Nadir Mahmood博士（：总裁兼首席会计与财务官）
Paul J. Hastings（首席执行官兼董事）
Yaron Werber（北美）
各位下午好，再次感谢大家参加TD Cowan举办的第一届INI峰会的第二天活动。我是生物技术团队的Jeroen Warber（注：原文可能为Yaron Werber），非常荣幸今天邀请到Encarta的首席执行官Paul Hastings和总裁Nadir Mahmood。两位先生，非常感谢你们的到来。我们很感激。
不客气。很高兴见到你。
我们有很多正在进行的研究更新想要讨论，比如Entrust 1和Entrust 2。但或许首先，为了让听众了解，总体而言，关于I9适应症的CAR-T新数据有很多，NK细胞的数据也有一些，其中部分来自中国。不同的给药方案、不同的剂量、不同的协议，还有预先使用类固醇的情况。或许我们可以先谈谈目前已有的NK细胞数据。你们从中获得了哪些启示？
让我先谈谈所有已公布的NK细胞数据集的一个共同点，然后Nadir可以补充我们看到的其他发现，因为他在该领域做了很多竞争情报分析，我们也关注了中国的一些研究，特别是体内疗法方面。他们的进展往往比我们快得多，虽然这有点遗憾，但事实如此。Rui公司的数据、Artiva公司Fred团队的数据以及我们的数据，有一个共同点——顺便说一下，这些数据涉及了很多患者。Fred团队已报告了约30多名患者，Rui公司的数据，我不太确定具体数字，大概60名左右。
差不多，差不多30名。
差不多30名。我们没有公布具体数字，但是，所有接受氟达拉滨、环磷酰胺联合细胞治疗的患者都出现了深度的B细胞耗竭，我称之为完全B细胞耗竭。注射细胞后，几乎在几小时内，B细胞数量就接近零。所以B细胞耗竭发生得很快。这在所有不同的数据集中都是一致的。但如果你看Rui公司的数据——他们的随访时间比Fred团队和我们目前的数据都长得多——你会看到深度、持久的应答。他们的剂量高达40亿个细胞，给药5次，或者5.5次、6次，具体次数记不清了。
但他们使用了大量细胞，所以可以看出NK细胞的给药剂量可以很高。而且到目前为止，所有NK细胞治疗中几乎没有观察到细胞因子释放综合征（CRS），也没有与这些细胞因子释放综合征相关的神经毒性。所以目前观察到的NK细胞特点是，我们尽量避免过早公布数据——这也是为什么我们没有说目前治疗了多少患者，但我们观察到100%的患者都出现了完全B细胞耗竭，之后会更新这一数据。你会发现，即使NK细胞的应答率与T细胞相同或略低，但NK细胞具有异基因特性。
没错，这是同种异体、现成可用、按需制备的工程化CD19 CAR-NK细胞。如果能达到与CAR-T相同的疗效，但具有NK细胞的特性，并且可以在门诊环境中使用——不需要细胞治疗专家，风湿病学家或普通医生解冻细胞即可使用——那么这将是一个巨大的成功。目前NK细胞的数据还不够多，无法确定其疗效是否与CAR-T相当，但数据正在积累中。而在T细胞方面，无论是自体还是异体CAR-T，使用氟达拉滨+环磷酰胺（flu psi）联合T细胞治疗，都能看到深度、持久的应答。
我还想谈谈CAR-T方面的一个发现：如果不使用氟达拉滨（比如使用苯达莫司汀等其他淋巴耗竭方案），B细胞耗竭的深度就不够。目前已公布的少量CAR-T数据显示，当使用单一药物或无淋巴耗竭方案，或苯达莫司汀联合其他药物时，完全应答率并不一致。这意味着改良的淋巴耗竭方案可能适用于病情较轻的患者，或严重程度较低的疾病。但以难治性狼疮性肾炎患者为例，风湿病学家告诉我们，这类患者需要氟达拉滨、环磷酰胺联合细胞治疗。这是一致的结论。Nadir，如果你觉得我有遗漏，可以补充。
好的，我想回到自身免疫性疾病中已有的NK细胞数据。Paul提到了中国RUI Therapeutics的数据，我认为该数据与我们的NK019项目最相似——都是CD19导向的CAR-NK，使用供体来源的NK细胞，与我们的细胞来源类似。如果你回顾他们今年夏天在巴塞罗那举行的EULAR会议上的报告，那是当时细胞治疗在单一适应症中规模最大的数据集之一。我记得截至那时，他们在系统性红斑狼疮（SLE）中已给药约28名患者。
