身份不明的发言人
Colleen Sinon（企业事务高级副总裁）
Ian Mortimer（总裁兼首席执行官）
Chris Kenney博士（首席医疗官）
Tucker Kelly，JD（首席财务官）
身份不明的参与者
Paul Matteis（Stifel Nicolaus）
各位下午好，感谢大家的等候。我叫RG，今天将担任你们的会议操作员。现在，我想欢迎大家参加氙气制药公司2025年第三季度业绩电话会议。所有线路均已静音，以防止任何背景噪音。在发言人发表讲话后，将有问答环节。如果您想在此期间提问，只需按CHAR键，然后按电话键盘上的数字1。如果您想撤回问题，请再次按星号1。谢谢。
现在，我想将电话转给Colleen Senior或Sinon企业事务高级副总裁。请讲。
下午好。感谢大家参加我们的电话会议和网络直播，讨论VNON 2025年第三季度的财务和运营业绩。今天与我一同出席的有总裁兼首席执行官Ian Mortimer、首席医疗官Chris Kenney博士、首席商业官Darren Klein以及首席财务官Tucker Kelly。在完成我们今天的准备发言后，我们将开放电话接受提问。请注意，在本次电话会议中，我们将发表许多前瞻性声明，包括有关临床试验的时间安排和潜在结果、潜在疗效安全概况、当前和预期适应症的未来发展计划、我们和合作伙伴候选产品的目标市场、监管成功和商业潜力、我们临床试验设计的有效性、我们成功开发和实现临床开发项目里程碑的能力（包括预期提交IND和NDA）、这些提交的时间和结果以及我们与监管机构的互动、我们成功获得监管批准的能力、Z2日历临床试验顶线数据读出的预期时间，以及我们预计将有足够现金为2027年的运营提供资金的期望。今天总结氙气第三季度财务业绩的新闻稿以及随附的10Q表季度报告将在我们网站的投资者部分（zenon-pharma.com）上公布，并提交给SEC和SEDAR。
现在我将电话转给Ian。
太好了。谢谢Colleen，各位下午好。感谢大家参加我们今天的电话会议。我们很高兴分享过去一个季度取得的显著进展。我们仍然专注于三个关键优先事项。首先也是最重要的，完成我们用于治疗局灶性发作癫痫的Azetu Calendar的3期Xtol 2研究，2026年初公布顶线数据，随后提交我们在美国批准Izetu Calendar的首个NDA；其次，将ZETU日历的治疗机会扩展到癫痫之外，探索潜在的神经精神适应症，我们已经确定了强有力的临床前、临床和遗传证据支持其在重度抑郁症和双相情感障碍抑郁期的开发；第三，通过推进我们有前景的早期NAV 1.7、KV7和NAV1.1离子通道项目来扩展我们的管线，我们的新型NAV1.7和KV7调节剂最近取得进展，进入1期研究。
我的大部分评论将集中在我们的Azetu Calnar（AZK）3期癫痫项目上，Chris将提供我们临床阶段组合的更多细节。提醒一下，AZK仍然是唯一的KV7通道开放剂，也是唯一在研的ASM，其背后有癫痫患者临床研究的长期疗效和安全性数据，在我们的2B期Xtol试验中，在局灶性发作癫痫患者中显示出极具说服力的安慰剂校正疗效，并通过我们的开放标签扩展研究显示出随时间推移的持久和持续疗效，患者暴露超过800患者年，并具有安全性数据。
正如我们在今天的新闻稿中所披露的，我们XTOL2研究的最后一名患者已完成基线期，所有患者现已随机分组。随机化的最终患者人数为380名，这是一个重要的里程碑，我们仍有望在2026年初公布顶线数据。提醒一下，Xtol 2的设计和功率旨在随机化约360名患者，因此我们非常高兴在研究设计中随机化的患者数量超过了目标。这将为该研究的关键终点提供良好的功率。从一开始，我们就优先与高质量、经验丰富的临床站点合作，以最大限度地提高研究成功率，同时在整个研究过程中勤奋监测关键指标。
这些指标正如我们预期的那样，正如我们之前所披露的，患者基线人口统计学和开放标签扩展转换率与我们成功的IIb期Xtle研究一致。因此，我们对Xtol 2仍然充满信心，并与癫痫社区一样，对即将公布的顶线数据感到兴奋。关于Xtol 2，我们经常被问到两个问题：从现在到顶线数据之间的最后步骤，以及我们对这个重要读出的期望。所以我很高兴能解决这两个问题。正如我所提到的，Xtol 2的最后一名患者最近已完成随机化。
这意味着所有患者都已完成八周的基线期和随机化访视。这些最终患者现在处于研究的12周双盲部分。对于完成双盲部分的患者，他们有机会进入开放标签扩展。Xtol 2的OLE转换率很高，与Xtool一致，我们看到超过95%的患者转换到开放标签。对于那些未参加OLE的患者，有一个八周的安全随访访视。因此，顶线数据的最终时间将根据最后几名患者以及他们是否进入ole来确定。
