艾伦·赖因（首席执行官兼董事总经理）
艾玛·王（首席执行官）
吉尔摩·奥尼尔（总裁兼首席执行官）
朱天（联合创始人兼首席执行官）
德文·史密斯（首席执行官）
盖乌拉·利夫希茨（查尔顿资本市场有限责任公司）
他们都到齐了。是的，早上还在等一个麦克风，所以或许我们从这里开始吧。欢迎来到查尔顿第9届年度基因药物会议。在开始之前，让我分享合规声明，它适用于今天的所有演讲。我们的会议演讲者已证实并同意，他们不会分享或讨论任何他们已知的重大、非公开或机密信息。好的，说完这些，欢迎大家参加本次会议，聚焦基因编辑领域的下一波技术和项目。我是盖乌拉·利夫希茨，查尔顿的生物技术分析师。
关注基因编辑领域的投资者可能已经看到，基因编辑是有效的。我们在体外和体内LNP递送肝脏编辑项目中看到了很好的疗效，这是我们迄今为止看到的第一波项目。再次，我们看到临床数据与临床前模型的数据非常吻合。现在，随着这些项目的成熟，我们看到更多的项目浪潮正在涌现。其中一些使用类似技术，一些使用精准编辑方法，还有一些在递送方面进行创新。但关于某些一次性基因编辑疗法在不同适应症类型和市场规模中的商业案例，也存在一些持续的争论。
因此，在本次会议中，我们将讨论各公司如何应对下一波编辑项目面临的科学、临床和商业挑战。今天和我一起的嘉宾有： Arbor Bio的首席执行官德文·史密斯博士、Editas的首席执行官吉尔摩·奥尼尔、Prime的首席执行官艾伦·赖因、Yoltec的联合创始人兼首席技术官艾玛·王，以及GenEdit bio的联合创始人兼首席执行官朱天。感谢大家今天的参与。或许我们从这里开始，请每位参与者简要介绍自己以及公司的技术和项目。
大家早上好。感谢邀请。很荣幸来到这里。我叫艾玛·王。我们的首席执行官未能出席，所以由我代替。Yautech Therapeutics是一家位于上海的小型生物技术公司，成立刚超过四年。我们专注于体内基因编辑疗法的开发，并且我们成立刚超过四年。我们有五个项目进入临床阶段，希望我们的第一个项目将于明年初进入III期开发，这是一个中国项目。我们的管线项目涵盖从全球患者人数约10,000人的超罕见疾病到慢性心血管疾病的各种适应症。因此，我们覆盖了整个范围，并继续致力于其他新的适应症和疾病，以进一步探索基因编辑的潜力。
很好。
大家早上好。我叫吉尔摩·奥尼尔，是Editas Medicine的首席执行官。我们是一家专注于体内CRISPR基因编辑的公司，完全利用LNP进行肝外递送和肝脏递送。我们专注于开发低成本、高效力、差异化的药物。我们的主要项目edit 401上调LDL受体，已实现90%的LDL-C降低，并将于明年进入临床，我们希望到2026年底能有人类临床概念验证。我们认为该适应症的优势在于，它未来实际上可以解决普遍人群的问题，但其中包含的小众人群将有助于在审批中找到速度和监管舒适度的最佳平衡点。
请继续。
大家好，我是朱天。我是Gen Ed Bell的首席执行官兼联合创始人。我们是一家位于香港、北京和波士顿的体内基因编辑公司。我们的目标是为遗传性疾病及其他疾病提供可负担的DNA手术。我们拥有平台和管线。平台包括专有蛋白质递送载体（PDV），类似于工程化的类病毒颗粒，用于封装CRISPR的RNP形式和sgRNA。我们还有一种多功能编辑器，可以进行大片段的位点特异性插入。在管线上，我们的第一个项目是眼部疾病。
它被称为TGFBI突变型角膜营养不良，是一种常染色体显性获得性功能突变疾病。我们在中国的IIT（研究者发起的试验）中已有患者剂量数据，目标是今年年底向FDA提交IND，并于明年初启动全球I/II期开发。第二个管线是我们尝试进行CAR的位点特异性插入，用于体内细胞治疗。很高兴认识大家。
