身份不明的发言人
詹姆斯·麦克阿瑟（总裁兼首席执行官）
很荣幸能主持此次与Pepgen团队的讨论，我们会保持对话式交流，但首先请总裁兼首席执行官詹姆斯·麦克阿瑟开场，或许可以先做一些开场发言，介绍公司的最新情况，然后我们将进行问答环节。非常感谢各位，谢谢。太好了。
感谢邀请。是的。今年对公司来说是非常激动人心的一年。我们在年初公布了FreedomEDM1临床试验中首组5毫克/千克和10毫克/千克单次给药数据，我认为这让很多人感到惊讶——单次给药后，即使在5毫克/千克剂量下，我们也观察到了12%的剪接改善，10毫克/千克剂量下则有29%的剪接改善。最近我们公布了15毫克/千克剂量的结果，这确实值得关注。在DM1中，我们首次实现了超过50%的剪接改善。此前从未有人能在剪接改善方面达到30%以上。
我们是在安全且总体耐受性良好的剂量水平下实现这一结果的——DM1患者15毫克/千克剂量。基于此，我们完成了一轮融资，为公司提供了资金支持，直至2027年下半年的一系列数据读出。明年，我们将公布EDO DM1在DM1患者中的Freedom 2多剂量递增研究（MAD研究）数据。我们将于明年第一季度公布5毫克/千克剂量的数据，这将非常令人期待，因为我们将看到在5毫克/千克单次给药12%剪接改善的基础上是否能进一步提升。
我们还对功能结局指标进行了调整，因此我们认为现在有更好的机会证明患者的功能改善，这是此前单次给药研究中从未有人实现的。然后是10毫克/千克剂量的数据，我们将于明年下半年公布。因此，随着我们将Freedom临床试验扩展到新的地区，公司有很多令人兴奋的更新。所以，是的，我们现在处于非常有利的位置，能够证明EDO DM1是否真的能为强直性肌营养不良症1型（DM1）患者带来变革。
好的，谢谢詹姆斯。那么我们先从疗效开始，有几个问题，然后再讨论安全性。在剪接方面，为什么你们认为单次给药能比DMPK降解机制产生更大的效果？
我认为这有两个原因。一是EDO技术。我们过去曾分享过，该技术不仅能高效进入细胞，更重要的是能有效逃离内体。对于很多方法，无论是使用转铁蛋白受体还是整合素，基本上都是进入内体后，受体留在那里，而寡核苷酸只能靠自身逃离内体、进入细胞质并最终到达细胞核——这是它需要到达的地方。我们专门设计了EDO平台技术来实现这一点。
因此，我们可以证明，与裸寡核苷酸相比，我们的技术实现了近百倍的核递送效率提升。再加上我们的载体——专门靶向导致疾病的CUG重复序列。因此，我们不会将药物浪费在正常的DMPK转录本上，而是专注于致病性RNA，我们可以证明在动物模型中，我们能减少病灶、纠正剪接并改善肌强直。现在在患者中，我们能纠正错误剪接。
有道理。那么关于即将公布的5毫克/千克数据（MAD研究数据），你们期望剂量增加对剪接改善的效果能达到什么程度？
是的，我认为我们不一定有一个具体的目标值。我们从动物模型中看到，多剂量给药相比单次给药，剪接改善有显著提升。我们有一个不错的起点。我们所有的测量都是在给药后第28天进行的，所以5毫克/千克剂量下是12%，10毫克/千克是29%，15毫克/千克是54%。那么这种改善会进一步提升多少？但从机制上讲，我们显然能进入细胞核，所以我们预计会有剂量递增效应。我当然也希望在三个月内给药四次后，能看到功能获益的转化。
因此，在明年第一季度我们对MAD研究的首个队列（或SAD研究）揭盲时，这些是我们真正关注的关键。
是的。那么关于——希望你们能展示更多剪接改善并证明临床获益——就VHOT的临床获益而言，你们如何为MAD研究选择患者？我知道你们实施了这种基线筛查工具，但总体而言，VHOT的效应大小在一定程度上取决于基线水平。你们在这方面做了什么？
是的，VHOT（尤其是短期内）的变异性很大，正如我们在SAD试验早期看到的那样——基线肌强直程度较高的患者变异性更大。因此，我们随后在SAD研究中降低了基线肌强直要求，并增加了多次VHOP测量。即基线时一次，筛查时一次，以减少变异性。我们认识到，VHOP很可能是最早的指标。我们测量的是打开手所需的9块肌肉的单个转录本，而步行则涉及200多块肌肉。因此，在我们看到的剪接水平下，希望我们能早期影响其他功能指标，我认为这将成为我们的竞争优势。
这些其他功能指标的自然病史和变异性有多明确？有没有哪些指标你们认为比VHOT更有机会显示出效果？