在最后一名患者完成双盲期后，我们将完成数据清理和数据库锁定，完成统计分析和医学审查，并准备好发布顶线数据。我们将在未来几个月内缩小关于顶线数据具体时间的指导。我们对积极结果持乐观态度，我们相信Xtol 2以及Xtol的强劲结果将作为AZK治疗局灶性发作癫痫的新药申请基础。在我们为Xtol 2读出做准备时，我们详细回顾了先前的FOS研究，发现具有强疗效的ASM从2期到3期的结果具有高度可重复性。
早期研究的结果在随后的3期研究中显示出类似的积极结果，尽管效应量有所减少，这在从2期进入3期时并不罕见。在过去20年中，在美国获批用于成人fos的抗癫痫药物显示，安慰剂校正的癫痫发作减少百分比从十几到三十几不等。有趣的是，一些更成功的ASM（包括Vimpat）处于这个范围的低端，而通常范围高端的药物要么在耐受性方面存在其他挑战，要么需要繁琐的滴定或DDI特征。
这强化了我们从医生那里不断听到的观点。尽管疗效是一个重要组成部分，但ASM的整体概况决定了处方决策，以满足患者的广泛未满足需求，正是这种整体概况，我们相信Izetu日历具有差异化，并具有一系列令人信服的属性。在上市时，我们相信AZK将是同类中唯一的KV7作用机制，具有强大的短期和长期疗效、无需滴定的QD给药、无需调整DDI、潜在的情绪益处以及总体有利的安全性和耐受性特征。
好的，非常感谢Ian。我将从我们的癫痫项目更新开始。正如Ian已经说过的，我们非常高兴完成了Z2日历治疗局灶性发作癫痫的3期Xtol 2临床研究的随机化，共有380名患者，超过了我们最初360名的目标。我们团队的重点现在是完成研究，以便在2026年初提供顶线数据，共同目标是通过提供新的治疗选择对这些患者产生积极影响。我们在推进各种癫痫研究的同时，还专注于与医疗保健提供者围绕ZETU计数器的概况进行科学交流和教育。今年秋天，我们在里斯本举行的国际癫痫大会（IEC）上表现强劲，我们有机会展示了四张海报，同时与各种医疗保健提供者会面，我们强调了ZETU日历在局灶性发作癫痫患者中正在进行的唯一开放标签扩展研究的36个月数据，该数据显示每月癫痫发作频率持续降低，令人印象深刻的无癫痫发作率以及一致的不良事件概况，表明他的etucalumer的长期疗效和耐受性。
我们还展示了来自XTOL研究的数据，显示ZETU日历在某些局灶性发作癫痫亚型中的疗效，并展示了一项有针对性的文献综述，概述了局灶性发作癫痫的合并症负担。除了这些临床报告外，我们还展示了我们早期NAV 1.1项目的研究结果，以及来自特定于Drave A综合征的临床前模型的数据。会议的气氛非常热烈，围绕长期数据和持续的科学证据生成的兴奋感不断增强。展望未来，我们继续从AZETU日历开放标签扩展研究中生成数据，并将在12月初于亚特兰大举行的美国癫痫学会（AES）年会上展示新的四年长期数据。
AES对于与癫痫社区接触至关重要，氙气目前是该领域的新兴领导者。我们期待通过七篇被接受展示的摘要进行重要的科学交流。我们期待展示多项报告，包括来自正在进行的MAZETU日历开放标签扩展和局灶性发作癫痫研究的最新长期数据，围绕抑郁症及其对癫痫患者的影响，以及我们Nav1.1项目的临床前数据。此外，我们期待在我们的各个展位进行互动，与医生进行一对一会议，通过专门的科学展览和研讨会促进持续的科学交流。
因此，总而言之，我们的Izetu日历癫痫项目势头强劲，近期有重要里程碑，包括在美国癫痫学会上展示48周开放标签扩展数据，随后在2026年初公布XTOL2 3期读出结果。现在转向氙气将Zetu日历的用途扩展到神经精神病学领域的努力，我们相信Zetuchanga的差异化概况可以真正使患者受益，我们从医生那里了解到，他们对具有新型作用机制、可能对快感缺失有益、起效迅速以及具有潜在差异化耐受性概况的新疗法感兴趣。
我们的临床开发团队在Xnova 2和Xnova 3方面取得了巨大进展。我们计划的三项3期临床试验中的两项正在进行中，评估azetu calnar在重度抑郁症患者中的应用，并且正在招募患者，此外，评估azetu counter在BPD1和BPD2抑郁症患者中的两项计划3期临床研究中的第一项也在进行中。抑郁症和双相情感障碍的有效治疗方法有限，许多患者由于副作用和其他因素而不依从。对于治疗双相情感障碍抑郁症患者的安全有效疗法，仍然存在显著的未满足医疗需求，我们交谈过的医生对Executive的差异化概况非常感兴趣。
除了医生的反馈支持外，许多关键因素影响了我们将AZETU日历的临床开发扩展到双相情感障碍抑郁症的决定，包括深入审查概述BPD与KD7之间遗传联系的现有文献、BPD中KD7下调的证据，以及探索KD7增强剂在抑郁症中使用的临床研究，包括我们自己在mdd中的概念验证研究结果。我们还生成了临床前数据，显示Z2日历的抗抑郁作用。考虑到当前的治疗前景，Z2日历的新型选择性KD7作用机制、对快感缺失的潜在益处、快速起效和差异化的安全性特征在bpd中特别有吸引力。