嗨，我是艾伦·赖因，Prime Medicine的首席执行官。我们公司围绕Prime Editing（先导编辑）成立，并拥有2019年大卫·刘实验室发明的先导编辑相关知识产权。可以将其视为一种真正可以进行任何类型编辑的基因编辑技术。因此，无需过多细节，我们实际上可以使用一种酶将遗传密码或碱基对直接转录到您的DNA中，以进行永久性改变。通过这项技术，我们可以进行许多其他基因编辑方法无法解决的突变类型。
我们使用所谓的改良Cas酶来实现这一点。它是一种切口酶，只会产生单链断裂。因此，当考虑副作用、脱靶效应或其他可能发生的情况时，这是一种非常温和的基因组编辑方式。我们目前专注的项目主要是肝脏疾病或肝脏定向项目。例如，威尔逊病将于明年上半年提交IND，α-1抗胰蛋白酶缺乏症将于明年年中提交IND。我们还与囊性纤维化基金会合作开展囊性纤维化项目，并与百时美施贵宝合作开展肿瘤学和免疫学血液学领域的体外CAR-T细胞疗法。
早上好。我是德文·史密斯，Arbor Bio的首席执行官。和在座各位一样，我们也从事基因编辑。我们自己纯粹专注于体内研究。尽管与Prime类似，我们在体外方面也有合作伙伴，我们的基因编辑方法有两个方面。首先，我们拥有相当广泛的编辑方法平台，这些方法都是从头发现的。我们的联合创始人Fong Zhong和大卫·沃尔特基于理念而非知识产权创立了公司。因此，我们能够开发出新颖的编辑方法，使我们的技术非常小巧，从而可以不受递送方式的限制。
我们有几个肝脏项目，重要的是，除了肝脏之外，我们还有几个针对中枢神经系统的项目，因为我们认为肝脏中有很多很酷的靶点，但也有很多很棒的公司在肝脏中追逐相同的靶点。因此，对我们来说，尽快走出肝脏是重要的一步，我认为对我们所有人都是如此。
很好。那么，有了这些介绍，让我们深入探讨我之前提到的一些话题。我们从技术开始。在过去几年中，基因编辑已经扩展。该领域现在包括几种不同的技术：核酸酶编辑、碱基编辑、先导编辑、表观基因组编辑和其他方法。最初，有很多关于这是第一代、第二代、第三代的讨论。现在，随着这些技术开始成熟，我们开始看到战略上的一些分歧，关于这些技术将如何在该领域共存和共同发展的最新思考是什么？一种技术会取代另一种吗？是否有更广泛的机会？我希望这是一个开放式的讨论，所以大家可以随时插话。
吉尔，我可以先说吗？我实际上认为所有这些技术都将在生态系统中共存。我在药物开发领域超过20年，学到的最重要的一点是，最终关键是产品。我曾领导富马酸二甲酯（DMF）作为多发性硬化症口服疗法的开发，它具有变革性，可能是Biogen推出过的最大的药物。我们在2013年推出了DMF（富马酸二甲酯）。想想其中的化学原理，这是一个很好的例子，说明关键在于产品和特性。
我认为CRISPR的不同工具和使用方式各有优势，甚至可以说有劣势。你必须将它们应用到能发挥最大效果的地方。艾伦指出先导编辑可以进行编辑。我认为德文和我的同事们使用的碱基编辑也已获得批准。你可以进行插入，显然我们仍然可以直接编辑调控元件，以功能性上调拯救蛋白，这可能与突变无关。因此，我们使用这些技术的方式和创建的产品允许它们共存，我认为这是治疗开发的关键焦点领域。
是的，这有道理。其他人呢？
我认为说得非常好。我只想补充几点。我非常同意。我认为这些技术将共存。我们将其视为你要解决的问题是什么，以及解决该问题的最佳工具是什么。但同时，使用先导编辑做的事情与使用CRISPR或碱基编辑做的事情有多大差异？当我们评估一个项目时，我们希望看看我们是否能成为第一。如果不是第一，我们是否能做到最好。通常，当我们看到某些方法的概况——无论是CRISPR还是碱基编辑——我们认为这是一个很好的方法。也许我们可以在脱靶效应或其他方面做得更好。但总的来说，我们认为他们已经很好地解决了问题，我们在那里开发确实没有意义。所以我认为我们都以同样的方式看待这个问题。我也同意，在许多不同领域，有太多公司追逐相同的靶点。这也是我们可以讨论的话题。但总的来说，我认为这些技术有很多共存的理由。