如果看9个月左右的应答率，约20名患者随访至9个月，他们的LL DAS改善率超过70%，DORIS改善率超过50%。从疾病活动度来看，这是非常显著的应答率，与自体CAR-T的数据相当，但这是来自异基因NK细胞数据集，且具有Paul提到的安全性特征——这为广大风湿病患者的可及性创造了全新的范式。这正是我们对NKIG019项目潜力感到兴奋的原因，我们开始期待类似的临床结果。
是的。你提到Rui的研究使用了更高的剂量，而且我相信他们的方案中也使用了类固醇，对吗？我正在查看幻灯片，你能……
是的。他们在最高剂量组给予了45亿个细胞，分5次给药。但在较低剂量时也观察到了应答，有些患者接受了15亿或30亿个细胞。所以即使在较低剂量下，也能看到剂量依赖性应答。我们从10亿个细胞开始，现在正在下一个剂量水平招募患者，即每次20亿个细胞，分三次给药：第0天、第3天和第7天。如果需要，我们有能力继续剂量递增至更高水平，达到Rui公司显示出活性的剂量范围。
是的。我们听说他们用到了那么高的剂量，但也听说他们在扩展阶段不会使用那么高的剂量，而是会采用中等剂量。所以我们认为中等剂量可能是最佳剂量。
关于类固醇，他们在治疗后确实维持了低剂量的类固醇逐渐减量方案，以调节并尝试防止患者病情 flare（复发）。在问答环节中，他们提到研究者认为这是不显著改变标准治疗方案的重要部分。所以他们可能会尝试完全停用类固醇，但对于长期使用类固醇的患者来说，类固醇可能不是持续应答的主要因素。
如果患者长期使用类固醇，医生也不会给他们高剂量。这是不会发生的。所以类固醇……但这确实涉及基础治疗。我在这个领域的一个痛点是，在难治性试验中，我们总是要求患者停用所有正在使用的药物。如果你是一名患者，正在使用有效的药物，却被告知必须停药才能参加临床试验，这会带来很多困难。而我们注意到，中国的试验对这方面的限制较少。未来，如果你观察肿瘤学和其他疾病领域，治疗方案可能会与某些标准治疗联合使用，可能不是靶向药物，但可能是一些其他药物。我们将拭目以待。
明白了。他们的类固醇是作为背景治疗使用的，低剂量逐渐减量以防止复发。他们要预防的是哪种复发？是治疗本身引起的复发还是CRS相关的？他们没有明确说明。
是疾病复发，目的是维持低水平的基础治疗以控制疾病活动。对于长期使用类固醇的患者，类固醇可能不是持续应答的主要因素。
而且如果患者长期使用类固醇，医生也不会给他们高剂量。这是不会发生的。所以类固醇……但这确实涉及基础治疗。我在这个领域的一个痛点是，在难治性试验中，我们总是要求患者停用所有正在使用的药物。如果你是一名患者，正在使用有效的药物，却被告知必须停药才能参加临床试验，这会带来很多困难。而我们注意到，中国的试验对这方面的限制较少。未来，如果你观察肿瘤学和其他疾病领域，治疗方案可能会与某些标准治疗联合使用，可能不是靶向药物，但可能是一些其他药物。我们将拭目以待。
是的。但自体CAR-T的数据也有一定差异。Georgette所在的中心非常独特，他们有现场生产能力，所以取得了显著的疗效。
他们治疗的患者大多是年轻患者，免疫系统完好。这对他们来说是有利的，当然我们也希望能治疗这些患者，但他们通常不符合我们的难治性标准。他的患者群体非常理想。我不确定现场生产是否是关键因素，但有些人可能这么认为。我认为关键是患者群体的选择。众所周知，在多中心临床试验中，很难复制他的结果，目前也确实没有其他中心能做到。
明白了。你提到你们使用10亿个细胞，分3天给药，第0天、第3天和第7天？
我们现在是20亿个细胞，第0天、第3天和第7天。我们处于第二个剂量水平。
你们现在处于第二个剂量水平。
是的。
所以你们目前生成的数据中，完全应答（CR）是在第一个剂量水平（10亿个细胞）中观察到的，现在正在招募第二个剂量水平（20亿个细胞）的患者。
不，不。我们的意思是，所有接受治疗的患者，无论使用10亿还是20亿剂量，因为我们开始这项研究已有一段时间了。记得我们之前做过方案修订，将淋巴耗竭方案从单一药物改为氟达拉滨+环磷酰胺（flu psi），正如我提到的，我们在这方面走在了前面，但这可能是个错误。但使用氟达拉滨+环磷酰胺的患者，无论剂量水平如何，都观察到了完全或深度的B细胞耗竭，接近零水平。所以到目前为止，所有接受氟达拉滨、环磷酰胺联合细胞治疗的患者，在任何剂量水平下都出现了深度B细胞耗竭。
