身份不明的发言人
Paul Bolno（总裁兼首席执行官）
Erik Ingelsson（Erik Ingelsson）
身份不明的参会者
大家下午好。我们现在回到Wave Life Sciences的会议，该公司正通过一种新型的gold NAC RNA RNAi编辑项目来应对肥胖问题。抱歉，这话说起来有点拗口。沉默INHIBIN E。我现在有点混乱，抱歉。这可能会增强减重效果且不损失肌肉，减少内脏脂肪，抑制享乐性进食，并且只需一剂就能产生持久的反应。这个项目可能会解决肠促胰岛素的一些核心特征缺陷。因此，我们很高兴邀请到总裁兼首席执行官Paul Bolno和首席科学官Eric Engelson（注：原文为Eric Engelson，应为Erik Ingelsson），他们将为我们介绍这一机制。
之后我们将开放提问环节。那么，Paul，你先来吧。请你简要概述一下心脏代谢方面的情况。我知道你们有一个更大的平台，但这是一个心脏代谢会议，所以就谈谈这个吧。
正如你所指出的，我们有一个令人兴奋的心脏代谢项目。首先，感谢你们邀请我们，正如你刚才所阐述的，想到一种GalNAc偶联的siRNA用于治疗肥胖，确实有点复杂。在我们一起讨论的这段时间里，我们将首先探讨为什么这个靶点如此特别，以及我们在思考如何治疗肥胖和超重人群时所采用的正交方法。我想退后一步说，作为一种机制，我们能为这一领域带来什么，也就是能够针对这个基因靶点。
我们将把抑制INHIBIN E作为一个靶点来讨论。但其次，我们还将讨论我们用于靶向这一靶点的方法。正如你所指出的，INHIBIN E是独特的。Eric将更多地谈论生物学方面，但我们将把它作为一个经过基因验证的靶点来讨论。来自英国生物银行的数据，在很大程度上，我们进行的人体实验与我们对PCSK9的研究非常相似。这是一个来自经过验证的临床遗传学的靶点，可以转化为患者的治疗选择。在这种情况下，这个靶点是那些具有保护性功能缺失的人拥有许多我们希望看到的关键特征，比如低腰臀比、低血脂谱（即改善的血脂谱）、低内脏脂肪，并最终具有心血管结局益处和2型糖尿病结局益处。
正如我所说，Eric将更多地介绍该靶点的遗传学。但我们的研究出发点是，这是一个具有保护性功能缺失的重要靶点。我们能够将其转化，并再次从正交角度观察到这些减少是以脂肪为代价发生的。因此，我们称之为健康可持续的减重，即你会减少脂肪，主要是内脏脂肪，但你会减少白色脂肪，非常重要的是你会保留肌肉，因为这种机制实际上是锁定的，不会——我称之为化学诱导的饥饿。
它不会通过减少食欲、减少摄入量或消耗来驱动饱腹感。它实际上是一种纯粹由代谢驱动的围绕脂肪的机制。因此，这样做不会产生GLP-1类药物的下游副作用，如胃肠道副作用和肌肉损失，我们将在接下来的时间里详细讨论这一点，但这不仅在美学上或肌肉损失风险方面很重要，而且在肌肉作为内分泌器官发生代谢变化的生物学方面也很重要。当你把所有这些结合起来，再加上你所指出的，通过GalNAc皮下注射siRNA来递送，我们将特别讨论我们的形式，但现在你有可能实现每年一到两次给药，在递送和实现这些结果方面非常高效。
在深入探讨生物学之前，我想先谈谈我们利用化学的独特方法。那些一直关注Wave的人会听说过我们的PN修饰和手性，以及我们如何在剪接、RNA编辑和现在的siRNA沉默等各种不同类别中改进寡核苷酸的化学性质。很多早期工作来自我们几年前的出版物，我们在其中表明，通过化学改进，我们可以增加Ago2的装载。对于不熟悉的人来说，Ago2是驱动沉默的酶。
与目前正在开发商业和临床项目的siRNA公司所使用的最先进化学相比，我们可以将其提高30倍。在我们发表那篇论文时，我认为有很多问题在问，Ago2装载提高30倍意味着什么？你展示了更深层次的敲低，更持久的敲低。我认为当时有很多争论。这是否意味着你可以每年一次使用PCSK9抑制剂或不频繁使用TTR抑制剂？显然，更好的效力和持续时间使所有这些成为可能。
正如Eric将要谈到的，INHIBIN E的独特之处在于，你有一个代谢驱动的靶点，重要的是不仅要将其敲低到某个阈值以下，还要随着时间的推移维持这种敲低，尽管身体希望增加表达以保存和储存能量。因此，这对我们来说确实是一个独特的机会，将一流的siRNA平台结合起来，能够在这个领域展示我们可以做的事情，这与其他人在这个靶点上所能做的不同。
其次，能够以一种非常独特的方式将其应用于这个靶点，从而开启其治疗潜力。接下来，我将把发言权交给Eric，让他更多地谈论抑制靶点和靶点生物学。
