Gilmore O'Neill（总裁兼首席执行官）
Amy Parison（高级副总裁兼首席财务官）
Mitchell Kapoor（H.C. Wainwright）
大家好，我叫Mitchell Cabor。我是H.C. Wainwright的高级生物技术分析师。很高兴欢迎大家参加今天的基因 medicines 会议。今天我邀请到了Editas。我很荣幸地欢迎Gilmore O'Neill，首席执行官和Amy Brieson，首席财务官。感谢两位今天参加我们的会议。
很高兴和你在一起，Rich。感谢你的时间。感谢邀请我。
首先，或许你可以给我们简要介绍一下Editas目前的情况。情况略有变化，所以请给需要回顾的人简要介绍一下，然后我们可以从问题入手深入讨论。
当然可以。很乐意。本质上，我们是一家专注于开发更易于使用、高效、差异化且价格相对低廉的基因编辑公司，这些药物实际上可以为患者带来变革性的益处。我们正专注于推进我们的Edit 401 LDLr项目，该项目基本上可以将LDL-C降低90%，以达到人类概念验证，目标是在明年年底获得这些数据。
很好。那么，考虑到你们看到的90%的LDL-C降低，非常令人印象深刻。然后你们的主要候选药物401有超过6.6倍的LDL上调。在人类中，哪些阈值可以确认你们在临床前看到的效果能够有效转化？
嗯，我认为非常有趣的一点是，因为我们想要具有变革性，我们想要与其他药物有所区别，目前他汀类药物可以实现约40%的降低。通过任何方式抑制PCSK9可以实现约60%的降低，我们认为超过这个水平实际上具有显著的差异化。显然，我认为需要记住的关键点是，在最近的历史中，我们看到非人灵长类动物的数据对人类的效果大小具有高度的预测性，特别是CRISPR基因编辑在肝脏中的编辑效果转化到人类身上。
而且我们实际上看到，在不同方式的降胆固醇方法中，非人灵长类动物到人类的效果大小相当。所以这种差异化对我们很重要，这样你就能了解这个阈值。
好的。你们计划在2026年中期提交IND或CTA，哪些耐久性数据集或影响因素决定了这个时间表？监管反馈会对此产生影响吗？
嗯，我认为关键是我们有一条非常清晰的CTA路径。好消息是，全球监管机构的经验在过去几年中显著增加。因此，他们的舒适度，我应该说我们向他们展示计划的信心，确实是由此促成的。显然，监管机构和IRB可能有自己的看法，我们会更清楚地了解他们的立场。但我认为我们必须说，我们仍然非常有信心，主要是因为监管机构在将LNP配制的mRNA CRISPR编辑疗法从临床前推向临床领域方面的经验不断增长。
好的，很好。你们还计划在2026年底获得人类概念验证数据，这是否意味着除了安全性更新外，还会有一些LDL-C降低的数据？我想，到那时我们会有几个月的随访，因为IND或CTA将在2026年中期提交，或许可以为我们介绍一下这个读数，我们可以期待什么，投资者应该关注什么。
是的，所以我说有了90%的降低，我们对此非常兴奋。你知道，我们想要关注安全性。这个项目的优点是，LDL胆固醇的读数是一个非常简单的人类检测。实际上需要强调的是，我们在非人灵长类动物中使用的检测方法实际上是人类检测方法。因此，你可以看到向人类转化的便利性。因此，我们预计会有LDL-C降低和安全性参数，你知道，特别关注肝脏，因为当我们给人类注射LNP时，这是我们所有人都特别感兴趣的领域。
好的，很好。什么样的LDL-C降低水平和什么样的安全性特征可以定义同类最佳的情况，并转变为某些患者亚组的标准治疗？
所以我们不仅在机制上具有差异化，而且正如你所看到的，如果我真的尝试解释的话，是的。我们不仅可以通过直接编辑其遗传学的调控元件来增加LDLR，从而实现差异化，而且我们实际上在这里具有疗效差异化。如果你看看目前的标准治疗，LDL-C降低范围在40%到60%之间，我们想要超越这个范围。我想正如我之前所说，非人灵长类动物的效果大小在编辑领域和降胆固醇方面都能很好地转化到人类身上。
