Behrad Derakhshan（首席运营官）
Debjit Chattopadhyay（高级董事总经理）
好的。早上好。感谢大家参加古根海姆2025年医疗创新大会。我是Debjit，这里的治疗学分析师之一，很荣幸欢迎我们的下一个演讲公司——Edgewise Therapeutics。来自Edgewise的是首席执行官Kevin Koch和首席运营官Behrad Derakhshan。抱歉，我刚才……我试了一下，但是。好的，让我们从7500开始。D部分的数据即将公布。显然，存在一些入组挑战，特别是在bc部分对患者进行筛查。你们采取了哪些措施来避免这对数据造成影响？
是的。我来谈谈我们对数据的看法。我们认为4月份初步披露的数据非常出色。真正令人兴奋的是，我们发现射血分数变化与药物浓度之间没有关系，这与CMIs有很大区别。所以这是一个非常重要的概念。我们观察到的第二件事，而且我们很高兴能够报告，我们看到了患者感觉和功能的显著变化。这包括纽约心脏协会（NYHA）分级的变化、KCCQ评分，以及NT-proBNP等关键生物标志物的显著变化。
这是我们观察到的一个非常重要的结果。该化合物总体耐受性良好，但我们观察到了几例心房颤动病例。正如大家所知，在肥厚型心肌病（HCM）中，心房颤动非常普遍，这取决于这些患者的个体情况及其风险因素。所以在我们进行研究的过程中，我们注意到了两件事。一是读取所有超声心动图的核心实验室与研究者（PI）读取的超声心动图不同。在这项研究中，我们使用的是研究者读取的超声心动图。
以及他们对数据的解读来入组患者。所以我们发现，有两名患者不是肥厚型心肌病患者，因为这些患者的室壁厚度不符合标准，另外两名患者……事实上，所有这些患者都有很高的心房颤动风险因素，其中两个主要因素是左心房储器应变和心房大小。所以这些患者有很高的心房颤动病理风险。那么我们做了什么来解决这个特定问题呢？因为除此之外，数据是非常出色的。
所以，我们不再仅仅让研究者读取超声心动图并决定谁入组患者，而是引入了我们内部的超声心动图专家对患者进行初步检查，以确认研究者的判断。然后我们有一个核心实验室可以查看所有的超声心动图，并判断患者发生心房颤动的风险是高还是低。当然，我们希望入组具有代表性的患者群体。所以我们参考了Sequoia和Explorer研究中观察到的情况，并将其整合进来，我们在今年4月左右开始整合这部分研究方案。
所以我们从4月开始招募患者。我们首先做的是一个快速简单的方案修正案，我们回到B和C部分给患者服用25毫克剂量。你们记得，当我们给予50毫克剂量时，那是一个活性剂量。所以良好的临床实践意味着我们需要找出这些患者的最低有效剂量。所以我们在B和C部分（即研究的28天部分）的非梗阻性和梗阻性患者中都入组了多名患者，给予25毫克剂量。
然后我们同时进行了一项更重要的方案修正案，因为我们需要建立一个新的数据库来进行为期三个月的D部分研究。这个D部分的研究花了大约一个半月的时间来建立数据库，通过FDA和机构审查委员会（IRBs）的审批。我们在6月开始筛查患者，所以筛查工作一直在积极进行。当你启动这些临床中心时，它们不是同时启动的，而是滚动式启动的。所以我们现在有大约20个中心开放。
自6月以来，我们一直在积极筛查患者，目前已经治疗了相当多的患者。我们将在今年晚些时候提供更新。但现在这个流程使我们能够排除高风险患者。现在我们应该能够独立于任何不良事件（AE）谱来观察药物的疗效。
这非常有帮助。那么退后一步说，年底预期的数据可能不一定是D部分的数据，而是25毫克剂量下B和C部分的随访数据。
是的，我们仍在讨论发布25毫克剂量疗效数据的最佳形式，但我们希望提供的是D部分研究的进展以及25毫克剂量研究的进展。包括入组患者数量、预期的疗效读数时间以及在此治疗期间药物的不良事件谱等一定程度的细节。
明白了。那么对于D部分，考虑到……或者在早期部分，心房颤动发生得相对较快。
是的，都在28天周期内发生。对吧。
所以当你们提供D部分的更新时，至少会有足够的信息来消除该项目的安全性担忧。
是的，我认为这是唯一的担忧。人们已经说过疗效非常出色。射血分数变化有限或无变化是其差异化优势，现在让我们将所有人的注意力集中在药物的疗效以及我们进行3期试验的潜力上。