是的，谢谢Paul。正如你已经提到的，这是一个最初来自人类遗传学的靶点，我们认为这是一个重要的起点，因为它将药物开发的成功概率提高了两到四倍。这一观察最初来自英国生物银行，在正常人群中，有些人存在功能缺失变异，这意味着他们相应蛋白质的水平只有一半，他们免受心血管疾病和2型糖尿病的影响。而且他们的腰臀比更低，通过MRI显示腹部脂肪和内脏脂肪更少，甘油三酯更低，APOB更低，糖化血红蛋白（HbA1c）更低，肝脏特征也更低。
因此，他们总体上受到心血管疾病和2型糖尿病的保护。这就是我们着手要做的。我们试图复制这种同源功能缺失，目标是将水平降低至少50%。在生物学方面，正如Paul已经提到的，这直接作用于脂肪细胞。其作用方式是，INHIBIN E在肝脏中产生，然后出去形成同源二聚体，称为激活素E（activin E），这是一种肝细胞因子。它从肝脏释放出来，进入循环，与脂肪细胞（主要是内脏脂肪中的脂肪细胞）上的受体结合。
在那里，它与一种名为ALK7的受体结合。ALK7的正常功能以及INHIBIN E与ALK7的结合，基本上是对脂解作用（即甘油三酯的分解）施加一种抑制。那么，我们现在正在做的是使用siRNA来下调INHIBIN E，降低激活素E的水平，这反过来导致这种抑制被释放，或者换句话说，它增加了脂解作用，即脂肪的燃烧。这就是其生物学和遗传学原理。然后，在我们的临床前结果中，我们已经在饮食诱导的肥胖模型中真正复制了整个机制。
因此，我们在单药治疗中看到的减重效果与司美格鲁肽相当。所以在减重磅数上是相同的，但所有减重都来自脂肪，主要是内脏脂肪，对骨骼肌完全没有影响。其次，我们发现当将其与司美格鲁肽联合使用时，效果加倍。因此，这存在第二种潜在的附加或协同效应的用例。然后，我们在临床前模型中显示的第三个用例是，当你在小鼠模型中停止GLP-1治疗时，如果你给予INHIBIN E siRNA，它们会维持体重，完全不会出现体重反弹。
相比之下，对照组的小鼠体重会像在人类中观察到的那样急剧上升。所以我们有这三个用例。此外，我们还有关于脂肪细胞收缩以及内脏脂肪中促炎巨噬细胞向抗炎巨噬细胞转变的数据。因此，总体而言，这是一个非常有吸引力的特征。正如Paul所说，这与GLP-1的作用机制完全正交。我认为值得讨论的是治疗和维持的用例，这很有吸引力，我认为这也让我们有机会强调这种机制。我是说，为什么它是非中枢作用的，对吧。当我们想到减重疗法时，很多都是通过抑制大脑中的一般奖励系统，也就是大脑中给我们带来快乐的部分，那些刺激多巴胺能反应的东西。所以当你抑制那部分并抑制快乐时，你就会减少食欲。这就是GLP-1类药物的很多作用。
我认为在那个预处理的例子中，当给予安慰剂和INHIBIN E抑制剂时，那些小鼠都恢复了享乐性进食。所以那种驱动力——去除那种刺激后，实际上会驱动热量消耗，因为那种动力和欲望是持续存在的。所以这不是关闭它的问题。但是，尽管有热量消耗，正如Eric所指出的，在这种正交方法下，驱动脂肪重新积累的机制，身体不再能够储存脂肪。所以那种会导致反弹体重增加以试图驱动脂肪储存的机制被削弱了。
你阻止了这一点。因此，我认为这对我们来说确实是一个很好的测试，验证了这种与GLP-1s完全独立的机制驱动的正交方法，同时也开启了一个令人难以置信的令人兴奋的机会，去重新想象健康、可持续的减重可能是什么样子，在那里我们可以享受——找回快乐。
我们很欣赏这一点。这应该成为你们广告 campaign的口号：“找回快乐”。回到严肃的问题上。你们的第一组和第二组数据来自一期临床试验，我认为是健康志愿者。第一组我认为是亚治疗剂量，但你们确实看到了激活素E的减少，这很好。第二组是治疗剂量，我认为还有第三组。第二组的数据我相信会在第四季度公布。那么，你们在试验中具体希望梳理出哪些特征？你们是专门关注减重吗？还是关注减重的质量？你们将关注哪些测量指标？
是的，我想退后一步，谈谈这些数据，你指出了促成这些数据的几个方面。我认为，正如Eric所提到的，进入这些数据时，令人欣慰的是我们在临床前工作中展示了所谓的机制靶点的开始、中间和结果。正如Eric所指出的，我们可以敲低激活素E。到目前为止，我们是第一家也是唯一一家在临床前和临床上都展示出激活素E减少的公司。