然后从安全性特征来看，显然我们只给予单剂量的药物。我们预计肝功能可能会有微小的、暂时的变化，但这就是我们预期会看到的全部，这将给我们一个非常优越的特征。
明白了。有道理。在60%到90%之间，有相当大的空间可以提供一种明显更好的治疗方法。但或许你也可以谈谈一次性解决方案在依从性方面的优势。
当然可以。很乐意。是的。显然，其他人正在使用PCSK9的敲低方法，并确实就患者面临的挑战提出了非常有说服力的论点。你知道，为了降低风险，你必须控制LDSC并将其降至有意义的目标水平，终身如此。首先，这确实非常困难。75%的接受治疗的患者未能达到目标或维持该目标。而且你知道，为了达到该目标，他们必须终身维持慢性治疗。这种治疗可能包括不止一种方式才能达到目标。
因此，像CRISPR编辑这样的单剂量耐久性治疗，再加上我们认为的同类最佳疗效，可以为使用这种药物的患者带来显著的快速风险降低优势。
是的，我们也考虑到的一点是，临床试验中的一次性与其他临床试验数据的一次性不同，后者不是永久性的。这对这些患者来说会有现实世界的差异。
我认为这将非常真实。是的，非常真实。而且我认为，你知道，冒着用这个让人们感到无聊的风险，对不起，打扰一下，这张幻灯片，我认为不仅要看效果大小，还要看起效时间。因此，在现实世界中，起效时间意味着风险降低潜力很早就开始发挥作用。显然，这对患者来说是有意义的。
对，绝对是。那么，当我们看这个领域时，你知道，其他人试图通过一次性基因编辑进入心血管领域，比如Verb Lilly和CRISPR，你能否简要介绍一下LDLR与PTL3和PCSK9敲除有何不同，以及你如何权衡这些差异？
是的，所以，很乐意。首先关于上调的一个关键点是，这是Editas差异化战略的核心，从科学战略角度来看，我们着手以一种独特的方式使用CRISPR，这种方式无法被任何其他技术如反义或Sirna复制。这是第一件事。第二件事是，通过使用上调策略，在这种情况下通过上调LDL受体，我们基本上是通过编辑控制LDL蛋白生产的调节因子来直接编辑。通过这样做，我们实际上将LDL受体水平提高了至少六倍，正如你在非人灵长类动物中看到的那样。
相比之下，PCSK敲低或抑制基本上会适度增加LDL受体，因为它实际上阻止了LDL受体的降解。然而，在那种情况下，你真的会遇到一个上限，因为最终蛋白质的量是固定的。通过使用上调策略增加蛋白质水平，我们能够实现显著更高的水平。我们认为这就是驱动LDL胆固醇90%降低的差异化效果大小的原因。
好的，很好。他们的读数将如何影响你的路径，你对试验设计有什么了解，作为某种意义上的快速追随者，你在关注什么？
我的意思是，在很多方面，我们当然看到PCSK9的情况，因为ANGPT PTL3的目标略有不同，最终是针对高甘油三酯而不是LDL胆固醇。但是，这些试验在很大程度上受到过去10年发展的试验的影响。我们看到我们正在做的工作有一条非常清晰和稳健的路径通向概念验证及更远。显然，我们特别感兴趣的是他们看到的效果大小。但到目前为止，我们已经看到或看到非人灵长类动物到人类在效果大小方面有非常清晰的转化。
显然，我们将密切关注安全性，以及非常重要的耐久性数据。事实上，昨天看到Intellia的耐久性数据我们非常兴奋，因为我认为这实际上是CRISPR基于肝脏编辑在耐久性疗效方面的重要验证。需要注意的是，你知道，我们也在使用类似的CRISPR酶Cas9。所以我认为这确实增加了对耐久性的整体信心。
那么，关于耐久性，显然基因编辑比基因治疗更持久。你认为需要多长时间的随访才能说这是永久性的，这是有效的，并且是安全的，患者应该放心接受治疗？
嗯，我认为我们首先可以说的是，我们对耐久性的信心不仅基于非临床数据而增加。显然，我们正在生成非临床数据。其他人过去也做过。我认为非常重要的是要理解，随着CRISPR领域的扩展，我们实际上将能够，我相信，推断整个领域的耐久性数据。因此，我认为在很短的时间内，我们实际上可以非常有信心，当然在我们的情况下，因为我们将有，我应该怎么说，已经由其他编辑肝脏内其他靶点的疗法设定的先例。