明白了。这很有帮助。那么，如果考虑梗阻性肥厚型心肌病的更广泛市场格局，你认为7500处于什么位置？
嗯，我认为它在整个肥厚型心肌病领域都有应用前景。目前，限制CMIs在肥厚型心肌病市场机会的是风险评估和缓解策略（REMs）。需要通过3到4次超声心动图来调整药物剂量，以达到正确的剂量和治疗指数，并试图避免射血分数变化。社区中的大多数心脏病学小组没有这种超声心动图能力，或者不想参与这么多的超声心动图检查以及通过超声心动图调整剂量相关的风险。
因此，mavacamten等药物通常在卓越中心使用。但即使这些中心有很大的能力，其容量也是有限的。所以你需要一种药物，它没有与射血分数相关的安全问题，不需要连续的超声心动图检查，并且在肥厚型心肌病患者中显示出与CMIs相当或更好的疗效。
所以当我们最初与医生交谈时，大多数医生认为高达30%的患者射血分数处于临界值，而7500成为他们在这种情况下的首选药物。但你基本上是说你们可以完全消除当前的剂量调整阶段，对吗？
这将是我们的目标。是的，这将是目标。所以我们进行D部分研究的方式是，我们正在研究25毫克、50毫克、100毫克，甚至高达150毫克或200毫克的剂量。我们会获取沿途的每一份数据，并试图确定在哪里可以不需要超声心动图检查，或者最多只需要一次超声心动图检查。对于梗阻性肥厚型心肌病患者，医生喜欢通过超声心动图查看压力阶差的变化；而对于非梗阻性患者。
除了安全问题外，没有通过超声心动图检查的指导指标。所以如果我们消除了安全问题，就应该能够消除所有或大部分超声心动图检查，或者只需要一次作为指导。我认为左心室射血分数（LVEF）是一个非常重要的因素，因为即使在卓越中心，Kevin也在谈论卓越中心之外的机会，但即使在卓越中心，在启动患者、进行剂量调整以及长期监测方面的能力也是有限的。你知道，我举个例子，旧金山的Kol医生，他将超声心动图 staff增加了一倍，但他的患者中服用MABA的仍不到10%。这说明了一些问题。他已经达到了容量上限，他已经让所有能用药的患者都用上了药，但还有其他患者可能受益。
但我认为繁琐的剂量调整计划限制了这一点。而且我认为他们一直担心的一个问题是，一旦给患者用药，患者的射血分数是否会下降？因为他们无法预测。我认为这在非梗阻性患者中是一个更大的问题。我的意思是，我们在Odyssey研究中看到了这一点，对吧？超过四分之一的患者射血分数下降，需要中断剂量或停止用药。所以这在梗阻性患者中是一个大问题，限制了所有符合条件的患者用药，而在非梗阻性患者中尤其如此，因为总体而言，这些患者的基线射血分数要低得多。
那么你认为在疗效方面还有提升空间，还是说这更多的是……
是的。你知道，这很有趣，对吧？如果你阅读美国心脏协会（AHA）关于如何治疗梗阻性（特别是梗阻性）肥厚型心肌病患者的指南，也包括非梗阻性患者，指南关注的不是压力阶差，不是峰值摄氧量（Peak VO2），而是感觉和功能。感觉和功能可以通过两种方式评估：一种是医生评估，通常是NYHA分级；另一种是患者自我感知，即KCCQ评分。在梗阻性患者群体中，无论是NYHA分级还是KCCQ评分，我们都看到了非常显著的改善。事实上，KCCQ的结果比我们在现有治疗方法中看到的任何结果都要好。几乎与室间隔减容术（即外科医生通过手术物理去除梗阻）的效果一样好。
这表明我们在疗效方面有非常显著的效果。对于你的问题，我认为，是的，在疗效方面绝对也有提升空间。
那么让我们谈谈非梗阻性患者的感觉和功能。
当然。
从机制上讲，调节剂如何优于CMIs？
我认为其中一个关键方面，我们已经从生化角度进行了描述，是我们是ATP酶（即肌球蛋白）的部分调节剂。所以我们只将这部分机制的抑制作用降低到约60%。现在，如果你查看CMIs的临床前数据，它们会完全抑制收缩。我们拥有的这种缓冲作用使我们能够达到更高水平的靶点结合。该机制的另一个方面是我们改变了收缩速率。所以在心跳的不同阶段，你改变收缩的速率。
这使我们能够在梗阻实际发生的早期阶段（即二尖瓣移向心室并造成梗阻时）调节收缩。所以这种机制上的差异，以及上述两个方面，使我们能够在不影响射血分数的情况下达到更高的靶点结合水平，从而带来更高的疗效。我认为这两个方面使药物具有高度的差异化，并因其安全边际而具有更高的疗效潜力。