在临床前，我们展示了激活素E水平的显著降低。这是靶点生物学，是蛋白质，你可以测量它。因此，在临床前看到这种敲低，并建立那些阈值模式，使我们能够将其转化为脂肪减少，正如Eric所说，不仅是脂肪减少，还有占体重的百分比，以及炎症、纤维化的减少，所有这些都是肥胖后果的负面特征。我认为我们在进入临床路径时给出的更新，正如你所指出的，有一个75毫克的队列是亚治疗剂量，亚治疗剂量意味着低于阈值。
基于我们在研究开始时的模型，我认为非常肯定的是，我们的模型在确定我们需要达到的目标方面表现得非常好。再次强调，这是一种新的作用模式，新的生物学 modality，同时在效力和持久性方面优化了化学。在那个亚治疗剂量下，我们看到了激活素E的显著减少，这肯定了我们在继续建模时处于非常有利的位置。我认为另一个重要的方面，正如我们所知，在任何肥胖项目中，安全性和耐受性都是至关重要的。
在75毫克剂量下，它是安全且可耐受的，这非常令人肯定。在该剂量下，我们看到了激活素E的减少，因此在240毫克剂量下，基于激活素E的模型和减少情况以及75毫克和240毫克剂量下的安全性，我们可以将该队列扩展到32名患者。我们已经更新，现在是400毫克剂量。因此，当我们考虑到这也具有安全性和耐受性时。所以我认为安全性特征正如我们所希望和预期的那样，无论是对于GalNAc偶联的siRNA，还是对于其作用机制。
因此，当我们进入第四季度时，我认为我们真正准备好继续展示的是，我们如何继续在小鼠身上所做的事情，即在一段时间内驱动激活素E的减少，正如Eric所说，我们看到不仅总体体重减少，特别是脂肪比例的减少。因此，关键在于相对于GLP-1s的脂肪减少，以及随着时间的推移。所以我们有240毫克和400毫克两个剂量，都处于我所说的治疗阈值之上。
因此，我们将有更多机会从剂量、持续时间和时间方面来观察。因此，进入第四季度，我们将有大约超过六个月的随访，或者至少六个月的75毫克队列随访。240毫克队列的32名患者将有至少三个月的随访。我们正在推进，我认为重要的是，进入第一季度，我们将有至少六个月的240毫克队列随访，以及至少三个月的400毫克队列随访。
因此，我认为我们现在正处于一个稳定状态，正如我们所知，在肥胖研究中，能够随着时间的推移描述体重减轻是很重要的，在这种情况下，区分脂肪减少与总体体重百分比是非常重要的。我会让Eric多谈谈脂肪减少和体重减少之间的重要区别，后者在很大程度上受肌肉的影响。能够随着时间的推移继续观察这一点。数据将在第四季度开始呈现我们在这一过程中的进展。但基于我们在亚治疗剂量下已经看到的靶点参与程度，以及我们对未来的期待，这是非常令人鼓舞的。
我不知道，Eric，你是否想补充一下。
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我的意思是，关于保留瘦肌肉，你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
是的，这很有趣。关于保留瘦肌肉，我还有一个问题。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再强调一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
是的，这很有趣。关于保留瘦肌肉，我还有一个问题。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
是的，这很有趣。关于瘦肌肉的保留，你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
是的，这很有趣。关于瘦肌肉的保留，你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我是说，只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
我们明白了。那么，关于减重的质量，我们刚才谈到了瘦肌肉的保留。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量哪些指标来让我们了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我是说，只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我是说，只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