请继续。
盖乌拉，我认为正如你提到的，战略正在分化，而几年前情况还不明确。我们都在试图弄清楚各自的定位。我认为最终，正如吉尔摩所说，关键在于产品以及我们如何差异化我们的工作。随着这一领域成熟为一种真正的治疗方式，我们必须更多地采取治疗方式的方法。找到正确的靶点，然后找到能够改变该靶点的正确工具或方法，无论它是什么。
我认为你开始看到这种成熟，这是一种新治疗方式的正常成熟过程，这很令人兴奋，因为它将持续存在。它将彻底改变患者的生活。不是在每种疾病中，但在某些疾病中，基于CRISPR的方法将彻底改变患者的治疗方式。
那么，从第一波疗法中我们学到了哪些经验教训？其中一些已经进入III期试验或商业领域，一些被在座各位中的一些人优先考虑。你们可以将哪些经验教训应用到未来？有人想分享吗？
抱歉，我先说吧。请原谅。我认为你总结得非常好。我认为我们在技术方面学到了几点：这些编辑工具非常强大。从临床前到临床的转化成功率前所未有。如果你看看过去几年的比率，我认为可以这么说。第二，进展实际上可以非常快。我们以为我们进展很快，然后我发现周围的同事进展更快。但这表明了这项技术的潜力。
我认为蒂姆·亨特在早些时候的会议中谈到了平台能力。事实上，我认为基因编辑的平台潜力是非常真实的，这是我们过去几年学到的东西。我认为我们学到的另一件事是需要专注——我们都在努力做到这一点——以真正区分产品，我认为我们正在这样做。最后，我认为需要真正考虑商业案例。好消息是，有时你只需要花时间与人合作，指出我们不仅可以提供 superior产品，而且一次性疗法是可行的。
我认为早些时候CMS高级领导层的蒂姆·亨特的评论令人放心，他说他们理解一次性治疗的经济论点。所以我认为总体而言，这是一个重要的教训。
是的，我想分享一下。我们总是从第一批同行那里学习，我认为递送是一切，或者说非常非常重要，正如之前所说，它与编辑器同等重要，但。但我认为与编辑器相比，递送确实是关键。因此，我们必须在递送方面进行投资，并且递送和编辑器实际上必须一起优化。是的，是的。我认为适应症的选择非常重要。正如吉尔所说，技术成功不一定转化为商业可行性，临床意义也非常重要。
谢谢。
或许我们先停留在递送话题上，之后再回到其他点。你们正在开发这种PDV技术。你能详细说明它与LNP相比有何不同，以及有何差异吗？
当然，当然。我们开发PDV的首要目标实际上是封装多样化的 cargo，如DNA以及RNP形式。在我们公司看来，RNP形式对于最大限度地减少脱靶潜力非常重要，因为它是瞬时的。它已经是蛋白质与sgRNA的复合物，所以这是我们的重点目标。因此，PDV可以封装DNA、RNP、mRNA或RNA形式，使其具有高度多样性。我们还可以在外部进行大量工程化工作，如糖蛋白假型化和抗体偶联，使其具有组织特异性和细胞特异性，实现更精确的递送。
在CMC方面，它更多地利用了类似的 lengthy工艺。但我们也在内部积累自己的CMC经验。因为是RNP形式，所以sgRNA不需要化学修饰，只是sgDNA，而优化新型cargo的痛苦有时——我不确定德文是否能评论——比如astonish支架和化学修饰。因此，在这种形式下，我们也有自己的CAS递送平台。我们认为RNP形式的这种兼容性可以加速新型CAST的应用。
是的，很有趣。到目前为止，LNP已成为NVIVO递送的先驱，至少在肝脏递送方面。根据你们的经验，这些LNP都是一样的吗？还是根据设计或偶联物的不同，它们真的能产生差异化的特性？我开放这个问题。