提醒一下，我们的XCEDE试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估20mg Zetu calmer与食物口服给药在6周双盲期内作为单药治疗约400名双相1型或2型抑郁症患者的临床疗效、安全性和耐受性，基于中期分析，样本量可增加到470名患者。主要疗效终点是接受Zetu日历的患者与安慰剂相比，在第6周时Madras评分较基线的变化。完成双盲期后，符合条件的患者可进入开放标签扩展研究，长达12个月。
我们对Ezetu日历及其KD7机制在神经精神适应症（如MDD和BPD）中的潜力感到非常兴奋，我期待着随着我们利用zetucalymer的管线和机制潜力跨越多个后期临床开发领域而提供更新。正如Ian所提到的，看看我们的早期项目，我们NAB1.7和KV7项目的主要分子XCN 1701和XCN 1120分别现在处于1期首次人体研究和健康志愿者中。10月，我们举办了一场专注于NAV 1.7和KD7的投资者网络研讨会，引起了广泛关注。
我们收到了关于我们方法的深刻问题，包括我们专注于利用机制洞察，特别是围绕离子通道功能，从源头靶向疼痛，并开发能够解决疼痛复杂性和慢性的精准疗法。当我们直接与临床医生接触时，我们听到他们强烈希望获得非阿片类疗法，能够满足疼痛管理的日常现实，而不会加剧问题。医生认识到当前选择的疗效有限，并仍然关注与阿片类药物相关的实质性滥用和依赖风险。即使阿片类药物使用得当，其长期安全性概况也远非理想。
慢性NSAID使用也可能因不同的安全性和耐受性问题而产生问题。因此，这些医生正在寻找既有效又长期耐受性良好的替代品，重要的是，他们对离子通道阻滞剂作为潜在变革性治疗类别感兴趣。我们知道止痛药可以沿着疼痛通路的多个不同点起作用，并在疼痛信号到达大脑的途中中断它。这就是为什么我们对Nav1.7抑制剂和KB7增强剂的潜力感到兴奋，因为这些通道在疼痛信号通路的多个点发挥重要作用，包括将疼痛刺激初始转化为疼痛信号、沿伤害性神经元传递这些疼痛信号以及从外周感觉神经元到中枢神经系统脊髓神经元的中继。
从NAV 1.7开始，我们认为它是经过最佳遗传验证的疼痛靶点，具有令人瞩目的遗传数据，功能丧失突变患者无法感觉到疼痛。功能获得性突变也已被确定驱动疼痛障碍，进一步强调Nav1.7在疼痛信号中的关键作用。我们的主要Nav 1.7抑制剂可穿透中枢神经系统，以实现Nav 1.7的全局抑制，更好地模拟人类遗传学。它们还表现出良好的游离分数和组织分布，以实现高水平的靶点参与。最后，我们已确定具有优异效力和选择性的分子，可安全达到NAB1.7抑制的目标治疗水平。
我们相信我们已经解决了先前NaV 1.7化合物的一些关键局限性，并继续为疼痛开发强大的优化NAB1.7抑制剂管线。凭借我们在Nav1.7方面的悠久历史和深厚的离子通道药物发现专业知识，我们有能力将一种新颖且差异化的Nav1.7化合物概况带入临床，这是以前从未测试过的。KD7也是一个引人注目的疼痛靶点，可调节疼痛通路多个点的神经元过度兴奋，我们相信KD7增强剂有潜力降低神经元过度兴奋，用于治疗一系列疼痛病症。
这得到了整个疼痛通路中高水平KD7表达的支持，我们的数据显示KV7在感觉神经元的C和A delta疼痛亚型中富集。此外，KD7开放剂可以阻断DRG和脊髓神经元中的动作电位发放，从而显著抑制疼痛信号到达大脑。此外，证据支持在改变的疼痛状态中观察到KB7活性的功能障碍或下调。最后，先前批准用于治疗疼痛的临床化合物氟吡汀，其作用机制涉及钾通道开放，进一步验证了这种方法。因此，总而言之，我们很高兴XEN 1701和XEN 1120现在都在健康志愿者中进行1期首次人体研究，我们的目标是明年启动2期概念验证研究，当我们接近这些重要里程碑时，我们将提供更多细节。现在我将电话转回给Ian，以便他可以介绍我们的nav 1.0。
Ian，太好了。谢谢Chris，感谢分享整个管线的显著势头。我们为我们在钾和钠通道疗法方面的广泛知识和开发专业知识以及在疼痛、神经精神病学和癫痫方面的专注和投资感到自豪。我们的NAV 1.1项目继续取得进展，我们生成的临床前数据表明，靶向NAV 1.1可能潜在解决Dravet综合征的根本原因和症状。数据显示，使用口服可用的小分子中枢神经系统穿透性和高选择性NAV 1.1增强剂给药可抑制诱导的癫痫发作并改善运动表现，支持改善Dravet患者运动功能的潜力。此外，在这些动物模型中，慢性给药可抑制自发性癫痫发作，防止癫痫猝死（Sudep），并增加长期 potentiation，这是学习和记忆的潜在细胞相关物。
我们预计在AES上展示该项目的临床前数据，并期望主要NAV1.1候选药物能在今年晚些时候进入IND启用研究。最后，同样来自我们的实验室，一种有前景的Nav1.2和Nav1.6钠通道选择性双重抑制剂现在作为我们与NERF和Biosciences合作的一部分进入1期研究。Neurocrine指导说，这项首次人体研究将评估研究化合物MBI 921355在健康成人参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，以支持其用于治疗某些类型癫痫的开发。随着我们多样化的早期候选药物管线继续成熟，我为我们在针对离子通道的多个项目中取得的显著进展感到无比自豪。在发表一些总结性言论之前，我确实想花一点时间介绍Tucker Kelly作为我们的新首席财务官。