我们明白了。那么，关于减重的质量，我们刚才谈到了瘦肌肉的保留。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住,我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域,实际上我们来到这里的原因是,就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样,选择一个经过验证的临床遗传靶点,具有高度的确信度,并能够将其转化为模型,然后再回到患者身上,这是一个完整的循环,我认为这是该项目的一个独特方面。
不，我的意思是，只是想就瘦肌肉的保留再明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的，是的，也许只是补充一点。我们受到了FDA的鼓励，他们在健康减重方面更加关注，以及他们的指导草案，而且整个领域也在朝着这个方向发展，即保留瘦肌肉的重要性得到了强调。我认为重要的是要记住，骨骼肌在维持胰岛素敏感性方面具有非常重要的生物学作用。因此，这不仅是你不需要失去的东西，你真的应该保留它，因为它在体内具有重要的功能。
所以我认为这很重要。然后，正如Paul所说，我们也在提醒大家，一些你长期以来根深蒂固的体重减轻百分比，是在12到18个月的时间点，通常是早期时间点，例如司美格鲁肽在3个月时约为4%，6个月时约为7%。这比你想象的要低得多。其次，正如Paul所说，重要的是，其中高达40%来自骨骼肌，而你真的想保留所有的骨骼肌。
所以你真的应该。当你看它的时候，同等比较更像是那些数字的60%，因为那是脂肪减少。好的，抱歉，请继续。
不，我是说，只是想就瘦肌肉的保留明确一点。你提到了胰岛素敏感性。你们将如何测量这一点？你们会测量类似的指标吗，这样我们就能了解瘦肌肉保留的益处？
是的。我们还没有分享我们正在测量的确切生物标志物，但我们有各种与心脏代谢健康相关的生物标志物，我们将能够观察到这一点。但重要的是要知道，我们的研究对象是健康的超重志愿者。所以当我们认为这仍然是关于健康超重人群时，我们研究的不是糖尿病肥胖患者，在后者中我们可能会期望看到更明显的差异。我还想补充一点，关于你问到的进入临床并继续推进的问题，特别是审查方面，我们在过去几周提供了一个更新，即该研究的美国扩展部分的IND已被接受。
因此，当我们考虑产品的持续发展时，我们有能力在目前的研究基础上继续进行。所以我们考虑在美国进行400毫克及更高剂量的研究，并增加更多的患者。该机构有机会审查了我们在75毫克和240毫克剂量下的安全性数据以及靶点参与数据。因此，再次强调，该项目的进展势头非常令人鼓舞，驱动它的生物学机制也是如此。我认为重要的是要记住，我们作为一家遗传医疗公司进入这个领域，实际上我们来到这里的原因是，就像我们在任何其他治疗领域选择靶点一样，选择一个经过验证的临床遗传靶点，具有高度的确信度，并能够将其转化为模型，然后再回到患者身上，这是一个完整的循环，我认为这是该项目的一个独特方面。
我们明白了。那么，关于期望，很多人只是使用我们现有的基准，比如tide的一些数据，就减重斜率而言，我们应该期望相同水平的减重，还是你们更关注减重的质量而非实际的百分比变化？
是的，我认为任何时候你都必须让人们以不同的方式做事，我们知道这需要时间来理解。在这里，我们有强有力的生物学原理。没有人愿意以失去脂肪和肌肉为代价来减重，并称之为健康减重。正如我们所看到的，即使是今年的监管指导草案更新，也表明该机构也有同样的想法。正如Eric所提到的，肌肉不仅是一个内分泌器官，而且它不是可有可无的。因此，这种思考——第一，我们在小鼠中看到的优势是，它不会以失去总体重为代价。
所以你可以减少总体重。但我确实认为，随着数据的公布，重要的是要让每个人真正思考，随着时间的推移，经过脂肪调整的GLP-1是什么样子的？因为我认为我们需要让每个人重新认识两个参数。即使是今天关于medsara的数据，也是先谈论减重，然后跳到耐受性。患者是否能坚持下去，这恰恰证实了我们实际上需要谈论正交的健康减重，因此这是一个非常独特的机会。
但这确实有两个重要的特点。一个是脂肪减少。当我们考虑脂肪减少时，正如Eric所说，考虑总体重减少的60%，这意味着保留你不想失去的肌肉，但肌肉比脂肪密度更大。所以你如何实现脂肪减少，这将是至关重要的。这就是那个百分比。另一个是时间，以及理解如果你随着时间的推移化学性地饿死自己与驱动脂解途径会发生什么。我认为对我们来说，每次我们运行这个模型多次，都能得到肯定的结果，我们确实看到了体重减轻，而且体重减轻与GLP-1相当。