当我们研究自然病史时，我们发现某些指标与疾病进展的相关性比其他指标更好。第一，手部力量、踝关节背屈。我们在10米步行跑测试中看到了一些趋势。我认为我们的认知非常有限，因为从未见过我们现在观察到的这种剪接水平。因此，50%的剪接改善与25%的剪接改善在反应速度和深度上意味着什么？我们将对此进行研究。但我要说的是，正如我们所说，剪接是疾病的基础。
因此，我预计剪接改善的程度会转化为功能获益的提升。
你们认为最终注册审批的最佳路径在疗效终点方面是什么？
当然，我们认为需要可靠且可预测的终点。当然，我个人希望——虽然VHOT似乎是最受青睐的终点——但如果我们能摆脱这一点，如果有一个单独即可获批的终点，而不是必须依赖次要终点来验证主要终点，那对我们来说将非常关键。但同样，我们能看到什么，以及多快能看到，这将真正决定我们从注册角度的选择。所以我不想含糊其辞。
但同时，我认为在非VHOT相关指标上显示有意义的功能获益改善的可能性是存在的。
你们对MD高或生活质量指标及其意义有什么看法？
我认为它们有意义。但我也认为它们的变异性很大，取决于患者个体及其相关症状。尽管监管机构表示希望看到患者报告结局（PRO），但很少有案例将PRO纳入标签。
关于VHOT需要注意的一点是，CLCN1基因剪接的微小变化被认为对VHOT有显著益处，并且
这是因为观察自然病史时，你会发现CLCN1（VHOT中涉及的受体）的错误剪接率高达70%时，患者仍然可以正常生活。
既然有大约400个基因存在错误剪接，我们怎么知道这是正确的基因？它们之间有什么关联？
首先，它与VHOT高度相关；其次，人们认为它主要是由氯离子通道驱动的。因此，许多人认为它可能是最敏感的终点，但对患者来说并非最具影响的。20%的患者没有肌强直。对大多数患者来说，如果我们能对更严重的问题产生影响——比如消化、呼吸、移动能力、平衡能力——我认为通过我们看到的这种错误剪接纠正，我们可以开始触及这些方面，这将对患者产生更深远的影响，并让护理人员更加兴奋。
是的。是的。好的，很好。我们换个话题谈谈安全性。关于DM1项目，或许我们可以回顾一下DMD项目的情况，以及DM1在临床前和临床阶段的安全性数据。我们应该如何看待这两个项目的相对耐受性？
是的。DMD项目中，我们确实观察到了肾脏生物标志物的变化。我可以告诉你，我们看到的变化性质为轻至中度，且具有短暂可逆性。我们观察到一些低镁血症，可通过相对低剂量的口服镁纠正。我可以告诉你，当我们为DMD项目召开最终数据安全监查委员会（DSMB）会议时，他们表示如果我们能看到更高水平的肌营养不良蛋白，他们会支持剂量递增。因此，显然没有严重到他们认为我们在伤害患者的程度。我认为这需要从风险获益的角度来考虑。
对。
我认为当我们转向DM1时，我们看到了更大的治疗窗口——在更低剂量下实现更高的剪接改善，并且肾脏生物标志物变化的严重程度和持续时间都比单次给药的DMD项目短得多。健康志愿者中肌酐水平的波动更大，需要10到20天才能恢复，而在DM1中，任何波动在48小时内即可恢复。因此，我们认为在第28天重复给药时，不会出现任何肾脏蓄积问题。
这可能更令人担忧。
是的。
值得注意的是，在患者的单次给药数据中，5毫克/千克和10毫克/千克剂量下，均未出现与肾脏相关的治疗期间不良事件，这与DMD项目的情况不同。我们相信从单次给药到多剂量给药具有良好的可转化性。在DMD项目中，5毫克/千克剂量耐受性良好，无肾脏信号。即使在5毫克/千克剂量下治疗一年后，患者也未出现肾脏信号。同样，健康志愿者研究中约一半的患者在DMD项目单次给药后出现肾脏信号，多剂量研究中的患者也是如此。
因此，考虑到DM1患者中5毫克和10毫克剂量的数据如此干净，我们对其安全性感到非常满意。
好的。那么DMD项目的5毫克剂量没有出现低镁血症吗？
是的。
好的。明白了。那么对于DM1，我们有充分理由对5毫克剂量感到满意。好的，你们如何看待向上探索10毫克和15毫克剂量的可能性？你们认为需要用到这些剂量吗？或者说你们想用到这些剂量吗？
我认为10毫克/千克剂量将是安全且耐受性良好的，原因如我刚才所述。在患者单次给药后，我们未观察到镁水平变化，也未观察到任何与肾脏相关的不良事件。从单次给药到多剂量给药，我们有良好的可转化性。10毫克/千克很可能成为我们未来的目标剂量。因为如果我们能在10毫克/千克单次给药25%剪接改善的基础上，通过多剂量研究进一步提升，我认为我们的药物有潜力为患者带来真正的改变。