Tucker最近在Deciphera Pharmaceuticals担任执行副总裁兼首席财务官，在那里他监督公司从发现阶段发展到在美国和国外直接商业化的过程。他建立并加强了公司的投资者基础，并领导了与公司战略和管线相关的战略财务规划，最终在2024年被Ono以24亿美元收购。在加入Deciphera之前，Tucker还曾在多家公共和私人生命科学公司担任首席财务官，并曾担任生命科学投资银行家。他的经验对我们氙气团队将非常宝贵，Tucker将在我们构建未来商业成功所需的必要职能、战略、系统和基础设施的战略方法中发挥关键作用。
当我们等待Xtol2的顶线数据并为我们的首个预期药物批准做准备时，我相信他已经产生了积极影响，并期待着随着氙气发展成为商业阶段公司而继续与Tucker合作。因此，我将把电话交给你Tucker，请你说几句，然后我可以总结我们的财务状况。
谢谢Ian。非常感谢你的热烈欢迎。我很高兴在氙气如此关键的时刻加入，因为公司正在推进Xtol 2，目标是明年初提供积极的顶线结果，并计划在癫痫及其他领域推出Rosetta Calendar。我很高兴将我在美国和国际生命科学公司推动企业和财务战略的经验应用于氙气，并与团队合作，因为我们为商业化和作为一家完全整合的生物制药公司可能产生的影响而建设。凭借提供改变生活的治疗方法的愿望以及健康的资产负债表和坚实的基础，随着我们计划成功商业化Deja Kellner和实现长期增长，我们的未来看起来一片光明。我已经外出开始与我们的投资者建立联系，他们与我们一样，愿景是氙气成为神经科学领域的领先公司。简要谈谈我们的财务业绩，截至2025年9月30日，现金、现金等价物和有价证券总额为5.553亿美元，而截至2024年12月31日为7.544亿美元。基于我们当前的运营计划，包括完成azetic counter 3期癫痫研究以及支持MDD和BPD的后期临床开发，
我们预计将有足够的现金为2027年的运营提供资金。凭借我们强大的资产负债表和财务管理，我们完全有能力支持Zeta Calendar的多个注册项目以及我们早期管线的持续成熟。有关我们财务业绩的更多详情，请参阅我们今天发布的新闻稿和提交的10Q表。现在，我将电话转回给Ian进行总结发言。
太好了。谢谢Tucker。我希望今天的电话会议反映了氙气整个团队的兴奋和不懈动力，因为我们继续推进AZETU counter的3期Xtol研究，预计2026年初公布癫痫顶线数据，我们专注于准备NDA，意图在获得积极的XTOL2顶线数据后提交，并将AT2日历推进商业化，使我们离为仍在与癫痫发作作斗争的患者提供新的抗癫痫药物更近一步。正如我在电话会议早些时候提到的，一旦最后一名患者完成研究的双盲部分，我们将了解最终时间表，届时我们将能够缩小指导范围，完善我们的AZETU日历项目。
我们看到将ZETU日历应用于其他神经精神疾病并为其他有需要的患者群体服务的巨大前景，并为EXNOVA和XSEDE项目的进展感到自豪。虽然处于早期阶段，但围绕我们发现管线的兴奋是切实的。当我们将我们的离子通道专业知识应用于多个靶点和治疗领域并发展这些项目时，我们正在朝着成为一家完全整合的神经科学专注生物制药公司迈出重要步骤。因此，我将暂停，操作员。我们现在可以开放电话接受提问。
此时，我想提醒大家，为了提问，请按星号，然后按电话键盘上的数字1，我们恳请将您的问题限制为一个，以便我们能够涵盖您所有的 concerns。我们将暂停片刻，整理问答名单。您的第一个问题来自Stifel的Paul Matisse。请讲。
嘿，伙计们，非常感谢回答我的问题。
谢谢。
我想知道您是否可以为顶线数据发布奠定基础。我们应该期望披露多少关于疗效安全性的信息，一旦您获得这些数据，如果是积极的。提交的限制因素是什么？谢谢。
谢谢Paul。我可以开始，然后Chris，请。
我们试图在其中包含相当多的信息，并在疗效和安全性之间取得良好平衡。我认为XTool2不会有什么不同。在准备NDA方面。
我可以开始，然后Chris请补充你的观点。所以关键路径确实是Xtool2的疗效结果。众所周知，提交新药申请需要大量工作。其中很多工作正在进行中，并将继续进行。我们甚至有今天已经编写和完成的部分，我们将在未来几个月继续完成其余的包和档案，显然包括XTool2的数据。但是Chris，你想提供更详细的评论吗？嗯，正如你可以想象的，我们不会等到顶线XTOL2数据出来才开始编写NDA。所以很多工作正在进行中，很多已经完成。所以你的问题是关键路径。基本上正如Ian刚才所说的。因此，将XTOL2纳入从Xtol的临床角度已经讲述的故事中，创建安全性综合摘要和疗效综合摘要。就是这样，我们已经在顺利进行中，Paul。
