比尔·西博尔德（首席执行官）
阿卡什·提瓦里（杰富瑞）
山姆。
大家早上好。我们来到了伦敦医疗保健会议的最后一天。真的非常。大家早上好。我们来到了伦敦医疗保健会议的最后一天。见到大家真的非常荣幸，看到房间里的气氛也很棒。我叫阿卡什·提瓦里。我是杰富瑞的制药和生物技术分析师。我很荣幸主持Madrigal管理团队的会议。比尔，不如我把发言权交给你，请你做一些开场发言，然后我们开始。
首先，感谢你们邀请我们来到这里。能在这里真的很荣幸，对我们来说，这是Madrigal激动人心的一年，一个激动人心的时刻。你知道，当我想到这里的机会时，我很难找到或想到甚至回顾任何能像这个机会一样伟大的事情，这真的始于市场中存在的高度未满足需求。患者多年来一直在寻找解决方案。这并非缺乏尝试。整个行业在寻找产品的过程中失败了20多次，而Madrigal通过Resdifra（注：后文统一译为Rezdifra）成功做到了。
我们组建了一支杰出的团队，这是我合作过的最优秀的团队。精心挑选，亲手组建。现在我们进入了下一阶段，客观地说，这是一次出色的产品上市，我们也在构建产品线。今年我们已经开始了这一进程，推出了一种口服GLP-1，希望能创建一种固定剂量的组合，使Rezdifra变得更好。也许我们今天可以多谈谈这个。而且我们通过Rezdifra获得了直到2045年的知识产权。所以我们真的才刚刚开始，目前接受治疗的患者不到最初确定的患者群体的10%。
我们看到这个疾病类别将增长数十年，就像类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病等大领域一样，在15年、20年、20多年后，这些领域成为超过200亿美元的市场，有超过15种产品。目前我们有两种产品获批，2024年的总销售额不到2亿美元。所以当你看到这些，你开始勾勒出可能的图景。这里有很多可能性，我们从一个产品的出色概况开始，我们相信它将在很长一段时间内成为领先产品。但我们不会满足于此，我们将通过产品线来扩展我们的领先地位。
所以这是很棒的一个季度，很棒的年初至今表现，很棒的未来。
太好了。这是一个很棒的故事。比尔，每次我和你交谈，都能明显看出你非常注重结果，从一开始你就说，看，我们在关注这组专科产品的上市情况，这种采用率，你甚至在季度内也总是提到，我们的进展超出了预期。我想从更高层面思考。你知道，你将Rezifera（注：应为Rezdifra）视为治疗MASH的基础疗法。你之前在赛诺菲工作过。即使现在当我们想到Dupixent和特应性皮炎时，我认为生物制剂的渗透率约为10%。
在你确定的MASH早期患者群体中，你已经达到了约10%的渗透率。当你不考虑其他产品进入市场，以及你的组合疗法时，随着我们在未来十年使用Gessrezdifra（注：原文可能为笔误，应为Rezdifra），这种采用率会达到什么水平？对于美国最初约31.5万、35万患者，所谓的MASH基础疗法的渗透率会有多高？是的。
所以也许也需要稍微说明一下背景。当我们上市时，我们从美国已确诊的患者群体开始。所以查看索赔数据库等，有150万患者，F2、F3期（这是我们的适应症）约有52.5万。现在我们不会联系所有人，因为其中一些患者可能在初级保健或我们不关注的专科领域。当你看到我们的目标是14,000名处方医生时，这将52.5万减少到31.5万。31.5万。所以只是为了确保背景清晰，这是已确诊的患者，不是流行的患者。
所以这是一个重要的概念。所以当你说我们能在31.5万患者中达到多少渗透率？在这31.5万患者中，我们现在大约占10%。有很大的增长空间。我们的未来预测（如果你愿意这么说的话）是基于仅对这31.5万患者的渗透率。我们看到仅在这31.5万患者中就能达到峰值的路径。故事的另一面是，目前诊断率约为10%。所以这里有很大的增长空间。这就是为什么，你知道，你会听到最近上市的其他公司的不同说法，诺和诺德（Novo）提到美国的流行患者群体为2200万人。