是的，我们还没有谈论应答率，只提到了B细胞耗竭。氟达拉滨+环磷酰胺方案与单一药物方案相比，B细胞耗竭的程度有显著差异。
这也是我们推迟数据公布的原因。因为当我们公布数据时，我们不想对目前观察到的结果做夸大描述，但我们确实对所见结果感到满意。此外，由于方案调整，入组人数也有所增加。到明年某个时候，我们应该会有一个 robust 且有意义的数据集，包括氟达拉滨+环磷酰胺联合10亿和20亿个细胞（可能更高剂量）的治疗数据，不仅包括B细胞耗竭数据，还包括免疫重置数据和临床结局数据，患者随访时间会有所不同——入组较晚的患者随访时间较短。但我们希望公布的数据不会只是少数几个患者的结果。
可以想象，你们可能希望每个队列至少入组3名患者，然后再进入下一个队列，或者可能更多。
是的，没错。另一件我们没有提到的是，方案修订后，我们取消了患者入组间隔。最初的方案要求每个患者需要28天随访后才能入组下一个患者。现在，Entrust 1和Entrust 2两个研究的入组间隔合并了：在某个剂量水平下，无论疾病类型，入组3名患者后即可进入下一个剂量水平。当然，在方案中，首名患者与后续两名患者之间仍有14天的间隔，但在同一队列中可以入组超过3名患者，且无需等待28天。这意味着，如果有两名患者同时符合首名患者的入组条件，他们不必等待28天（否则可能导致疾病复发），也不必被转到其他研究。现在我们可以同时入组多名患者，这是一个巨大的优势，尤其是考虑到这些患者需要从偏远社区前往大型学术中心。
不过，我们也开始向社区医疗机构拓展，因为那里才是患者接受治疗的地方。顺便说一下，认为美国没有足够患者的说法是无稽之谈。美国有大量患者，只是他们无法获得纽约大学等学术中心的治疗——你现在所在的地方就是这样的学术中心，或者像旧金山这里，患者住在偏远地区，需要长途跋涉。我们还提供了旅行服务、儿童保育、生育服务等各种支持，以便让他们在试验期间的生活更轻松。但最终，我们希望将所有临床试验扩展到社区医疗机构，让患者能在更方便的地方接受治疗。
明白了。Entrust 1针对狼疮性肾炎和原发性膜性肾病，Entrust 2针对系统性硬化症、血管炎和炎症性肌病。你们计划同时公布两个研究的数据，还是可能不同时公布？
现在，我们正与FDA就两个研究一起合作，这很好。所以虽然它们仍是两个独立的研究，但实际上相当于一个大型篮子试验。我们希望能够汇总并呈现多个疾病领域的数据，包括你提到的肌炎、血管炎、硬皮病、狼疮性肾炎，还有系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）等适应症。所以我们可能会公布多个疾病的数据。如你所说，每个队列至少需要3名患者才能呈现有意义的数据，但我们希望入组更多。
是的。你们需要看到什么结果才会考虑扩展队列或扩展适应症？
剂量递增阶段需要观察到持久的应答。如果你在某个剂量水平看到完全应答且持久，那么可能需要扩展队列。但也不能过早扩展——例如，在10亿剂量水平看到良好结果后，仍需尝试20亿剂量，看看是否能获得更好的结果，比如更持久的应答。我们对需要递增到哪个剂量水平有初步想法，可能是20亿、30亿或40亿，目前还不确定。但我们会评估每个剂量水平，当确定最佳剂量后再扩展。Rui公司的做法是递增到45亿，然后回到中等剂量，这是我们听说的，具体细节不清楚。这是有道理的。
此外，除了应答率和持久性，我们还关注早期生物标志物和B细胞亚群及免疫球蛋白类别转换的转化医学数据，以证明免疫重置的发生。对于入组较晚的患者，这些数据可以帮助预测他们是否会出现与早期患者相似的持久应答。
你们如何定义完全应答（CR）？显然CR有标准定义，但持久性方面，6个月足够吗？还是需要1年？
首先，每种疾病的应答时间和所需的持久性标准不同。6个月的数据当然很好，公布结果时，患者的随访时间会有所不同——有些3个月，有些4个月，有些5个月，有些6个月。12个月的数据也很有价值。但大家都希望逐个公布患者数据，不过我们不会这样做，我们会公布有意义的、robust的汇总数据。
明白了。入组方面面临的挑战是什么？使用单一药物淋巴耗竭方案时肯定很困难。