你的下一个问题来自摩根大通的Tess Romero。请讲。
嗨，Ian，再次欢迎加入团队。Tucker，你能透露一下Xtol 2的筛选失败率最终是多少吗？一般来说，筛选淘汰发生的原因是否与先前经验预期的一致？然后我的第二个问题是，Xnova 2的结果会比XTool2落后多少？你认为它会在2026年出现吗？谢谢。
谢谢，Tess。
再次，我很高兴开始，然后Chris可以添加他的观点。所以当我们谈论时，我想首先明确一些定义。所以我们会在适当的时候给出筛选和基线失败率。我们将其合并。所以这些是可能有的患者。
在筛选期间以及随机化前的基线期间退出。所以再次，我们，你知道，对于正在进行的研究，我们不会在研究的许多不同部分提供非常具体的细节，包括这一点。但我会说，它的趋势和跟踪正如我们所预期的那样。
在3期项目中。
Chris可以大概介绍一下原因，你知道，患者可能因基线癫痫发作负担、BMI、腹泻依从性或各种原因在随机化前的筛选和基线期间退出。所以，Chris，你想这样做吗？然后我很乐意回答。
第二个问题，只是Exnova 2的时间。
我很乐意这样做，但我。
我想你已经涵盖了，Ian。我的意思是，筛选失败率在很大程度上是癫痫发作不足的反映。然后我们有许多其他纳入排除标准。因此，可能会有各种各样的其他原因。但这与我们在2期测试中预期的一致。
谢谢，Chris。然后是你关于MDD项目的问题，特别是与Xnova 2相关的问题。这将是精神病学项目的第一个3期读出。我们尚未给出研究指导。该3期研究在去年年底开始。
在今年第一季度，当我们启动大多数站点时，才真正启动并运行。你知道，我们没有给出指导。我想我们一般说过，根据我们在2期ex NOVA研究中的经验并向前推断，你知道，这些研究通常需要大约两年到两年半的时间。所以随着我们在接下来的几个季度取得进展，我们将能够提供顶线数据的指导。
谢谢。你的下一个问题来自RBC Capital Markets的Brian Abrams。请讲。
嗨，这是Joan代表Brian。感谢回答我们的问题。
在商业方面，你谈到了整体临床概况的重要性。
只是想知道医生愿意为其他积极益处（如耐受性、易用性和其他一些益处）牺牲多少疗效。
以及从Cenobamate最近的上市和商业表现中获得了哪些经验教训？谢谢。
是的，我很高兴。
谢谢，Joe，感谢你的问题。
我很高兴开始。Darren也在这里，可以提供他的观点。Darren已经在这里几个月了，有机会参加欧洲的一个大型医学大会，并与该领域的许多关键医生互动。
所以，是的，正如我们在准备发言中谈到的，在安慰剂校正的基础上，我们看到疗效范围从十几到三十几。所以范围相当大，似乎在这个范围内的位置并不能预测商业成功。我认为这与你的观点一致，Joe，你特别提到了一些其他属性。Cenobamate在疗效方面处于该范围的高端。
但我们确实知道，cenobamate在12到16周的滴定过程中，当剂量更高时，由于DDIS和耐受性，需要进行许多调整。因此，对于处方者及其患者来说，它可能是一种更具挑战性的药物。所以再次，我认为这确实强调了我们在数据中看到的观点，即疗效是其中的一部分。
但不是完整的画面。
我认为Darren对此的观点会非常有帮助。
是的，谢谢，Joe。
Ian。
我认为每个局灶性发作癫痫患者都是不同的，会对不同类型的疗法产生反应。我认为AZK以及我们今天在电话会议上概述的属性为患者提供了另一种选择。如果你想想医生，特别是治疗大多数癫痫患者的普通神经科医生，这些属性转化为更简单、更安全、更可靠的护理决策。在患者方面，AZK有潜力显著减少癫痫发作负担，而无需我们提到的滴定权衡，或认知或情绪副作用，这些通常限制了一些当前疗法。
所以，你知道，在我加入氙气的五个月里，正如Ian所说，有机会与医生互动，你知道，azk将是自Xcopri上市以来近八九年的第一个品牌药物，围绕azk将带给患者、他们的家人和护理人员的属性，有很多兴奋感。
要带给患者、他们的家人和护理人员。
谢谢，Jeremy。谢谢你，Joe。
你的下一个问题来自Bayard的Brian Scorney。请讲。
嗨，谢谢回答我们的问题。这是Charlie代表Brian。
你在吗？
Charlie？
我们能听到你。
请讲。
你好，Brian，我想你静音了。你还在吗？好吧。
我想他回来了。所以，Charlie，我们。
是的，我们。你断了。所以也许你可以从头开始你的问题。
好的。对此表示歉意。是的，关于XCEDE试验。你能听到我吗？
是的。
好的，关于XCEDE试验，只是。
思考两种双相情感障碍之间的差异，考虑到2型抑郁症的更高患病率，以及为什么你决定使用Madras量表而不是像在MDD试验中使用的HAMD。谢谢。
Chris。你想解决这两个问题吗？只是BP one two，然后还有在双相抑郁症中使用Madras与Hamdi 17的问题。
对不起，第一个问题是关于BP1的什么？我道歉。