我们谈论的是31.5万。所以你知道，仅通过诊断和治疗就有更多的增长可能。现在我们能在其中达到多高的渗透率？嗯，我的意思是，看，我认为你总是必须看看其他市场，了解峰值渗透率能达到多少。你知道，像丙型肝炎这样的疾病。尽管有单一检测方法，而且有治愈方法，但大约只有50%的患者接受了治疗。像多发性硬化症这样的疾病，渗透率更高，在80%到90%之间。然后是银屑病，渗透率在25%左右，炎症性肠病在35%到40%。
所以，你知道，作为一个类别，最终的总渗透率会在这个范围内。抱歉，是可接触患者的渗透率。这个渗透率最终会是50%、65%，还是35%左右？你知道，我认为我们还需要更多一点时间来弄清楚。我认为31.5万患者的渗透率将会很高。
好的，明白了。
我想回到你的问题。产品概况真的很重要。有一种每日一次的药丸，有效、安全、耐受性好，我总是把它称为“圣杯”般的概况。这一直是我们行业所追求的。给我一种每日一次的药丸。给我一种简单的东西，容易记住，容易服用。这使我们处于成为基础疗法的绝佳位置。
嗯，我不禁注意到你刚才给出的任何范围都意味着Rosifera（注：应为Rezdifra）不是，比如说。这意味着它在MASH领域有50到100亿美元的机会，如果目标市场规模（TAM）能够扩大，甚至可能更高。你对这个产品的概念性看法是怎样的？因为我认为，再次强调，在投资者方面，我们关注的是明年的数字，而在短期内，你拥有直到2045年的知识产权，所以你有时间真正开发这个市场。我认为你肯定是从长期角度看待它。
那么，当你考虑Rezdiffera（注：应为Rezdifra）的长期机会时，合适的范围是什么？给我描述一下。
是的，你知道，这是我今天不会具体为你描述的事情。
但你同意这个范围吗？
好吧，实际上我同意。这就是共识所说的，峰值在，你知道，50到100亿之间。但当我说我同意时，我只是在事实上说这是共识。我不是说我同意这个数字。我认为关于市场如何发展，仍然有很多未知因素。但无论如何，都有一条路径让它成为一个大产品。而且我认为这个行业中成功的公司，你可以指出它们围绕一个大产品构建的事实。
很多公司的产品线都在寻找一个大产品。我们已经有了一个大产品。现在我们可以深思熟虑且有策略地构建产品线，这将维持我们在MASH领域的领先地位。我们现在是领导者。我们的目标是成为数十年的领导者，为此你需要产品线。不过我们有一个很好的资产作为起点。所以，是的。它能成为一个大产品吗？它将会是一个大产品。
明白了。现在，你在第三季度的电话会议上提到了一些事情，今天早上早餐时我也向礼来（Lily）问了类似的问题。既然肥胖本身正被认可为一种疾病，那么关注它的动机是什么？我认为这非常重要。我认为当你看看礼来和诺和诺德（Lillian Novo，注：应为Lilly and Novo），他们通过“后门”渗透到医疗保险人群的整个策略是通过获得这些标签上的次要适应症。现在随着特朗普的RX声明，你能够因为肥胖本身而获得采用。你在第三季度电话会议上的一个评论让我印象深刻。
大家早上好。我们来到了伦敦健康。大家早上好。我们来到了伦敦医疗保健会议的最后一天。见到大家真的非常荣幸，看到房间里的气氛也很棒。我叫阿卡什·提瓦里。我是杰富瑞的制药和生物技术分析师。我很荣幸主持Madrigal管理团队的会议。比尔，不如我把发言权交给你，请你做一些开场发言，然后我们开始。
首先，感谢你们邀请我们来到这里。能在这里真的很荣幸，对我们来说，这是Madrigal激动人心的一年，一个激动人心的时刻。你知道，当我想到这里的机会时，我很难找到或想到甚至回顾任何能像这个机会一样伟大的事情，这真的始于市场中存在的高度未满足需求。患者多年来一直在寻找解决方案。这并非缺乏尝试。整个行业在寻找产品的过程中失败了20多次，而Madrigal成功做到了。