明白了。那么让我们快进到2026年，当你获得完整的D部分数据时。从注册的角度来看，你对下一步有什么想法？
是的，这是一个有趣的时期。运行与Sequoia、Explorer和Odyssey研究相同的试验是非常直接的。我认为我们采取的方法有多种机会。一种可能是采用类似Maple研究的设计，与β受体阻滞剂进行头对头比较，这可能是一种有趣的方式。我们已经看到β受体阻滞剂对某些患者可能有害。所以将患者随机分配接受β受体阻滞剂治疗可能是一种令人兴奋的研究方式。或者，我们认为进行一项与Sequoia和Explorer非常相似的研究也可能会非常成功。
我们在KCCQ评分中观察到，安慰剂校正后的KCCQ评分变化达到25分。而CMIs在4周内仅观察到7分的变化。这是一个关键数据。在没有任何剂量调整以优化疗效的情况下，使用固定剂量，我们看到了25分的变化。这与CMIs有很大不同。而且我认为人们没有真正认识到的一点是，降低射血分数对你的感觉和功能肯定没有好处。所以实际上，如果你从65%的射血分数降至45%，你怎么会期望感觉更好呢？因为你正在改变泵入体内的含氧血液量。
因此，降低射血分数本身会导致CMIs疗效的降低和减弱。
我们在Odyssey研究中看到了这一点。对吧。在非梗阻性患者中。我想他们在AHA会议上刚刚进行了一项分析，抱歉，他们观察了基线左心室射血分数（LVEF）处于特定阈值的患者。我记得是60名患者射血分数高于60%，60名患者低于60%。结论是，起始射血分数越低，在某些结局上的反应越差。所以我认为这表明射血分数低或射血分数下降会使这些患者很难实现完全的疗效。你是从一个劣势开始的。
所以鉴于你们看到的20多分的巨大差异，你们的研究不一定需要像目前正在进行的研究那么大。
是的。主要终点可能是KCCQ评分和峰值摄氧量（Peak VO2）。我们没有测量峰值摄氧量，因为我们认为获得这一数据所需的时间太长，而且终点差异太小。但至少在梗阻性肥厚型心肌病患者群体中观察到的是，与峰值摄氧量（我们的主要终点之一）相关性最强的是NT-proBNP反应的程度。我们在我们的研究中也注意到，如果你让患者的NT-proBNP降至某个阈值以下，这些患者在KCCQ评分和纽约心脏协会分级变化方面都有反应。
所以我们认为我们可以使用NT-proBNP作为反应程度的指导指标，而且我已经说了将近一年了，让患者达到正常水平，正常就是正常。不要在意数字。正常就是正常。如果让患者的NT-proBNP降至某个阈值以下，达到正常范围，那就是正常。让他们的纽约心脏协会分级达到I级，他们就是正常的。让他们的KCCQ评分超过80分，他们就相对正常了。
明白了。那么让我们转向射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），因为我们要注意时间，因为我们可以花一整天讨论这个问题。你提到了NT-proBNP，这可能是转向HFpEF的一个很好的过渡。对该项目的下一步有什么想法？
是的。我们交谈过的所有关键意见领袖（KOL）都提到可以早期测量一些指标。当我们进行毒理学研究和新药所需的其他所有工作时，你可以在3个月内测量的指标，我们预计在HFpEF中进行一项为期3个月的2a期研究。在3个月内可以测量的是NT-proBNP。你没有足够的终点来严格测量KCCQ和其他指标，你可以对其有所了解，但无法进行严格测量。所以计划是观察NT-proBNP。
大多数关键意见领袖给我们的目标是，如果观察到NT-proBNP下降20%，最终将在更大规模的研究中看到临床获益。这在多项心力衰竭研究中都得到了证实。所以我认为我们可以说，如果我们能在为期3个月的研究中产生这种程度的反应，那将是非常令人兴奋的。所以HFpEF的2a期研究的第一个方面是观察NT-proBNP的变化。药物的耐受性如何？我们可以达到我们想要给这些患者用药的剂量范围吗？我认为我们可以有效地做到这一点。
我们将在2026年启动这项研究，这对公司在该患者群体中的发展将是一个重要的里程碑。
考虑到该领域的规模，你们能多快完成入组并在年底前获得数据点？