我认为继续探索更高剂量（不是因为必须，而是因为这些知识将有助于与监管机构沟通并理解药物）仍然是值得的。
对，好的。那么，当我们从细胞层面考虑肾脏信号的剂量限制性时。对于CPPs，会出现低镁血症，有时还会观察到eGFR的变化。这些是相同的机制还是不同的机制？换句话说，如果观察到低镁血症，我们是否应该开始担心eGFR？还是说它们是独立的机制？
或许我可以先回答，然后你可以补充。需要注意的是，我们在DMD研究中一名个体中观察到的eGFR变化是计算得出的eGFR。在该案例中，它是基于胱抑素C计算的。在DM1的15毫克/千克剂量中也是如此。因此，如果胱抑素C（一种往往与肌酐一起变化的肾脏生物标志物）发生变化，那么计算得出的eGFR也会随之变化，这可能并不反映实际的肾小球滤过率（GFR）变化。
肌酐和胱抑素C的变化时间与镁的变化时间略有不同。因此，这可能是两种不同的机制。但目前我们真的不知道这是如何发生的，也不知道为什么它能如此迅速地恢复正常。
你们对FDA如何在获益背景下看待这种风险有什么看法吗？比如，假设你们有一个对DM1有效的剂量，但存在低镁血症。你们会进行补充、监测等。我们是否清楚FDA、公司和医生在这个问题上的立场？
我认为FDA总是会权衡风险与获益。即疗效改善程度如何？市场上现有的治疗选择是什么？在风险方面，它是否短暂、可逆？这些确实是他们关注的关键，希望随着长期暴露数据的积累，他们会更加放心。我认为，在DMD项目中，监管机构对数据不足感到担忧，这让他们无法放心。
因此，我想说的是，对于短暂且可逆的问题，我并不过度担忧。顺便说一句，当我们基于GFR停止DMD项目时，所有患者的指标都恢复正常。因此，没有长期遗留问题。
好的。那么回到即将公布的数据。你能帮助我们设定预期吗？比如有多少患者，再次回顾一下研究持续时间，以及这些疗效终点是否有足够的统计效力？
我们在MAD研究中设置了三个队列，分别是5毫克/千克、10毫克/千克，以及10至15毫克/千克之间的剂量。每个队列8名患者，随机比例为3:1（6名接受活性药物，2名接受安慰剂）。他们将在三个月内接受四次给药，并在基线和最后一次给药后第7天进行活检。正如我所说，我们将有一系列功能结局指标，从VHOT到10米步行跑到肺功能测试等。因此，我们真正关注的是哪些指标出现变化，以及这些变化与剪接改善的相关性。
那么，如果没有足够的统计效力，我们应该如何看待VHOT的良好效应大小？比如3秒？这是否在合理范围内？如果回顾一下其他人的研究。
看看其他公司的做法。使用TWIN2基因panel的公司在几次给药后观察到9%的剪接改善，VHOT改善约3秒。
那是他们的有效剂量。另一个剂量没有差异，对吧？
是的。
是的。
Dyne公司在治疗11个月后，剪接改善约22%（剂量6.8毫克/千克），在三个月时VHOT改善约2.5至3秒。因此，如果我们在5毫克/千克剂量下能观察到任何VHOT改善，我会非常满意，因为我们预计在10毫克/千克剂量下会进一步提升。考虑到5毫克/千克单次给药已显示12%的剪接改善，这是合理的可能性。
是的。是的。好的。还有什么问题要问詹姆斯和保罗吗？各位还有什么想讨论的吗？
我认为，至少从公司的角度来看，我们处于一个绝佳的位置，能够证明EDO平台在这种疾病中非常适合带来实质性改变。基于我们从1期研究中了解到的错误剪接这一基础生物学问题，我们现在处于有利位置，可以开始在多剂量研究中观察功能结局指标的变化。我认为我们的临床前和临床安全性数据都支持这是一种可以安全地进行重复给药并为患者带来改变的药物。
保罗组建了一支优秀的团队。我们现在正在执行计划。我们最近报告称，5毫克/千克队列的所有患者均已至少接受一剂给药。因此，我们将在明年第一季度充满信心地公布该数据。
是明年第一季度初，还是末？
我们公布的是第一季度，并且我
只是不知道我们是否会再次在你的酒店房间里等着看这些数据。摩根大通会议期间，
你可以来我的酒店房间，我们可以做任何事，但是。
听起来不错，伙计。
我认为另一个重要的事情是我们将扩展地域范围。因此，我预计明年初我们将能够报告我们已扩展到多个地区，这样我们就能及时招募所有队列，并让所有人都能看到期待的数据。
好的，太好了。好的，非常感谢各位。祝好运。谢谢。
谢谢。
好的。非常感谢。