所以这不是一个随着时间的推移我们是否要牺牲一个来换取另一个的问题，问题将是健康可持续减重的动力学是什么样的，以及那个百分比是什么样的。我认为，我们有临床前数据来确定这一点，驱动这一点，然后人类临床遗传学证明了这一点的可行性。所以我确实认为这两个细微差别，重要的是脂肪减少与肌肉保留，将驱动这种区别。正如Eric也说过的，我们都在脑海中对一些GLP-1有一年或18个月的时间点，这是每个人进行比较的临界点。
记住，我们看的是三个月的数据集，我提到了六个月的数据集。所以你说的是早期的时间点？
我们看的是四周的数据集。
没错。
我们华尔街的人非常短视。
是的。不，我认为我们都意识到这看起来有多重要。但我确实认为，当我们最终考虑治疗患者并长期治疗时，健康可持续减重是人们可以维持的减重。如果我们认为这一目标的最终目的不是让70%的患者无法坚持一年的药物治疗。这是短期成功以牺牲长期为代价。这个领域真正令人惊叹的是间歇性给药，比如每年一到两次，但能够让人们在整个过程中保持稳定的减重状态。
这最终将如何长期改变生活。
是的。所以在我们结束之前，我想问两个问题。你们打算如何使用它？你已经提到了，无论是单药、联合用药还是达到减重目标后的维持用药。那么你认为最现实的方法是什么？我认为我们已经无法让所有人都获得GLP-1，仍然存在很大的获取问题和障碍。所以我不知道肥胖市场是否愿意接受双联或三联疗法。那么你认为你们应该将其更多地视为维持治疗，还是诱导治疗，或者只是单药治疗？这会是新一代实现可持续减重所需的机制吗？
是的，我们完全同意你的观点，实际上，一个需要双联或三联疗法的市场——这听起来像是肿瘤学中的叠加疗法——但当你试图通过添加另一种疗法来解决肌肉损失的副作用时，我确实认为这很有挑战性。我认为，我们基于临床遗传学进入这个领域，实际上可能单药治疗的两个锚点最有意义，对吧？有些人可能会说，我对它的经验不足。所以我宁愿让我的患者尽快脱离GLP-1，让他们接受一种能够达到目标并以可耐受的方式维持目标、保留肌肉并继续驱动脂肪减少的维持疗法。
我认为另一些人会说，为什么一开始就要使用GLP-1呢？如果你认为你可以在没有胃肠道副作用、中枢神经系统副作用和肌肉损失风险的情况下实现健康可持续的减重，为什么要从那里开始呢？而且医生和患者可能会有不同的偏好，直到他们使用过它。所以我确实认为这是两个最佳用例。我们也知道这是一种严重的疾病。有些患者来见我们的团队时会说，我听说15%的减重是一个目标，但15%甚至不能让我达到目标。
因为他们患有肥胖症，在这种情况下，找到能够在不需要增加剂量的情况下驱动减重的联合方案。我认为我们的优势在于，低剂量GalNAc偶联siRNA具有高持久性，这将创造一个与GLP-1s非常不同的模型系统。坦率地说，对于口服药物也是如此，为了治疗美国市场而不得不购买制造设施来扩大供应，更不用说试图扩展到欧洲，这是非常棘手的。因此，拥有一个每年只需一到两次给药的GalNAc偶联siRNA平台，现在突然你有了其他市场可以考虑。
你可以继续扩大肥胖产品的理想目标，即如何治疗全球10亿肥胖患者，对吧？在那些试图建立高效支付结构的市场中。当我们查看成本时，我们的成本比每周必须注射的蛋白质要高效得多。因此，这让我们在考虑真正的全球肥胖市场以及如何在其中保持单药治疗地位方面有很大的灵活性。
很好，我们快没时间了。但我还有最后一个问题。你谈到这是基于遗传学的。那么你如何考虑正确的患者识别？你需要识别那些INHIBIN E水平升高的患者，还是你只是试图……
让我来说吧。其美妙之处在于……
感谢Annabelle给我机会澄清这一点。遗传学是用来发现靶点的，但它不是一个遗传亚群。这适用于任何肥胖患者。所以实际上是BMI。这与PTSK9抑制剂类似。它也是通过功能缺失变异携带者发现的，这些携带者的LDL胆固醇较低，心血管风险较低。但它适用于任何LDL胆固醇高的人。所以这里也是一样。不需要任何伴随诊断，不需要任何基因检测。任何肥胖患者都是目标人群。
好的，太好了。我们时间到了，但我想感谢你们今天抽出时间参加我们的会议，我认为第四季度对你们来说将非常令人兴奋，期待看到数据。
一定会的。谢谢你们邀请我们。
谢谢。
谢谢。再见。再见。我现在有点混乱，抱歉。