通过Rezdifra，我们组建了一支杰出的团队，这是我合作过的最优秀的团队。精心挑选，亲手组建。现在我们进入了下一阶段，客观地说，这是一次出色的产品上市，我们也在构建产品线。今年我们已经开始了这一进程，推出了一种口服GLP-1，希望能创建一种固定剂量的组合，使Rezdifra变得更好。也许我们今天可以多谈谈这个。而且我们通过Rezdifra获得了直到2045年的知识产权。所以我们真的才刚刚开始，目前接受治疗的患者不到最初确定的患者群体的10%。我们看到这个疾病类别将增长数十年，就像类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病等大领域一样，在15年、20年、20多年后，这些领域成为超过200亿美元的市场，有超过15种产品。
目前我们有两种产品获批，2024年的总销售额不到2亿美元。所以当你看到这些，你开始勾勒出可能的图景。这里有很多可能性，我们从一个产品的出色概况开始，我们相信它将在很长一段时间内成为领先产品。但我们不会满足于此，我们将通过产品线来扩展我们的领先地位。所以这是很棒的一个季度，很棒的年初至今表现，很棒的未来。太好了。
这是一个很棒的故事。比尔，每次我和你交谈，都能明显看出你非常注重结果，从一开始你就说，看，我们在关注这组专科产品的上市情况，这种采用率，你甚至在季度内也总是提到，我们的进展超出了预期。我想从更高层面思考。你知道，你将Rezifera（注：应为Rezdifra）视为治疗MASH的基础疗法。你之前在赛诺菲工作过。即使现在当我们想到Dupixent和特应性皮炎时，我认为生物制剂的渗透率约为10%。
在你确定的MASH早期患者群体中，你已经达到了约10%的渗透率。当你不考虑其他产品进入市场，以及你的组合疗法时。随着我们在未来十年使用gessres differ（注：应为Rezdifra），这种采用率会达到什么水平？对于美国最初约31.5万、35万患者，所谓的MASH基础疗法的渗透率会有多高？是的。
所以也许也需要稍微说明一下背景。当我们上市时，我们从美国已确诊的患者群体开始。所以查看索赔数据库等，有150万患者。F2、F3期（这是我们的适应症）约有52.5万。现在我们不会联系所有人，因为其中一些患者可能在初级保健或我们不关注的专科领域。当你看到我们的目标是14,000名处方医生时，这将52.5万减少到31.5万。31.5万。所以只是为了确保背景清晰，这是已确诊的患者，不是流行的患者。
所以这是一个重要的概念。所以当你说我们能在31.5万患者中达到多少渗透率？在这31.5万患者中，我们现在大约占10%。有很大的增长空间。我们的未来预测（如果你愿意这么说的话）是基于仅对这31.5万患者的渗透率。我们看到仅在这31.5万患者中就能达到峰值的路径。故事的另一面是，目前诊断率约为10%。所以这里有很大的增长空间。这就是为什么，你知道，你会听到最近上市的其他公司的不同说法，诺和诺德提到美国的流行患者群体为2200万人。
我们谈论的是31.5万。所以你知道，仅通过诊断和治疗就有更多的增长可能。现在我们能在其中达到多高的渗透率？嗯，我的意思是，看，我认为你总是必须看看其他市场，了解峰值渗透率能达到多少，你知道，像丙型肝炎这样的疾病，尽管有单一检测方法，而且有治愈方法，但大约只有50%的患者接受了治疗。像多发性硬化症这样的疾病，渗透率更高，在80%到90%之间。然后是银屑病，渗透率在25%左右，炎症性肠病在35%到40%。
所以，你知道，作为一个类别，最终的总渗透率会在这个范围内。抱歉，是可接触患者的渗透率。这个渗透率最终会是50%、65%，还是35%左右？你知道，我认为我们还需要更多一点。多一点时间来弄清楚。我认为。我认为31.5万患者的渗透率将会很高。明白了。我想回到你的问题。产品概况真的很重要。有一种每日一次的药丸，有效、安全、耐受性好，我总是把它称为“圣杯”般的概况。
这一直是我们行业所追求的。给我一种每日一次的药丸。给我一种简单的东西，容易记住，容易服用。这使我们处于成为基础疗法的绝佳位置。