我想，Charlie，问题只是关于双相I型和双相2型之间的差异，以及在XCEDE试验中纳入这两种患者群体。
我的意思是，我认为Charlie的问题是关于双相I型和双相2型之间的差异，以及在XCEDE试验中纳入这两种患者群体。
是的。
我是说，双相情感障碍在双相2型抑郁症中的抑郁优势。
是的。
双相I型和2型之间抑郁症状的差异。
是的。
是的。我的意思是，我们将看到的最大差异只是倾向于真正的躁狂状态与轻躁狂状态。由于潜在的差异化治疗反应。我们不确定。我们决定对BPD1和BPD2进行分层，因为在抑郁症状方面可能会有不同的反应。我想我们将不得不看看研究显示什么。Madras的决定主要是由。
是关于抑郁症吗？那是MDD还是BPD。
只是改变一下。Chris，我们在MDD中有HAMD17终点。在双相抑郁症中使用Madras终点。
谢谢。
是的。我的意思是，这主要是因为。
让我先解释一下MDD中发生的事情，以便奠定基础。所以MDD中发生的是，有一项ezogabine概念验证研究显示抑郁症状有所改善。他们使用了Madras，这是我们Ex Nova研究的前身。所以我们也这样做了，我们使用Madras作为主要终点。幸运的是，我们还查看了HAMD评分的抑郁症状数据。最终，当我们查看该研究时，尽管两个量表都有大约3分的改善，但hamd的变异性要小得多，因此具有显著性。
因此，FDA指南允许您使用其中任何一个。因此，在FDA的支持下，我们决定从Madras切换到HAMD。
所以双相情感障碍。
我之所以说这一切，是因为双相情感障碍的情况不同，基本上主要使用Madras作为主要终点已有先例。这是我们进行的第一项研究。因此，我们没有数据表明哪一种更好。因此，我们在很大程度上依赖于大多数双相研究到目前为止的做法。这是主要逻辑。
你的下一个问题来自美国银行的Jason Jabirdi。请讲。
嗨，大家晚上好。恭喜本季度。对不起，这是Dina代表Jason。恭喜本季度，非常感谢回答我们的问题。第一个问题只是关于XTL2入组的澄清问题。想知道入组380名患者而不是最初计划的360名的原因是什么。另外20名随机化患者是否影响了您的功率假设？然后想谈谈早期管线。你能提供关于1期zine 1120和zine 1701的数据披露的任何信息吗？初步更新可能是什么样子，我们什么时候可以期待？
你能也框定一下你如何定义两个项目的成功吗？谢谢。
太好了。
谢谢，Dina。
Chris，你想先回答关于XSOL 2入组和功率的问题，然后我很乐意做关于1701和1120的数据披露？
是的，听起来不错，Ian。谢谢。
是的。
谢谢你的问题。你必须记住，当你关闭一项研究时，会发生几个因素。有时入组增加，有时保持不变，有时可能异常下降一点。
然后你有一个筛选失败率，你已经看到了一段时间，可能保持不变，也可能上升或下降。因此，有一定的变量。因此，当你决定何时停止筛选时，这是一门不完美的科学。因此，当我们在后端选择一个日期停止筛选时，后端有大量患者入组，使我们从360名增加到380名，这在很大程度上是由于对zeta日历及其差异化概况的兴趣，我们已经讨论过了。
所以可能最终是360名。
最终是380名，因为最后增加了患者。
至于功率，提醒大家，3期研究中25毫克组与安慰剂的功率相当高，约为99%。
15毫克组与安慰剂相比，功率也超过90%。因此，如果你增加患者数量，功率会更高。我不会说从360名增加到380名对功率有明显影响。但无论如何，肯定比360名时略高。因此，我们感到有信心，尽可能有信心，特别是因为2期数据在Appalachia到3期的可翻译性，至少在历史上是这样。
谢谢，Chris。
Dina，你的第二个问题，关于数据披露。所以，是的，提醒一下，我们现在有两个项目处于1期。XCN 1701是选择性NAV1.7抑制剂，XCN 1120是我们的KV7调节剂，我们也在开发这两种用于疼痛。所以它们都在传统的1期研究中。这些是健康志愿者，你可以预期通过单次递增剂量和MAD队列进行剂量递增。所以这些正在进行中。我们相信这些可能会在明年上半年某个时候结束。然后，根据数据，我们将能够支持进入2期概念验证研究。所以关于1期数据，我们正在寻找什么，成功会是什么样子，我们将完成剂量递增。
基于我们对1120的临床前建模以及1701或NAV 1.7的遗传学，我们希望确保有足够高的暴露量，我们相信我们将在人体概念验证研究中看到镇痛效果。这基于我们的临床前建模，或者对于NAV 1.7，我们真的想模拟人类遗传学，所以我们可以查看受体占据率等建模。显然，我们想查看整体安全性和耐受性。因此，1期的总体概况将给我们进入2期的信心。我们尚未决定如何公开披露这些信息，但我认为，不用说，一旦我们掌握了这些信息并准备进入2期，我们将很乐意提供支持我们未来发展决策的信息。
你的下一个问题来自Evercore isi的Corey Kasimov。请讲。
嗨，这是Adi代表Kore。
