David Chacko（首席财务官兼首席商务官）
Laura Prendergast（Stifel）
大家好，感谢大家今天参加我们的会议。我是Laura Prendergast，今天将与A Raska的首席财务官兼首席商务官David Chacko进行交流。据我所知，Aurasca是唯一一家同时开发Panras和Pan Krasnoar的公司。他们拥有我认为目前美国仅有的两个panrasses项目之一，所以我们今天将花很多时间讨论这个问题，如果你想简单介绍一下自己和公司，我们就从这里开始。
谢谢Laura，也感谢你邀请我们参加今天的会议。是的，我会简单介绍一下自己，然后花更多时间介绍公司。我是David Chacko，Alaska的首席财务官兼首席商务官。我在这家公司已经工作了大约六年。在此之前，我在Versant Ventures从事投资工作，还在大型公司工作过一段时间。我曾在Alcon担任首席执行官的幕僚长，也曾是一名顾问，我的背景是医学院和商学院，但之后一直从事商业方面的工作。现在谈谈公司，Irasca由我们的首席执行官Jonathan Lim于2018年创立。
他之前是Ignida的首席执行官，直到该公司最终被罗氏收购。我们的另一位联合创始人是加州大学旧金山分校的Kevan Choquet，在座各位应该对他很熟悉，因为他在RAAS领域以及其他领域有很多发现。因此，他们两人联手创立了A Rasca，其核心理念是致力于RAS MAP激酶通路的研究。我们的名字是一个混合词，有双重含义，不仅是“消除癌症”，也是“根除RAS驱动的癌症”。我知道我们今天会花很多时间讨论RAS项目，这些项目完全符合这一战略。
我们已经组建了一支优秀的团队和一个出色的科学顾问委员会（SAB），其中包括行业和学术界的领导者，我们对这些正在进入临床阶段的项目感到非常兴奋，我知道我们今天会花很多时间讨论这些项目。
当然。我们重点关注eras 0015，这是你们的Panras项目，于2024年5月从Joyo公司授权引进。显然，这是一个非常抢手的资产。目前，Revmed是美国唯一另一家进行Panras临床试验的公司。你们是如何找到这个资产的？似乎这样的资产会有很高的需求。
是的，当然。我想说，这取决于多种因素，包括我们努力建立广泛的人脉网络。在我任职期间，我们已经完成了八项授权引进或收购交易。其中很多都是通过与投资界、业务发展合作伙伴或其他人的关系促成的。这个项目也不例外，我们通过与业务发展部门以及投资界的一些联系了解到该领域的其他资产。通过这些关系，我们最终找到了这个后来成为0015的化合物，并成功获得了它。
当然，就像我们所做的任何事情一样，这其中也有相当一部分运气成分。
是的，但正如你所说。
抱歉，你的观点是对的。是的，这是非常抢手的资产。我想说，在很短的时间内，我们在2024年5月中旬宣布了这些授权引进，仅仅几周后的ASCO会议上，所有大型制药公司都知道了这些资产，其中几家甚至评论说这是一个多么棒的发现，他们的团队之前并不一定知道这些资产。
是的，实际上我很惊讶到目前为止还没有大型制药公司推出Panras资产。所以我的假设是，知识产权方面并不容易，尤其是涉及TRI复合物的时候。
没错。
说到这里，你们上周刚刚宣布获得了这项资产的物质组成专利。也许你能详细说明一下你们宣布的这个里程碑吗？
是的，没错。上周我们宣布，我们获得了一项针对eras 0015的美国专利，涵盖该分子的物质组成，有效期至2043年，不包括任何专利期限调整（PTAs）或专利期限延长（PTEs）。这是一个很好的消息。我想说，对我们来说，这在某种程度上更具确认性质，因为我们已经对知识产权状况有了相当强的信心。在引进该资产之前，我们对其进行了大量的尽职调查。自从它进入我们手中以来，我们有一个非常优秀的内部知识产权团队以及外部知识产权顾问，他们在密切监控整个领域的动态。
因此，我们一直对自己的知识产权状况感到满意。上周的公告进一步巩固了这一点。
当然。你能评论一下0015在结构上与Diraxon、Rasib或其他药物有何不同，或者在功能上有什么差异吗？