我不禁注意到你刚才给出的任何范围都意味着reservoir（注：应为Rezdifra）不是，比如说。这意味着它在MASH领域有50到100亿美元的机会，如果目标市场规模（TAM）能够扩大，甚至可能更高。你对这个产品的概念性看法是怎样的？因为我认为，再次强调，在投资者方面，我们关注的是明年的数字，而在短期内，你拥有直到2045年的知识产权，所以你有时间真正开发这个市场。我认为你肯定是从长期角度看待它。
那么，当你考虑Rez defra（注：应为Rezdifra）的长期机会时，合适的范围是什么？给我描述一下。
是的，你知道，这是我今天不会具体为你描述的事情。
但你同意这个范围吗？
好吧，实际上我会。我同意。共识认为峰值在，你知道，50到100亿之间。但当我说我同意时，我只是在事实上说这是共识。我不是说我同意这个数字。我认为关于市场如何发展，仍然有很多未知因素。但无论如何，都有一条路径让它成为一个大产品。而且我认为这个行业中成功的公司，你可以指出它们围绕一个大产品构建的事实。
你知道，很多公司的产品线都在寻找一个大产品。我们现在有了一个大产品，我们可以深思熟虑且有策略地构建产品线，这将维持我们在MASH领域的领先地位。我们现在是领导者。我们的目标是成为数十年的领导者，为此你需要产品线。不过我们有一个很好的资产作为起点。所以。是的。它能成为一个大产品吗？它将会是一个大产品。
明白了。现在，你在第三季度的电话会议上提到了一些事情，今天早上早餐时我也向礼来问了类似的问题。既然肥胖本身正被认可为一种疾病，那么关注它的动机是什么？我认为这非常重要。我认为当你看看礼来和诺和诺德（Lillian Novo，注：应为Lilly and Novo），他们通过“后门”渗透到医疗保险人群的整个策略是通过获得标签上的次要适应症。现在随着特朗普的RX声明，你能够因为肥胖本身而获得采用。你在第三季度电话会议上的一个评论让我印象深刻。
你说，诺和诺德的产品已经上市。我们认为他们在市场上，但实际上我们并没有经常看到他们。这真的让我很惊讶。当司美格鲁肽进入市场时，你在实际层面看到了什么？当你考虑内分泌学家与肝病学家时，你觉得他们的销售团队在实际层面上活跃在哪些领域？
是的。我的意思是，看，你必须记住，那是一种有多种适应症、多个受众的产品，所以公司内部有多个优先事项。你知道，我们在单一适应症中有单一资产，这从一开始就使我们的重点非常明确。他们有很多。他们有很多事情要做。所以，你知道，当我们上市后的第二天，我们就准备好与社区沟通，与社区互动，并真正围绕Rezdifra进行教育，对他们来说，这只是他们众多事情中的一部分。
所以我认为，你知道，也许我不能代表诺和诺德的所作所为、他们是如何做的，但你知道，我们并没有立即看到他们的存在。我认为他们。我们刚刚结束了美国肝病研究协会（AASLD）会议。对我们来说这是一次很棒的会议。你知道，我用了“无处不在”这个词来形容我们在会议上的表现。从数据角度、从出席角度等等，我们无处不在。但是，你知道，诺和诺德当然带着Wegovy也在那里。但这不像一个为单一疾病专用的产品，由一家专注于该单一疾病的公司推出。
所以你真的无法比较。它更像是一种普通的初级保健产品，试图面向很多不同的人，而我们则非常专注于专科医生。所以，你知道，我们已经看到了他们。我认为，你知道，他们现在获批已经三个多月接近四个月了。但是的，我的意思是，我们的重点一直放在肝病胃肠病学家（hep GIs）身上。我想你有点提到我们已经开始扩展到内分泌学家。当然。而且这实际上是一种拉力，而不是我们的推力，我们有很多内分泌学家打电话来，说他们看到了很多MASH患者，他们想了解更多关于Rezdifra的信息。
所以我们出去组建了一个单独的团队来专注于这一点。最终目标是几千名医生。记住，所有这些在内分泌学家办公室的患者可能都接触过GLP-1。所以很明显，单独的GLP-1并没有为他们提供解决方案，他们仍然是MASH患者。