是的，我的意思是，我认为它们绝对不是，抱歉，都一样的。即使你看LNP中的许多不同成分，五六个成分，你可以有靶向部分，显然这可以改变组织特异性。但是，可能最重要的成分——可能驱动大部分毒性的是可电离脂质。现在有几种不同的可电离脂质用于不同的LNP并进入临床。我认为它们会有不同的安全性特征。因此，归根结底，真正决定LNP治疗指数的是你如何调整混合物和比例，以及你使用哪种可电离脂质。
根据我们使用的LNP，我们看到了截然不同的特征。我们尽最大能力以临床上使用的LNP为基准，看看我们的治疗指数如何。至少到目前为止，与基准相比，它看起来是有利的。但我的意思是，我认为差异很大，并非所有LNP都是一样的。
我认为另一件越来越清楚的事情是。我同意艾伦所说的一切。我认为另一个问题是，我们发现你必须做一些调整。差异化不一定在于单个成分。那里有一些因素，但实际上是整体，因为LNP有时以及化学等必须根据你正在研究的靶点进行修改。尽管如此，一旦你为特定的靶点、组织和靶点开发了它，简单的一点是，你可以修改向导RNA上的20个核苷酸，理论上不仅从监管角度，而且从安全性经验、CMC等方面都应该能够参考，而且非常重要的是，它将大大减少——这是LNP的优势——你为第二、第三和第四个适应症必须进行的工艺开发、分析开发的投资。因此，平台不仅仅是监管指定。
它很大程度上关乎你为下一个适应症必须进行的投资水平。这在适应症选择中很重要，因为成本效益比会变化。第一个适应症的成本效益比会不同，随着你进入第二和第三个适应症，分子和分母会不同。我认为这实际上可以加速进展，也意味着我们可以提高我们的目标，不仅从罕见病转向更普遍的疾病，而且从罕见病转向超罕见病并支持超罕见病的价值创造水平。
我认为当你从。有趣的是，如果你使用相同的LNP，使用CAS9，或者进行先导编辑，或者使用CAS 12或碱基编辑，无论是什么，即使使用相同的LNP，也不是一刀切的，因为mRNA的长度差异很大，向导RNA的长度也差异很大。因此，你必须在每个LNP中找到向导和你放入的编辑机器之间的正确化学计量比。因此，正如吉尔摩所说，这其中有相当多的科学艺术。
但一旦你掌握了这一点，如果你只改变向导元件，那么在这一点上确实是即插即用的。
明白了。所以需要一些优化，但远不及从头开始开发不同产品那么多。这是一种完全不同的技术。
我想补充一点，因为我认为这很重要，我们现在已经看到多个临床例子，我们可以非常相似地安全递送到肝脏。对吧。我们现在已经多次看到CRISPR、碱基编辑，希望很快有先导编辑的例子。因此，在基因编辑领域，我们现在所处的位置与三四年前大不相同，我们现在知道我们可以递送到该组织，希望其他组织也会开放。但我认为这是该领域的一个重要转折点。
艾玛，你们现在有多个项目进入临床。你们如何利用平台能力快速推进？
是的，当我开始在这个领域工作时，都是关于疫苗的。对吧。疫苗mRNA的payload，正如德文刚才所说，payload往往更短，现在是IMT LNT。在基因编辑中，我们大多是静脉给药，payload更大，是两种不同的RNA而不是一种。制剂有很多优化工作，此外，不同的可电离脂质具有不同的趋向性。有些在肝脏中表现更好，有些在肌肉、T细胞、造血干细胞中表现更好，我们都可以证实这一点。我认为根据我们的经验，我们很幸运拥有少数已在多个项目中临床验证的制剂之一。
这在与FDA沟通时帮助很大。例如，它有助于节省大量非临床研究，如非人灵长类动物、小鼠的长期耐久性研究。当我们与关键意见领袖和临床开发方面的PI沟通时，PI们往往更愿意承担风险，因为他们知道产品的一部分已在临床中得到验证。因此，在CMC方面肯定有平台优势。我们非常了解我们的制剂。我们知道制造具有良好的可预测性。
我们知道需要什么。我们有人力、设施、仪器和流程。稳定性研究——人们不常谈论它——需要很长时间才能生成数据，然后我们也可以利用其中一些数据。