当然，也许我先从相似之处开始，然后再谈不同之处。在相似性方面，我们的分子0015以及Diraxan Rasib（我也可能称之为6236），它们通过相同的作用机制发挥作用。它们都是三复合物分子。所以基本上，我们的分子0015与亲环蛋白A结合形成二元复合物。然后这个二元复合物会找到RAS蛋白形成三元复合物。这与revmed分子的作用机制（MOA）相同。这就是我所说的相似之处。
现在谈谈不同之处，我们的分子在化学结构上有一些关键的修饰，这些修饰不仅使分子结构不同，还带来了一些关键优势。例如，我们的分子对亲环蛋白A的结合力更好。我之前提到过，这是最终形成三元复合物的第一步。我们对亲环蛋白A的结合亲和力大约高出8到20倍。这带来了许多优势，包括约4到5倍的体外效力提升，更好的体内活性（我们能够以约1/10的剂量实现相当的抗肿瘤活性），更好的肿瘤药代动力学（PK）和整体药代动力学及吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。
所以很多优势都是由这些结构差异带来的。
当然。你能提供一些关于0015在治疗窗口方面的评论吗？既然你们的药物已经进入临床，你们认为它与Dirax on rasib相比有什么优化空间？
好问题。我认为可以从几个方面来看。首先，如果我们最终能与revmed相当，我认为这本身就是一个巨大的成功，原因有很多。首先，这个领域存在巨大的未满足需求。全球每年有270万患者被诊断出患有RAS突变肿瘤。不幸的是，患者数量太多，这个领域很容易容纳多个参与者，更不用说两个了。正如你之前提到的，在美国推进这些试验的主要是REVMED和我们，所以很容易容纳两个参与者。
而且，我们从临床前数据中看到的前景以及这些数据对患者的意义所引发的热情，恰恰说明了为什么我们认为即使是相当的疗效也足够了。当然，如果事实证明我们有更优的疗效，那将带来更多的上行空间。现在，关于治疗窗口，我会提出几个假设，我们可以根据需要进一步讨论。例如，基于我之前提到的更好的Cip结合、更强的体外效力、更好的体内活性等原因，我们预计与Revmed的剂量相比，我们可能会有更好的疗效或更低的剂量。
这可以带来几个优势，其中之一就是胃肠道毒性。Revmed最常见的不良反应是皮疹，其次是胃肠道反应。胃肠道反应可能由靶向作用引起，也可能由胃肠道中的药物负荷引起。因此，如果胃肠道不良反应是由胃肠道中的药物负荷驱动的，而我们的剂量低于Revmed，那么我们有望拥有更好的胃肠道反应 profile。
是的。
我还要提到的另一点是，如果你以KRAS G12C类药物为例，你会发现效力很重要。我指的是，如果你看看第一代分子，如Attic Rasibs和Sotorasibs，然后与后来的一代如罗氏基因泰克的Deva Rasib相比。Devo Rasib具有更好的缓解率和持久性，因此更有效的分子似乎转化为更强的疗效。所以，再次强调，基于我所说的原因，我认为我们不一定必须更好。
我认为相当就很好。但如果事实证明我们更好，那当然只会带来更多的上行空间。
当然。在我们讨论正在进行的一期研究之前，Joyo公司在中国是否也在推进这种药物？那里有正在进行的研究吗？
是的，有的。当我们与Joyo达成这项交易时，我们从他们那里获得了许可。Joyo是一家总部位于上海的公司，他们还有其他几个项目。他们是一家很棒的公司，在中国拥有非常好的开发能力。他们正在寻找中国以外的合作伙伴。因此，我们与他们谈判的结果是，他们保留在中国、香港和澳门的权利，我们获得其他所有地区的权利，但有一个收购条款，允许我们在我们选择的情况下支付一次性款项，然后收购中国、香港和澳门的权利。
所以是的，因为他们拥有中国的权利，他们也在中国推进这个分子的研究。
你们是否能够利用中国的剂量递增或安全性和有效性方面的经验来指导你们在美国的开发？
是的，我想稍微退后一步，提供更广泛的背景。我认为我们在这个领域学到了很多。REVMED在这个领域开创了先河，向世界展示了Panras是一个很好的靶点。我们非常尊重他们。我认为因为他们先走一步，我们从他们那里学到了很多关于panras的知识。这当然已经融入到我们对临床开发计划的思考中。