我认为我们对此也感到有信心，原因很简单，通过编辑基因组，与AV递送的转基因相反，每次细胞分裂时，编辑都会被复制到子细胞中。相比之下，AV中的附加体或小的微型染色体在细胞核中，当细胞分裂时会进入一个或另一个子细胞，但实际上不会被复制到两个细胞中。因此，编辑在机制上有机会具有耐久性，与AV递送的转基因可能的方式相反。很好。
你们分享了关于LDL或上调的冰岛数据，以及这与你们的策略有何关联。监管机构对这些人类遗传学数据的重视程度如何，这是否会加速任何监管时间表，或者你认为这会如何影响你与FDA的讨论？
我认为，我认为人类遗传数据在监管机构权衡的数据集和证据中确实显示出越来越重要的地位。这当然是我作为药物开发者在过去20年中的经验。冰岛数据集是一个令人信服的部分，当然帮助我们确定了LDLR调控的编辑策略。同样重要的是要指出，证据不止于此。还有其他谱系已经证明，当我说谱系时，我的意思是具有遗传驱动的非常低LDL水平的患者家族，他们状况良好，实际上已经证明心血管疾病风险显著降低。
事实上，在过去十年左右的长期结果研究中，有所谓的超级应答者或患者，他们再次表现出非常低的LDL cs，从风险降低的角度来看表现非常好，而且实际上也耐受，没有证据表明对认知、内分泌或任何其他生理系统有不良影响。
好的，转向安全性方面，瞬时表达是关键。你能否详细说明支持你们良好安全性特征的mRNA持久性、酶清除和转氨酶动态？
当然。需要明确的是，我们的编辑显然是持久的，并且将是终身的。瞬时性，真正的本质是，你希望编辑器，即进行编辑并做出该编辑的实际机制是瞬时的。你知道，到目前为止，我们感觉非常好。我认为其他人也看到了类似的效果，其中有效载荷、信使RNA和向导RNA在最初注射并递送到肝脏后迅速清除，并执行编辑功能。所以它们似乎清除得非常快。我们在脂质纳米颗粒中也看到了同样的情况。我相信同样，这不仅仅是我们的经验，也是其他人的经验，这非常令人信服，因为一旦编辑完成，你不需要编辑机制停留，但是编辑本身一旦完成，将持续存在。
好的，在商业方面，你如何看待第一个目标市场的情况？你强调了美国7000万高脂血症患者，你们最初的 launch 重点是哪些亚细分市场？如果是策略的话。
是的，这是一个非常重要的问题，因为显然当你将一种新的方式引入临床范式时，非常重要的是要在益处、风险和实际使用这种新技术的人群规模之间取得适当的平衡。因此，虽然我们的数据可以推广到广泛的高胆固醇血症患者，但我们可以看到，难治性杂合子家族性高胆固醇血症患者的初始群体是一个非常好的起点。更重要的是，或者说同样重要的是，那里实际上有一个令人信服的商业案例，因为这实际上是一个可持续的初始人群。随着我们的发展，随着编辑社区和医疗保健社区对长期安全性特征的描述，显然我们可以扩展到其他人群，实际上我们可以看到，在一级和二级领域有高动脉粥样硬化性心血管疾病风险的患者，即没有并发症或已经发生心肌梗死或中风的患者，可以更早地扩展到其中。
但最终，正如我所说，随着我们描述完整的安全性，我们可以看到在公共卫生影响和对投资者的价值方面都有巨大的上升空间。
好的，很好。在这种适应症的治疗成本方面，你将针对一个非常大的适应症进行基因编辑。你能否谈谈一次性治愈提供的益处与你如何权衡患者终身成本，以及你对此的看法？显然，VERB的策略是使其成为一种非常便宜的疗法。你也是这么想的吗？
嗯，与其他递送方式如基于细胞或载体（如病毒载体）的疗法相比，使用脂质纳米颗粒的优点是商品成本大大降低，我的意思是它只是一小部分，非常小的一部分。它也具有高度的可扩展性，而且非常现成。因此，这实际上意味着总体成本非常可控。再加上快速起效和非常大的效果大小，使我们能够真正预期在短期内为患者带来显著益处。这不仅对患者重要，实际上对付款人也很重要，特别是那些可能有更短期观点的付款人，你知道，以3到5年计算，以及那些实际上关注疗法终身耐久性的付款人。