听起来多个项目之间有很多协同作用。这有道理。德文，正如你提到的，你们正在进行一些中枢神经系统项目，其中AAV是更成熟的递送技术。你能谈谈你们如何处理这类项目的递送问题吗？
是的，我的意思是，我认为肝脏在递送和编辑有效性方面已经得到很好的验证。我们知道它在肝脏中有效。它是持久的，在美国甚至有明确的监管路径，这在过去几年中已经确立。当我们思考我们想去哪里以及如何继续差异化时，我们的技术非常小。它可以装入AAV，无论我们是用不同的效应器进行复杂编辑，还是进行切除、插入，无论是什么。
这让我们能够创造性地思考我们还能去哪里。中枢神经系统确实是，你知道，我认为是我们行业的下一个大前沿。我们今天可以用AAV进入中枢神经系统。因此，从我们的角度来看，是找到正确的适应症，在那里你可以平衡学习，同时考虑AAV递送编辑器的风险收益。因此，我们专注于ALS，你可以进入脊髓运动神经元，那里的风险回报是，你知道，合理的，不幸的是，很像胰腺癌或其他一些非常致命的癌症，没有治疗方法。
因此，我们认为这是一个机会，可以为患者带来价值，同时降低风险。我们如何将基因编辑从肝脏扩展到新的器官。而且，你知道，我确信在这个过程中会遇到各种不可预见的有趣挑战和机遇。但是，你知道，时机已经成熟，我认为这是超越肝脏的机会。所以我们正在这样做。
很好。或许我们换个话题，谈谈基因编辑疗法的商业和业务案例。正如我们在这里多次谈到的，我们已经看到临床阶段项目令人印象深刻的人体疗效数据。但通常当我与投资者交谈时，一些争论不在于科学，而在于商业前景，要么是因为项目在非常罕见的疾病或患者亚群中推进，要么是在有可用疗法的较不罕见疾病中推进。问题在于未满足需求或需求的程度，例如在心血管领域。
你们如何在管线适应症中为一次性基因编辑构建商业案例？如果有例子或数据支持就更好了。
我先开始吧。几周前，我们宣布与Chiesi Pharmaceuticals建立合作伙伴关系，用于我们的领先项目，这是一种超罕见的儿科肝脏适应症。在我们所有的适应症中，我们决定必须是同类首创，特别是在罕见病领域，因为你治疗的每个患者都会使你的患者池缩小到零，这对患者来说是好事，但从商业角度考虑时会更困难。但我认为，当我们与Chiesi交谈时，他们有一个非常大的罕见病团队。
他们了解商业模型，了解罕见病领域。很高兴有一个专注、理解并了解商业机会的合作伙伴。老实说，我曾有投资者说，你为什么想要一次性疗法？你如何完全货币化？我的回答是，你为什么不打电话给《华尔街日报》告诉他们，因为我确定这里没有人不希望他们的孩子或家人接受一次性治疗。商业模型会奏效，因为我们以前见过。
如果你有一种变革性的疗法并且它有效，它在商业上就会成功。因此，我们将证明这一点。Intellia可能会首先在体内方面取得进展。我完全相信他们会成功，因为这些疗法改变了患者的生活。
为了补充德文所说的，我认为我们需要分享并让人们充分理解的一件事是，我们是有差异化的。你知道，我们的方法是思考，好吧，我们可以在CRISPR领域工作的空间是什么？我们决定说我们将功能性上调，我会回到敲除，因为那里也有优势。但我们决定专注于功能性上调。但我们并不满足。我认为德文也提到了这一点。
仅在机制上差异化是不够的。这很棒，这很酷。但你必须创造产品。因此，我们还说，我们必须拥有并开发在疗效上有差异化的产品。因此，对于我们的LDLR项目，我们相信90%的LDL-C降低与其他靶向方法有显著差异。事实上，你知道，过去十多年来生成了大量数据，表明LDL的显著降低的长期益处转化为心血管疾病风险的非常有意义且快速的降低，我们必须记住，这是一个巨大的负担。
在该人群中，有一些真正难治的亚群，这使我们能够快速通过监管空间，并创造有意义的业务，在此基础上我们可以扩展到更普遍的人群。我想回到的另一点是，我们迄今为止在临床数据中看到的编辑的一个特点，有时被掩盖或忽略，因为每个人都关注平均反应。但如果你实际查看编辑患者的临床反应变异性，它比其他治疗方式小得多。