明白了。我认为你提到的这点非常重要。你观察市场，然后围绕市场组建销售团队，而不是相反。你有像SEMA（注：司美格鲁肽类产品）这样的初级保健产品，然后将其应用于MASH。你谈到了专科产品上市和“白手套服务”。我认为这也开始对依从率和采用率产生影响。事实上，我们进行了一次关键意见领袖（KOL）电话会议，发现在一些专科肝病诊所，采用率高达80%，至少在滚动基础上是这样。
所以，首先，你们团队目前的依从率是多少？为什么从一开始就可能出奇地好。你们在“白手套服务”方面做了什么？然后也请告诉我们，你们如何让患者进入漏斗，实际上在2025年拿到处方，这可能也涉及医疗豁免。
好的。这里有很多问题。所以，你知道，请就具体问题进行跟进。我想确保。我想确保。我想确保我回答所有问题。我的意思是，看，在美国，开出处方并让患者拿到药并不容易。对吧。一路上都需要事先授权。从处方到实际配药，你可能会失去患者。所以当我谈到“白手套服务”时，重要的是我们要教育医疗机构，教育患者，以多种方式为患者提供支持，利用技术等等，试图让人们用上药。
而且，你知道，这就是专科产品的做法。如果你能做好这一点，显然会有很大的不同。如果你有针对数百万患者的产品，就很难做到这一点。对吧。你没有能力让每个患者都成为你努力的焦点，并围绕他们建立团队。所以，你知道，这是一个很大的区别。重要的原因是，这些是专科医生开具的产品。他们不喜欢必须通过同样的系统来让患者用上药，他们必须组建 staff。
这意味着这会占用患者护理的时间。所以我们能让他们越容易做到，效果就越好。现在，每日一次的药丸本身就很方便。我们能否提供与之匹配的服务，让你开出处方后，确定有人会帮助你让患者最终接受治疗？这就是我们一直在努力的，我们认为我们做得非常好。现在，从持久性角度来看，我们所谈论的是Rezdifra。现在，你知道，我们有患者已经用药满一年，但由于患者数量的增长曲线，样本仍然不是很大。
我们说它就像一种耐受性良好的口服药。耐受性良好的口服药的基准是一年后约60%到70%的患者仍在用药。现在有报告，甚至在美国肝病研究协会（ASLD）的海报中显示，现实世界中12个月的持久性接近90%。有些人。那么如何调和这两者呢？我们通过所有渠道都能很好地了解患者情况等等。这就是我们说耐受性良好的口服药的原因。不过，无论是机构发布的数据还是其他现实世界证据显示持久性可能更高，这真的很令人鼓舞。所以我们会将我们的服务用于如何尝试将持久性提高到更高水平。
但是，你知道，我们有很强的持久性的原因，我认为可以追溯到产品的概况。我们听到医生报告说患者对产品耐受性良好，他们在6个月时就看到效果，当然在12个月时也是如此。而且，你知道，你永远不知道产品在现实世界中的表现如何。更令人惊讶的事情之一是，尽管我们有关于生活质量的数据在试验后发表，但现在一些医生说患者只是来报告感觉更好。
他们不能指着自己的肝脏说我的肝脏感觉更好了。无论是希望还是其他什么，他们知道自己正在为一种非常严重的疾病做些什么，也许这导致了这种情况。我们会进一步探索。但当你听到这一点时，真的很令人鼓舞。
顺便说一下，我想我们昨晚讨论过这个。你们谈到了对线粒体功能的影响以及那里的周转。所以这会很有趣。马蒂（Marty），我想让你参与进来，因为你开始考虑明年的变动因素，还有，你知道，可能的依从性改善，这有点复杂。让我们从毛利率到净利率（gross to net）开始。你知道，我想一些投资者的玩笑是，Madrigal告诉我我们的毛利率到净利率会达到30%以上。
我要看到才会相信，因为我原本预计20年下半年会下降500个基点，而且我很确定我的毛利率到净利率只是一个季度比一个季度好。现在，你对明年似乎不是在开玩笑。那么谈谈为什么2025年毛利率到净利率可能有误差范围，但2026年更确定。然后我们应该如何按照时间进程来建模。
展望未来的一年？是的，谢谢，卡什（Kash，阿卡什的昵称）。是的。不，我们对毛利率到净利率不是在开玩笑。有很多关于毛利率到净利率的估计和预测，特别是在上市初期和2025年。我们曾说过，我们在4月左右开始与商业支付方签订合同。但实际情况是，你知道，所以我们预测全年毛利率到净利率会逐步上升，在20%到30%之间。但实际情况是，大多数支付方实际上都在等待市场事件或诺和诺德在MASH领域的获批。