是的。我们倾向于进行一项小型安慰剂对照研究，但具体设计尚未确定。我们可能会采用更适应性的设计，可以扩大入组人数，但我们仍在讨论HFpEF的最佳策略。但我们现在正在进行健康志愿者研究。我们应该在2026年上半年获得描述该分子的数据以及我们可能在HFEF中观察到的优势。
明白了。那么让我们转向Sivasemtin。对该策略有什么想法？你们是否致力于进行杜氏肌营养不良（DMD）的注册研究，或者你们是否需要来自FDA的更多反馈？因为这目前还不确定。
至少根据我们的理解，这实际上是两件事的结合。一是你想在DMD中治疗的患者背景是什么？有些患者只使用类固醇，有些患者使用类固醇加外显子跳跃药物，还有些患者使用类固醇和基因治疗。在Fox和Lincs以及Fox研究中，我们都对接受过基因治疗的患者进行了给药。我们知道这些患者不幸地在进展。进展速度很难确定，因为这些数据尚未发表。不过，正如我们在6月讨论的那样，我们似乎具有竞争优势，并且似乎在接受过先前基因治疗的患者中具有稳定疾病的益处。
因此，从这个角度来看，我们需要了解基因治疗的竞争格局提供了什么样的益处，然后在接下来的6到9个月内获得更多数据，看看我们是否能稳定疾病。随着这些患者年龄的增长，预期他们会开始衰退。如果我们能够稳定疾病，那将非常有力地支持将基因治疗患者纳入3期研究。更直接的设计是纳入接受类固醇背景治疗的患者，这将是经典的研究结构。
我预计我们会治疗处于衰退期的老年患者，因为衰退期是我们可以看到sevaseptin与安慰剂组之间最大差异的时期。所以我们希望看到开放标签研究的更多数据，并观察疾病稳定情况。我们还希望与监管机构讨论，我们将在今年年底或明年年初进行，讨论终点是什么。我们正在与欧洲药品管理局（EMA）和FDA讨论主要终点。我们倾向于使用SV95，因为SV95可以非常量化。
它是一种可穿戴设备，在欧洲被批准作为杜氏肌营养不良的主要终点。我们使用SV95作为主要终点看到了一些最好的数据和最具差异化的数据。我们也可以使用North Star，但如你所料，在4到6岁的患者中使用North Star量表，试图让一个4岁的孩子重复17种不同的动作是困难且高度主观的。所以我们倾向于使用SV95作为主要终点。但我们必须与监管机构讨论这一点。目前有多家公司正在与监管机构讨论SV95作为主要终点的问题。
我们还没有关于他们将如何反应的信息。所以最终我们将与FDA讨论这一点，并查看数据。
是的，我是说，我们在今年7月公布的杜氏肌营养不良数据实际上已经很好地成熟了，因为我们观察了背景治疗的情况，无论是基因治疗还是其他治疗。现在，我们看到其中一种HDAC抑制剂出现了三例死亡。对吧。对于接受这种治疗的儿童来说，副作用谱确实存在问题。所以我认为我们在杜氏肌营养不良中获得了一些最好的North Star数据和一些最好的SV95数据，而且这些数据已经很好地成熟了。所以我认为，正如Kevin所说，真正需要与FDA达成一致，确定研究持续时间和主要终点。
显然，在进行3期研究投资之前，我们也在等待Grand Canyon的结果。
既然你提到了Grand Canyon，它将在2026年第四季度公布结果。是的。根据结果如何，你们想商业化杜氏肌营养不良药物，还是想成为一家主要的心血管公司？
你知道，这很有趣。我们昨天刚刚讨论了我们的商业计划。所以我们在银行有5.2亿美元。我们有60……5.6亿美元。抱歉，5.6亿美元。
我可以拿走那4000万。
你可以拿走那4000万。你可以多拿4000万。我们在银行有5.6亿美元。这可以支持我们到2028年，其中包括在Becker型肌营养不良中的上市。所以，我们已经准备好了。这对我们来说是一个精简的商业启动。我们知道如何做，我们知道患者在哪里，我们知道如何将他们引导至护理中心，而且目前没有其他可用的治疗方法。所以我认为这是一个全球数十亿美元的机会。而且我认为我们是目前唯一一家在Becker型肌营养不良中进行关键研究的公司。所以我认为，是的，计划是朝着商业化努力，在此过程中发生的任何事情都会自然发生。
好的，太棒了。谢谢你的时间。不幸的是，25分钟永远不够。所以感谢你的时间。
感谢你们远道而来。
不客气，期待一个非常令人兴奋的2026年。
是的，太好了。
谢谢。谢谢。非常感谢，Kevin。谢谢大家的到来。本次演讲到此结束。