因此，我认为这使我们能够在短期内和长期内创造显著的 savings，具体取决于付款人的观点，但以能够为他们创造价值的成本基础，实际上也为我们的投资者创造了巨大的价值，即使我们，我认为，显著影响患者的生活并给他们带来显著益处。
明白了。好的。想谈谈HSC项目。你们在TLMP平台上有非常令人印象深刻的数据。显然重点有所转移，但你如何看待它重新融入组合？何时开发会重新加速，你如何看待该项目在Editas管线中的定位？
所以从战略角度来看，我们实际上并不认为这是一种转变。我们是一家体内编辑公司。这更像是我们今天所处市场的务实战术转变。你知道，我们在去年就已经告知，虽然我们正在推进两个项目或两个资产，但我们会在年中做出选择，选择一个推进到POC，非常重要的是在我们当前的资本或现金跑道内以有意义的短时间框架推进。这就是我们推进Edit 401 LDR项目的原因。
然而，你知道，我一直知道的一件事是，科学家们从来没有见过他们不想改进的东西。因此，我们的科学家，我们的发现团队有机会继续优化我们的HSC项目。显然，如你所知，随着市场的变化，我们可以实际上推动HSC项目的开发路径。
好的，Editas管线目前的发展如何减轻401的风险？投资者可以查看你们在其他领域的哪些先前工作，并说，嘿，这因为你们在其他领域的发展的可转化性而为401增加了风险缓解？
这是一个很好的问题，因为它实际上是我们上调体内编辑战略的基础。我们在临床前为该项目显著降低风险所做的几件事是：第一，利用人类遗传学的力量识别靶点，并利用人类遗传学基本上识别自然发生的变异，如冰岛家族，这将我们指向这个区域，以编辑控制LDL受体的调控遗传学。因此，有了这种变异，有了这些患者的历史，然后借鉴其他具有非常低LDL-C的遗传家族的长期结果，以及干预研究，所有这些都从疗效和安全性角度降低了风险。我们与Genevant合作使用他们的肝脏LNP技术也显著降低了风险，因为他们在这个领域有丰富的经验，更重要的是在转化到人类方面有经验。
因此，这实际上是一个显著的风险降低事件。我认为最后，我们使用非人灵长类动物及其高阳性预测值的事实也非常降低风险。我确实说了最后，但当然，在肝脏CRISPR基因编辑领域的环境背景下，我们看到，你知道，首先，从非人灵长类动物到人类的转化技术成功率前所未有。我想说，CRISPR编辑转化到人类的成功概率前所未有，这降低了风险。
显然，随着耐久性和长期安全性经验的积累，这也继续降低风险。因此，我们认为即使在这个临床前领域，我们也已经显著降低了风险。这确实是我们战略的核心。
所有这些都是很好的观点。最后，想请你们讨论一下Editas未来12到18个月的情况，以及今天我们没有谈到但你认为对投资者考虑可能有帮助的任何事情。
嗯，感谢你给我这个机会。从执行角度来看，正如我们在今年年初所告知的，关键是我们基本上已经交付了所有目标的数据。我们今年告知的剩余目标是选择第三个组织，因为重要的是要记住，即使我们推进Edit 401资产，我们也在以非常受监管的方式与LSV合作，启用和构建我们的递送平台以及有效载荷。这种递送不仅支持肝脏靶向LNP，还支持非肝脏靶向LNP。显然，领先的是造血干细胞。
因此，这是我们将要做的重要部分。但明年，真正的重点，再次聚焦于Edit 401，是在年中提交CTA IND，并在2026年底获得人类POC。我只想从投资者的角度补充一点，我们的现金可以维持到2027年第二季度，因此我们有充足的资金来实现IND CTA提交以及人类POC及以后的目标。
太好了。我们期待着所有这一切。非常感谢你们两位的时间。还要特别感谢所有拨入的投资者。
是的，非常感谢大家，感谢Mitch。
谢谢。
再见。保重。