此外，针对这个分子0015，因为我们的合作伙伴Joyo正在中国推进这个分子，我们不仅能看到我们手中药物的情况，还能看到中国那边的情况。我们两家公司（美国公司和Joyo）沟通非常顺畅，在公司多个层面有多次互动，包括我参加的联合开发委员会。因此，我们有多种渠道进行讨论和合作，确保我们为这个分子尽最大努力，使其能够惠及患者。
很好。那么，能否向我们介绍一下你们正在进行的针对panras和Pan K RAS分子的一期研究，或许可以从这些研究的启动时间开始？
是的。我们公开宣布，我们已经为eras 0015以及我们的pan KRAS药物4001获得了IND批准。我们在今年5月宣布了这一消息。我们公开表示，我们将在2026日历年获得这两个项目的一期单药剂量递增数据。我知道这个指导时间范围很宽，但我们在今年早些时候的摩根大通会议上发布了这个指导。所以这就是我们大致的启动情况以及2026年的预期。我们正在考虑明年这两个项目的数据更新——Auroras 1试验（包括0015）和Borealis 1试验（包括4001）的读数。
我们希望能够讲述一个可解释的故事，不仅是为了我们自己，也是为了外部世界了解这些资产的潜力。所以可以想象，每个研究中会有数十名患者。当然，我们会关注药代动力学（PK）、安全性（这是任何一期研究都会关注的），以及初步的抗肿瘤活性迹象。
你们如何看待这两个研究的入组情况？它们都是针对实体瘤中RAS突变或KRAS突变的患者进行广泛入组，对吧？但我们是否应该预期会优先纳入胰腺癌、结直肠癌等三大适应症的患者？
是的。KRAS突变的流行病学情况正是你刚才提到的。在三大适应症方面，也有很多其他机会。考虑到RAS突变的普遍性，这些“长尾”机会中，有几个在美国仍有数万患者，所以它们仍然是相当大的机会。在剂量递增的初始阶段，我们希望尽快达到较高剂量，因此没有必要针对特定肿瘤类型进行富集。所以我认为入组分布会或多或少遵循自然分布。
但在剂量递增的后期，如果我们选择的话，我们有能力针对特定肿瘤类型进行富集。
关于作用机制，REVMED的Panras引起了很多关注，但由于尚未获批，医生很难为患者获得这种药物。所以你认为这是否也为你们的panras带来了热情？
是的，当然。我认为，考虑到有这么多患者患有这些突变，这里存在巨大的未满足需求。所以我认为。这说明我们的入组情况一直很好。我还想说的是，在我们引进这些分子后不久，我们就与许多研究人员分享了临床前数据，他们也非常喜欢这两个化合物0015和4001的profile。所以我认为他们广泛地看到了未满足的需求，也看到了0015和4001的差异化。正如我所提到的，这反映在两个试验的良好入组情况上。
你们到目前为止是否披露了剂量递增的进展？
除了我刚才模糊提到的5月份IND申请和获批以及明年的数据更新外，我们没有披露更多信息。
明白了。那么从战略角度考虑，你已经为我们概述了几种可能性。根据我与关键意见领袖（KOL）的交谈，比如胆道癌、 tract癌或子宫内膜癌医生，他们似乎认为其他适应症也存在巨大的未满足需求。从战略上讲，你们计划与Revmed在胰腺癌领域竞争，还是计划追求其他适应症？或者这只是一个纯粹的数据驱动决策，一旦看到你们的profile情况再做决定？
是的，最终这将是数据驱动的。我们肯定会关注三大适应症，但也会关注长尾适应症。我们的计划是不放过任何一个机会。我们希望能够探索我们所有项目的潜力。正如你所说，不仅在三大适应症中，在那些长尾机会中也存在巨大的未满足需求。因此，我们当然希望全面考虑。我想，那些密切关注我们的人知道，我们在今年早些时候延长了现金跑道指导。
因此，我们的现金跑道指导是到2028年下半年。根据我们上一次（第二季度）的报告，我们有3.87亿美元现金。这些都表明我们资金充足。我认为，要充分了解这些分子的潜力，需要有充足的资产负债表。我认为，在这方面，我们希望能够有能力，如果我们在这里和那里看到信号，就能够去追求这些机会。并且尽量不要受到资金的限制。
当然。一些投资者已经描绘出这样的图景，即panras可能成为未来许多公司联合用药的基础。你们如何考虑进入联合用药研究？有没有什么特别关注的方向？
是的，我认为我们正在研究单药治疗的不同领域，也在研究联合用药。我认为联合用药对于Pan ras和Pan K ras都非常重要。当你考虑整个ras MAP激酶通路时，它很容易找到继续致癌信号传导的方法。因此，联合用药往往是关闭通路的关键。一个典型的例子是CRC，例如，你几乎肯定希望能够与抗EGFR抑制剂联合使用。