为什么这很重要？因为当你考虑时，这意味着应答率会更高。我认为这是一个非常重要的区别，有时会被忽略，或者我不应该这么说，但我们必须强调这一点，让人们看到这一点。
是的，我认为商业可行性和临床意义非常重要，我们必须尽早考虑。尽管我们的第一个项目只是在IIT阶段，尚未启动全球I/II期试验。但我们会采访我们的关键意见领袖，即医生，以了解真正的医疗需求和它可能提供的临床意义。甚至更早考虑定价策略，因为当前的标准治疗是什么，定价是多少，我们可以节省多少标准治疗，定价策略是什么，我们的治疗成本是多少。
是的，是的。所以这些因素都要考虑。谢谢。
我应该提到这一点。抱歉，我的道歉。我遗漏的一件事，你也提到了，但我想强调的是，我们在座的所有人，对于全身使用，都转向了纳米颗粒，这是有原因的。显然，如果你进入田和德文所说的封闭空间，你实际上可以降低货物成本。这很重要，因为最终不仅关乎普及，还关乎利润率，实际上获得正确的利润率。降低货物成本使你能够为实际上为医疗系统创造价值的产品获得正确的利润率。
非常重要的是改变患者的生活，但实际上也创造可行的业务。我认为这是我们一开始挣扎的事情之一，因为我们使用的是极高货物成本的递送技术，如细胞疗法，利润率极低，这让人们非常焦虑。因此，转向使用低成本货物的简化全身递送LNP或低成本货物的局部递送，高利润率实际上将改变商业案例。
是的，我完全同意，我只想补充一点，在基因组细胞治疗领域，通过非病毒方法递送的遗传货物可能是商业可行性最高的选择，因为货物成本极低，低一个数量级。我认为这是该领域的发展方向。我个人认为，为罕见病患者制造成本数百万美元的重磅炸弹药物是不道德的。特别是根据我们的经验，许多这些患者及其家庭经济状况本来就不好。如果没有像美国和欧盟那样成熟的支付系统，全球绝大多数人口无法获得基因编辑的好处，以当前的价格标签。
因此，非病毒方法是我认为迄今为止全球南方唯一的出路。
是的，从药物经济学和投资案例的角度来看，成本和货物成本优势都是存在的。艾伦，你有什么要说的吗？你看起来要说什么。
不，我的意思是，我只想说这些是变革性疗法，世界以前从未见过这种类型的疗法。对吧。我会说这与基因治疗有很大不同，基因治疗是唯一接近的，这是两种不同的东西。因此，对我来说，这将在未来几年和几十年内改变患者治疗。从商业角度来看，我不担心这些公司的表现，因为我认为我们才刚刚触及我们能做的事情的表面。我认为从投资者的角度来看，在某些时候，你必须看到它才能相信它。
因为它太新了，他们只需要了解它将如何运作。但我要说的最后一件事是，这完全关乎商业模式。我认为许多公司一开始只是四处发展。从市场角度来看，也许迫使我们中的许多人真正专注于正确的商业机会，出于正确的原因。我会说今天的公司更加自律。我认为如果你看看今天的管线，公司通常现在真的专注于他们在哪里可以在商业上取得成功。
在最后一分钟左右。你认为该领域的发展方向是什么，未来几年我们应该关注什么？同样，开放讨论。
我认为你会看到多个批准，你会看到多个上市，而且你。我想说的另一件事是，我认为艾伦刚才说的是，人们会看到他们需要看到的东西才能相信。我认为，在第一波高科技成功和一些商业挑战之后，我相信支付方的格局正在演变，他们将有机会说，哦，等等，这来了，这是真实的，我们会调整，因为，你知道，从历史上看，这些系统有时落后于技术和治疗的推出。
因此，我实际上认为未来五年将非常令人兴奋。这个领域不仅在技术上，而且从展示这种治疗方法的真正强大的商业可行性的角度来看。
是的，很好。我看到时间到了的提示。所以我们的会议到此结束。再次感谢大家的参与和精彩的讨论。
谢谢。很高兴有你。