所以商业合同的影响比我们预期的要晚。事前无法知道这一点。所以只是，你知道，我们在努力估计，但现在合同是真实的。所以我们有合同，从2025年第四季度开始，然后进入2026年。所以我们已经非常清楚地说明了我们认为2026年1月1日开始的影响，我们认为2026年全年毛利率到净利率的影响将在30%以上，而且这种上升是从零到有合同。
记住，我们对毛利率到净利率采取了非常有纪律的方法，到目前为止还没有签订合同。好的，所以我们现在看到了效果，但2026年从零到有合同的转变，我们将在全年感受到。现在这是在商业方面，我们在2026年也有一点医疗保险合同。到2027年，你会看到进一步的上升，不是从零到有合同的步骤，而是略有上升，以处理医疗保险合同。所以这就是。是的。未来的毛利率到净利率有更多的确定性。
所以我们认为2026年将达到30%以上。
请提醒我们医疗保险、医疗补助和商业保险的比例。还有，现在我们有医疗保险D部分改革。我知道这是一个大话题。所以谈谈医疗保险人群从第四季度到第一季度毛利率到净利率的变化，因为我知道这有点棘手。
这有点棘手，但有了改革后比以前不那么棘手了。你知道，患者的支付上限是2000美元。所以我们总会在第一季度看到一点影响。事实上，除了医疗保险D部分，我们通常会看到第一季度的影响更广泛。所以你知道，当我们进入第一季度时，顺便说一下，你通常会看到收入持平或下降，与同类产品类似。我们也会是这样，因为我们不仅会有合同的影响，还会有第一季度的效应。
但回到你的问题，业务结构拆分是商业支付方占50%到55%，医疗保险占30%到35%，其余是医疗补助和政府保险，这个比例保持相当稳定。
在大卫之前，我最后还有一个关于F4的问题。你知道，我们很难对这一点进行尽职调查，因为我们不知道该人群中的肝脏事件是什么。幸运的是，2018年有数据，但这真的很难建模。你们团队对在该人群中达到目标的可能性的信心有了明显的变化。而且似乎这不仅仅是试验设计的原因。似乎是你们的开放标签数据。你们在美国肝病研究协会（ASLD）上展示了什么我们真的应该关注的内容？以及你认为患者入组和试验设计与同行相比可能有哪些不同？
是的，是的。非常重要的问题，卡什。正在进行的研究是Maestro Outcomes。这是我们的F4C研究，设计为典型的结局试验。所以它会一直进行到累积特定数量的事件，然后揭盲数据，评估效应量，并确定是否成功。所以它会进行到一定数量的事件。所以我们对F4C更有信心的原因是我们在122名患者中首先在欧洲肝脏研究协会（EASL）上展示的开放标签经验。开放标签试验，没有安慰剂对照，但我们看到肝脏硬度测量值显著下降，以及其他多种与F4C患者结局相关的生物标志物。
你说得对。我的意思是，历史数据给了我们每年5%到10%的事件累积范围。而我们在Maestro Outcomes中看到的事件累积符合我们的预期。所以我们预计试验将在2027年得出结果。我们的信心真的基于那个开放标签经验以及我们在该人群中看到的所有积极效果。
关于这个问题，最后一点，请谈谈基线血小板计数在事件发生率以及你的能力研究中的重要性。
是的，对。所以这是这里的关键区别。对。所以F4C患者的事件发生在他们即将失代偿的时候。评估肝硬化患者的方法是结合肝脏硬度测量和血小板计数。这些是Baveno标准。例如，血小板计数低（7万到10万之间）的患者通常有脾肿大。所以这些人在脾脏中隔离血小板，因此外周血小板计数低。所以这些是有门静脉高压症且更容易失代偿的人。我们的研究入组血小板计数在7万到10万之间的患者，而目前正在进行的其他F4C研究将血小板计数限制在10万及以上。
所以这是一个不同的人群，病情较轻。我们的人群病情更严重一些。
明白了。有鉴于此，我们就到这里。接下来我们有一个心脏代谢小组会议，所以我们很快会加入你们。非常感谢大家。谢谢。
谢谢。