因此，是的，我们肯定在考虑联合用药。我认为另一件非常重要的事情，尤其是关于PAN ras，是稀缺价值，因为在这个领域实际上只有我们和revmed。由于存在如此巨大的未满足需求，正如你所提到的，panras成为不同联合用药的基础，而实际上只有revmed和我们两家公司，这也可能带来一些好的结果。
说到这里，你们是否对合作持开放态度，或者是否有正在进行的关于联合用药或开发路径的合作讨论？
是的，我们对合作持开放态度。我们希望能够找到最好的方式，尽快将这些药物带给患者。再次强调，鉴于高度未满足的需求，我们希望能够尽快以最好的方式解决这个问题。因此，如果通过合作、独立开发或其他方式能够实现这一目标，我们当然愿意这样做。所以，是的，我们对此持开放态度。而且，在RAS领域我们可以潜在追求的广度实际上相当大。
因此，找到最好的方式来追求这一目标当然符合每个人的最佳利益。
当然。由于你们独特地同时拥有Panras和Pan Kras项目，你可能是最适合谈论一个资产可能在哪些方面比另一个更好的人。当你们同时开发这两个项目时，在临床上如何战略性地定位它们，一个在某个领域，另一个在另一个领域？
是的，是的。昨天我在波士顿参加Guggenheim会议时，一位分析师也问了类似的问题，巧合的是，这位分析师今年早些时候还主持了一场与Ryan Corcoran和David Hong的小组讨论，当时他也问了类似的问题。所以，他们进行了非常好的来回讨论，今年早些时候的讨论非常引人入胜。我在这里想说的是，我们的感觉是，这些分子（panras和Pan Kras）最终可能会有各自的“泳道”。
我这样说是基于两点。第一，以revmed为例，他们在胰腺癌中披露的数据最多，在非小细胞肺癌中次之，在CRC中相对较少。这可能有很多原因，但可能与不良反应有关。现在，关于Pan Kras的一个假设是，因为它不影响H& NRAS，它是否是一种更温和的版本，能够具有更好的耐受性？因此，通过不影响H& NRAS，可能会有更好的皮疹profile，这使我们能够在CRC中使用，而在CRC中，你可能希望与抗EGFR抗体（如西妥昔单抗或panatubimab）联合使用，这些抗体本身也有皮疹profile。
因此，这是一个关于两者可能有不同泳道的假设，部分基于Revmed披露的数据，也部分基于我们自己的Napa Rafenib项目的经验。这是一个我们不常谈论的项目，但这是一种pan RAF抑制剂，我们在nras突变型黑色素瘤中推进，其中有相当多的皮疹。鉴于这是NRAS黑色素瘤，我们也从中了解到，通过不影响H& NRAs，可能会有更好的皮疹profile。
既然你提到了napirafenib，你之前曾表示正在为这个资产寻求合作伙伴。这仍然是正在进行的事情吗？或者这是否有助于延长现金跑道？
是的，这些讨论正在进行中。你知道，卖方业务发展的性质是非常投机的，所以我们不会提供具体的指导。但是的，这些对话正在进行中。我们对一直在进行的讨论感到鼓舞。我在本次谈话早些时候提到的现金数字和跑道，不包括我们进行Napa rafinib交易可能获得的任何收益。因此，如果我们达成交易，这将进一步增加我们的现金和跑道。
很好。关于现金跑道，除了一期初始剂量递增之外，为这两个资产的开发预留了多少资金？
是的。因此，我们希望在这些项目上采取相当积极的涡轮增压式临床开发计划（CDP），并看到最有希望的信号在哪里，然后去追求它。因此，我们不仅为一期剂量递增，还为扩展和启动三期研究预留了相当多的资金。而且我们也可能有机会加快我们的时间表。
明白了。回到panras的作用机制，使用三复合物技术，你们是否观察到与Diraxon Rasiv相同的GTP酶激活活性？
是的，因为这些分子实际上具有相似的作用机制，并且在许多方面结构相似，尽管它们是不同的，是的，我们也观察到了这一点。
好的，我先暂停一下，看看观众有没有问题。是的。所以我会继续问你问题。
当然。是的，这些都是很好的问题。
Revved公司更积极地追求RAS抑制剂双联疗法，将他们的panras与选择性抑制剂联合使用。随着这种策略可能将疗效推向panras单药治疗之上，你们如何看待这种潜在策略？