谢谢回答问题。
最近几个月，竞争对手有早期2期读出。如果这些读出在更大的研究中成立。
这将如何改变你对Azure 2日历使用的看法，以及。
另一个问题是，考虑到你必须为上市做计划，明年还计划进行其他3期，我们应该如何看待2026年的运营成本。谢谢。
谢谢，Adi。
我很高兴回答第一个问题，然后Tucker回答第二个问题。所以，是的，我认为总体而言，在癫痫领域看到更多创新是好事。这对癫痫社区有好处。对患者有好处。我实际上，你知道，Darren在一个问题中提到，很长一段时间没有品牌药物上市。
我认为很长一段时间没有很多创新。所以看到更多针对局灶性发作癫痫的创新，我认为我们在这方面起到了推动作用。这对癫痫社区有好处。
具体而言，跨试验比较不同项目总是具有挑战性。我还想说，你知道，今年发布数据的其他项目，我们还没有看到任何安慰剂对照数据，你知道，就像我们在XTOOL项目中看到的那样，无论是在XTOOL还是Xtool 2中。
所以，你知道，一方面，我认为我们为ZETU日历的属性设定了极高的标准，另一方面，你知道，其他项目明显落后，没有一个项目进行过双盲安慰剂对照研究。我们处于这个位置，我们将在下个月的美国癫痫学会会议上分享，现在我们有患者给药超过五年。我们将展示48周开放标签扩展的疗效数据。所以我们有大量关于他的ETU日历的信息和属性，感到非常舒适，我认为我们设定了极高的标准，因为其他人都在我们后面。
运营支出，Tucker。
是的，所以在商业方面，我们已经进行了一些有针对性的投资，我们认为这对Darren和他的团队为读出和最终商业化做准备非常重要。所以，你知道，我们到目前为止已经进行了这些投资，显然在明年初数据出来后，我们将继续为上市做准备，运营支出将反映这一点。但当我们根据估计的读出和新药申请提交时间来看2027年的上市时间框架时，你知道，招聘销售团队等大部分成本可能落在26年之外。
但在26年，在积极数据的支持下，销售、一般和管理费用方面肯定会有所增加，为27年做准备。
你的下一个问题来自Learning Partners的Mark Goodman。请讲。
嗨，这是Padma代表Mark。谢谢回答我们的问题。第一个问题，请你再次提醒我们，你是否计划在Axle 2中评估合并抑郁症患者的Ham A或Madras，我们是否知道大致比例的患者。你有没有看过盲法数据，有多少患者有合并抑郁症？我们的第二个问题。你能提供更多关于NAV 1.7与其他通道的选择性的信息吗？对1.7亚基与其他通道的选择性。你只披露了关于受体占据率与脱靶效应的信息。
你会有更多关于选择性的信息吗？我们就这些问题。谢谢。
太好了。
谢谢提问。Chris，我认为也许有帮助的是，你可以逐步介绍XTool2中与精神合并症相关的探索性终点。
也许是终点，显然这是探索性终点。
你为什么不从那里开始，然后我可以添加任何其他评论，然后我可以解决NAV 1.7的选择性问题。
选择性问题也是如此。
好的，听起来不错，Ian，谢谢，感谢你的问题。所以不仅在Xtol 2中，而且在所有3期癫痫研究中，我们都在研究的所有访视中跟踪所有患者的抑郁和焦虑的患者报告结果。
所以是的，在Xtol 2中进行。但实际上，我们在整个项目中收集了大量关于这个主题的数据。这是第一个评论。第二个是我们使用的量表是患者报告结果。具体而言，对于抑郁症，是贝克抑郁指数，对于焦虑，是Gad 7。你问了百分比的问题。所以我们没有分享基线特征。所以这些是你需要关注的事情，但我们没有分享。
只需说，预计并非所有人群都有抑郁症和/或焦虑症，因为我们没有对此进行富集。我们是针对一定程度的癫痫发作进行富集。也就是说，这些是非常常见的合并症，我们确实认为会有足够的数量，我们将能够查看数据，看看是否有。
是的，我可以补充这些评论。这些是探索性终点。所以显然，你知道，没有功率，正如Chris所说，你知道，不确定人群的受损程度。我们也没有分层。所以，你知道，这是一项癫痫研究，所以我们可能在治疗组中精神合并症方面存在不平衡。
你知道，关于NAV 1.7，我认为你是对的。我们没有提供所有的临床前概况。我认为随着时间的推移，我们可以提供更多。其中一些我们出于竞争原因想要保留。但不用说，我想你可能在疼痛网络研讨会上听到过，我们认为这些分子对Nav1.7的选择性高于其他钠通道亚型。所以我们对进入临床开发的1701的概况感到非常舒适，我们后面还有许多分子。所以这些对1.7具有高度选择性，正如我们所说，我们还认为，从游离分数和分布的角度来看，像1701这样的分子的概况在临床上从未测试过。所以我们真的很高兴它现在进入1期研究，希望明年进入概念验证研究。
你的下一个问题来自TD Cohen的Joseph。请讲。
嗨，那里。
下午好，谢谢回答我的问题。关于3期癫痫研究，你能谈谈你对3期与2期相比Snowmate使用变化的期望吗，考虑到它现在已经上市一段时间了，也许我们应该如何看待这一点？当我们看到安慰剂组和活性组的反应率或因AES导致的停药率时，这会是考虑因素吗？然后关于mdd，你能谈谈为什么在MDD研究中没有中期分析吗，考虑到你在双相研究中纳入了一个，第三项3期是否会考虑这一点。