有趣的是，我们之前一直听说风湿病学家希望使用安全的淋巴耗竭方案，不喜欢使用氟达拉滨。但后来所有风湿病学家都对我们说：“你们使用单一药物很好，但或许应该添加氟达拉滨，因为这样能实现更深的B细胞耗竭——就像CAR-T中看到的那样。”所以我们采纳了他们的建议，修改了方案。之前的入组挑战在于，其他研究都使用氟达拉滨+环磷酰胺，而我们使用单一药物联合新型细胞疗法，患者已经习惯了“CAR-T有效”的观念。现在他们知道我们的淋巴耗竭方案能实现完全B细胞耗竭，且这些细胞寿命较短、安全性更好，可能更愿意入组。
我们从研究者那里看到，在最近的ACR会议上，我们举办了多场活动、招待会和研究者会议，展位就在海报区旁边，挤满了研究者。很多新的研究者希望加入我们的试验。所以对试验感兴趣的研究者数量显著增加，入组患者的能力也随之提高。
这都是好消息。入组的关键在于风湿病学家。另一个入组挑战是，风湿病学家不愿将患者交给细胞治疗专家。想象一下，如果你是一名关节炎患者，你的风湿病学家告诉你必须去看肿瘤学家接受细胞治疗——这对患者来说很奇怪。我自己患有克罗恩病，对我的胃肠病学家说“我要去看肿瘤学家接受治疗”，这感觉很奇怪。我和现在的胃肠病学家已经认识25年了，不愿换医生。
这也是我们未来不会面临的挑战，因为NK细胞治疗可能不需要细胞治疗专家，特别是在风湿病领域的门诊环境中。当然，我们喜欢与细胞治疗专家合作，但可能没有必要——不需要单采，不需要监测细胞快速扩增相关的指标，因为NK细胞不会快速扩增。
所以风湿病学家现在越来越愿意自己进行治疗。
确实如此。
是的。而且我们也厌倦了等待细胞治疗专家的排期，他们同时还在进行肿瘤学试验，这造成了冲突，毫无意义。这确实是个问题。
明白了。
所以我们花了很长时间才走到这一步，我的朋友。但幸运的是，我们终于找到了最佳方案，也很庆幸上次筹集了足够的资金——我们的现金可以支撑到2029年，足以在这些适应症中完成概念验证，之后如果需要还能有资金进行后续融资。我们处于一个很少有公司能达到的位置，非常幸运。
请再提醒我们一下，Entrust 1和Entrust 2目前有多少个研究中心开放？它们现在是否在同一个总体方案下？
是的，我们没有公布具体数字，但有多个研究中心已开放，并且在每个疾病领域都有新的中心继续开放。我们的试验设计类似于1/2/3期联合试验。另一个重要的点是，与其他公司一样，我们与FDA达成了协议：方案修订后，如果剂量递增阶段的结果理想，可以将剂量扩展阶段的数据用作关键试验数据。当然，前提是数据足够支持。然后可以决定扩展入组的患者数量，这取决于多种因素。
例如适应症等因素。
但总体而言，FDA对持久性数据的要求有初步想法吗？比如至少1年？
仍在形成中，我认为。
仍在形成中。他们希望我们进行长期随访研究。关于FDA，我想告诉大家——因为每个人都喜欢抱怨FDA——但我们与Makary博士、Prasad博士的互动非常好。他们喜欢细胞治疗，希望推动细胞治疗发展。他们帮助我们完成了方案修订，帮助我们合并了两个研究。他们对细胞和基因治疗非常支持，并投入了实际资源。这对细胞和基因治疗来说是好事，因为目前投资者对我们兴趣不大。希望他们在关注双特异性抗体、T细胞衔接器等“闪亮”领域的同时，也能关注我们，不要把我们晾在一边。这是我的恳求。
好的。所以听起来我们需要等到明年。有什么大致的时间吗？比如ACR、EULAR或类似的会议？
让Nadir告诉你我们的计划，我们打算如何公布数据。
是的。我们一直在与研究者密切合作，希望在医学会议上公布数据。我们的目标是选择一个合适的会议平台，与研究者一起展示我们的发现。
好的。
顺便说一下，我们之前提到的那些领域——双特异性抗体、T细胞衔接器等——都没有足够的数据证明它们是答案。它们有很多毒性数据，但缺乏长期持久应答数据。任何没有淋巴耗竭的药物，包括体内疗法，虽然前景很好，但目前只在健康志愿者中进行了无淋巴耗竭的试验。所有人都需要在患者中进行治疗，观察真实的应答。所以我们认为目前大家处于同一起跑线，押注细胞治疗，特别是NK细胞治疗。
是的，明年将是重要的一年。非常感谢Paul和Nadir，很高兴见到你们，感谢你们的时间，我们会继续密切关注。
好的，谢谢。
谢谢邀请。
谢谢大家。