是的，正如我们在另一个问题中讨论的那样，我们当然会根据我们看到的数据（不仅是我们自己的数据，还有外部披露的任何数据）来进行数据驱动的决策。因此，我们可能会追求与标准治疗药物的不同联合用药。我提到过抗EGFR作为一个例子，但 Pembrolizumab（派姆单抗）是另一个你会想到的例子，例如在肺癌中。也可能是与研究性药物联合使用，这些药物可能在我们自己的管线中。
也可能是外部药物。我们公司已经展示了这样的历史，不仅在RAS项目上，甚至在我们管线中之前的项目上，我们真的会去寻找最好的科学。无论那是在我们的内部管线中，还是在外部，都没关系。我们会去我们认为最有机会帮助患者的地方。
当然。你对RAs on与RAs off或开关型抑制剂方法有什么看法？你们的Pan K RAS是一种开关型抑制剂，对吗？
是的，没错。我认为在这一点上，这两种方法都很有趣，因为在我们有更多关于这两种方法的数据之前，这更多的是猜测。但我确实认为这两种方法都是可行的。我确实认为我们的4001有一个优势，因为它是开关型抑制剂，这个分子对GDP和GTP状态都有个位数纳摩尔的效力，尽管对GDP状态更有效。但这也可能使我们能够在on和off状态下靶向raspberry，无论是Panras还是Pan Kras。
明白了。关于你们更深层次的管线，我相信你们还有一种EGFR抑制剂。它处于哪个开发阶段？
这是一个早期阶段的项目。目前处于发现阶段。eras12是我们的双特异性双表位抗体，靶向EGFR结构域2和结构域3。已获批的EGFR抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗仅靶向结构域3。这个分子能够同时靶向结构域2和结构域3，包括闭合构象的结构域3和开放构象的结构域2。因此，这有望带来更好的抗肿瘤活性。但这仍然是我们管线中较早的项目，处于发现阶段。
当然。考虑到你们将在2026年获得这两个资产的数据，我们应该认为这些数据会一起展示，以讲述公司拥有的资产和价值的完整故事，还是会作为两个独立的数据集？
可能是两者之一，我认为这将更多地取决于我们能够讲述一个可解释的数据故事的时间。正如我之前提到的，我们希望能够为我们自己以及外部世界讲述一个关于这些资产能力的可解释的故事。因此，如果我们在同一时间达到相同的阶段，那很好，我们可以一起展示。如果是在不同的时间达到相同的阶段，我们可以分开展示。所以我们可以采用任何一种方式。
你们计划明年在医学会议上公布数据吗？还是现在知道答案还为时过早？
从历史上看，我们既举办过医学会议，也举办过研发日。在其他条件相同的情况下，我们更喜欢医学会议。但有时仅仅因为摘要提交的时间、市场情况以及总体时间线，可能并不总是能对齐，但我们确实既采用过研发日的方式，也采用过医学会议的方式。
关于对这些数据的期望，你已经明确表示你希望有一个足够成熟的数据集，能够讲述公司拥有的资产和价值的故事。我们是否应该假设在展示时也会涉及持久性数据？
是的，这将取决于我们披露数据的时间。显然，如果你有早期、中期或晚期的读数，你会有更多的患者、更多的剂量水平、更多的患者随访。所以这将取决于我们数据发布的时间。但我认为，我们不一定必须在初始数据集中包含持久性数据，因为我认为，如果你考虑吸引我们和其他人关注0015的profile，再次强调，如果我们有与6236所示相当的profile，这本身就是一种胜利。
现在，如果我们有更好的安全性，例如，我认为这只会更好。在疗效方面，如果你在Revmed剂量的一小部分就能显示出抗肿瘤活性，这将支持我们的论点。我认为取决于这个比例是多少，会给我们带来不同的情景。例如，如果我们最终的剂量是Revmed的一半，我认为这对我们来说是一个本垒打。
如果我们最终的剂量是Revmed的四分之一，我认为这对我们来说是一个大满贯。所以，我认为我们有多种潜在的胜利方式。即使我们在疗效方面有相当的profile，但剂量只是一小部分，这也可能是一种胜利，因为当我们考虑可能与之联合使用的其他药物时，这也可能实现更好的联合用药。
是的。所以我将在这里结束。我没有其他问题了，但这非常有帮助，感谢你今天参加我们的会议，非常期待看到明年的数据以及公司的发展。