谢谢。
谢谢，Joe。Chris，我为什么不从cenobamate问题开始，我可以分享一些可能相关的临床前数据的想法，然后你可以添加你的观点，并回答关于mdd中期分析的问题。所以Joe，是的，我们预计cenobamate的使用。所以我们在2期Xtol研究中看到了一些cenobamate的使用。但请记住，当时cenobamate刚刚获得批准，然后商业化可用。
所以我们预计3期研究中cenobamate的使用会高于2期。
而且我们将不得不看看当我们揭盲时这些数据告诉我们什么，显然在我们的2期项目中，因为患者使用1、2或3种背景抗癫痫药物，有很多这些药物可用。实际上有大量不同的背景药物组合，很难将所有这些分开。
但我认为，当我们深入3期分析时，我认为你提出了一个我们也一直在思考的有趣问题。
我的意思是，我可以与你分享一些临床前数据，这些数据可能从另一个角度回答你的问题，我们研究了Ezetu日历在我们的临床前癫痫模型中与所有常用机制和药物的组合，包括cenobamate。无论我们将azetic日历与cenobamate、左乙拉西坦、拉考沙胺、拉莫三嗪、丙戊酸钠组合，我们都进行了大量研究，我们没有看到当你将两种药物组合时，你会获得疗效益处，我们也没有看到耐受性方面的变化。所以我认为，基于我们的2期数据，我们感觉你的日历基于其新颖机制和概况，与其他药物配合良好。
我不确定这在3期是否会改变，但当我们揭盲数据时会更清楚。Chris，关于sonobamate，你有什么要补充的吗？
然后你可以回答关于mdd的问题。
我认为你很好地涵盖了cenobamate。所以我们将不得不看看数据显示什么。我们不期望有差异，但我们将不得不看看并找出答案。关于抑郁症，关于MDD的问题。
所以为什么没有中期分析？
我想我已经为答案奠定了基础，你知道，从之前的问题来看，双相项目在几个方面确实与MDD不同，但特别是我们没有前体研究来基于数据。所以，你知道，对于抑郁症数据，我们有exogamine概念验证，我们有我们自己的概念验证X Nova研究。因此，我们进入3期研究时，对药物在更大研究中的表现有相当好的了解。在bpd中，我们没有这些数据。
因此，我们基于MDD中发生的情况和其他在两种适应症中尝试过的药物做出了一些假设。但最终，BPD项目比mdd有更多的不确定性。我们决定通过进行中期分析来弥补这一点，以便在需要时增加样本量。
所以，是的，我们认为MDD项目不需要中期分析。感谢你的问题。
下一个问题来自Jefferies的Andrew Chai。请讲。
Brian。代表Andrew，也许只是跟进3期双相情感障碍的中期分析。中期分析的各种情景可能是什么，你希望看到与这些情景相关的安慰剂调整差异是多少。然后再一个关于X33时间的问题，在一个非常不可能的最坏情况下，Xtoroli 2没有成功。Xtol 3现在落后多少？你认为你仍然能够在26年提交NDA吗？谢谢。
谢谢，Brian。
我想我们都明白了。
Chris，如果你想回答双相抑郁症中期分析和选项的问题，我可以回答Xtolt 3的问题。
所以是的，我们之前说过，我们优先考虑XTOL 2，无论是在启动的第一个3期研究方面。我们将更多的XTOL临床站点偏向XTool2，将更多的美国临床站点偏向XTool2。所以XTool2和XTool3之间有一些延迟。我的意思是，我同意你问题中的说法，我认为考虑到我们对XTool2的信心，我们需要它的可能性不大。但是，是的，如果出于任何原因，我们将尽一切努力加速XTool3数据的时间表。
Chris，你想谈谈双相抑郁症的情景吗？
当然。所以首先，我们如何得出400名患者的研究，这在很大程度上基于我们在MDD中的数据。更具体地说，我们有超过80%的功率来检测20毫克与安慰剂相比在模量上的2分差异，使用我们从xnova获得的数据变异性信息，特别是标准差。中期分析的方式非常二元。
你隔离数据，查看研究的功率，如果需要更多功率来获得有利结果，则样本量从400增加到470。所以有很多不同的可能方式，有很多不同的可能结果，但最终归结为一个二元问题，即你是否需要更多功率来进行成功的研究，如果是，则从400增加到440以上的数字。希望这有帮助。
问答环节结束，感谢您的参与。现在我将电话转回给Ian进行总结发言。Ian，请讲。
太好了。谢谢。操作员，感谢大家今天参加我们的会议。
如果在规定时间内我们没有回答您的问题，我们深表歉意。
我们确实时间用完了，我们将直接联系您进行沟通。
我们期待继续提供更新，因为我们继续推进我们的后期和早期项目，因为我们在未来几个月和季度实现关键里程碑。所以谢谢大家。感谢参加。
电话会议。操作员。
我们现在可以结束电话会议。
女士们，先生们，今天的电话会议到此结束。感谢大家的参与。现在您可以挂断电话了。