David Chacko（首席财务官兼首席商务官）
Maury Raycroft
大家好，我是Maury Raycroft，是Jefferies的生物技术分析师之一。欢迎Erasca的首席财务官兼首席商务官David Chacko。非常感谢您今天在伦敦参加我们的会议。谢谢。谢谢。
感谢Maury邀请我们来到这里。
我们将采用炉边谈话的形式。对于那些不熟悉这个故事的人，或许可以简要介绍一下Erasca。
当然，没问题。Erasca是一家精准肿瘤学公司。我们总部位于圣地亚哥。公司由我们的首席执行官Jonathan Lim于2018年创立，他在罗氏收购Ignita之前曾担任该公司的首席执行官，联合创始人还包括加州大学旧金山分校的Kevon Cho。他们创立这家公司的理念是针对Ras MAP激酶通路，该通路在所有癌症中约有三分之一到一半存在突变。我们的名字Erasca实际上有双重含义。我们不仅试图消除癌症（erase cancer），还致力于根除Ras驱动的癌症（eradicate Ras-ridden cancers）。我知道今天我们会花很多时间讨论我们的泛RAS项目ERAS 0015以及泛KRAS项目ERAS 4001，这两个项目都以Ras蛋白为靶点。
因此，根除RAS驱动型癌症的理念是我们战略的核心。正如我所提到的，我们总部位于圣地亚哥。我们已经组建了一支非常强大的团队以及一个非常强大的科学顾问委员会（SAB）。截至第三季度，我们拥有3.62亿美元的资金，资金可延续至2028年下半年。因此，我们拥有足够的财务资本和人力资本，能够通过积极的临床开发计划很好地推进这些项目。
明白了。您提到了两个主要资产，0015和4001。或许从0015开始吧。让我们谈谈它与市场上其他一些项目有何不同。Revolution Medicines、DirectX和Rasib引起了很多关注。与该药物相比，关键的临床前药代动力学和药效学差异是什么？您期望这些差异如何转化？
好的，当然。或许我会先从两者的相似之处开始，然后再谈差异。就相似之处而言，它们的作用机制相同。它们都是亲环蛋白A（cyclophilin A）结合剂，会形成三元复合物。第一步是分子0015与亲环蛋白A结合，然后这个二元分子找到Ras蛋白形成三元分子。因此，我们的药物与Revolution Medicine的6236复合物药物Diraxon Rasib的作用机制相同。在差异化方面，我们认为我们在临床前已经展示了多个差异化领域。
首先，我们能够以非常高的亲和力与亲环蛋白A结合，这是形成二元复合物的第一步。与6236相比，我们与CYP A的结合亲和力高出约8到20倍。这带来了许多优势，包括在我们测试的大约15种不同细胞系（代表各种突变和肿瘤类型）中，我们观察到约4到5倍的体外效力提升。这也转化为更好的体内活性，以较低剂量就能达到相当的活性，我们的药物所需剂量约为6236的十分之一，就能实现相当甚至更好的抗肿瘤活性。
在肿瘤药代动力学方面，我们的药物与6236相比，在肿瘤中的停留时间更长，分布更好。最后，在ADME和PK特性方面，在多种动物物种中进行的头对头比较显示，我们的分子具有非常好的PK特性，包括更好的清除率、更长的半衰期和更好的口服生物利用度。所有这些因素共同构成了多种形式的差异化。我们将观察这些如何在临床上转化。我们已指导在2026日历年公布一期单药剂量递增的数据，届时我们可以看到我们的药物相对于该领域的6236的具体情况。
明白了。是的。我们肯定会更多地讨论临床研究。至于4001，与其他泛KRAS分子相比，其作用机制有何不同？
是的，目前该领域的大多数泛KRAS分子实际上是开关口袋结合剂。这是我们的联合创始人Kevon Choquet发现的口袋之一。大多数都是开关口袋结合剂。我们的药物也是如此。在这个项目中，我们喜欢的一点是，与泛RAS领域不同，6236的临床结构是公开的，因此我们能够在泛KRAS领域进行头对头比较。在泛KRAS领域，关于竞争对手结构的信息非常有限，因此我们无法在那里进行任何头对头比较。
但我们的化合物具有许多非常好的临床前特性。它在体外对特别是G12X突变（其中某些突变）、G13以及KRAS野生型具有非常强的效力，当考虑耐药机制时，这一点非常重要。该分子对分子的GDP状态和GTP状态也具有个位数纳摩尔级的效力。因此，它对关闭状态和激活状态都有活性，尽管对GDP状态的活性更强，但对两种状态都具有个位数纳摩尔级的效力。
它在多个临床前模型中也具有良好的体内活性。ADME和PK特性看起来也非常好。另一个差异化领域是，我们的分子实际上采用了与许多其他泛KRAS分子不同的化学骨架。因此，这可能为我们提供了另一种形式的差异化。
明白了。既然它采用了不同的骨架，这可能会带来什么影响？
嗯，就允许的情况而言，你知道，如果……我们听到坊间传闻，某些最初进入临床的分子存在某些问题。因此，你知道，如果这些问题与特定的骨架有关，那么采用不同的骨架可能使我们能够绕过这些问题。
明白了。好的。这两个项目现在都已进入临床阶段。或许给我们更新一下0015和4001的一期研究进展情况如何？最新的进展是什么？
是的，当然。我们公开披露的关于这些项目的信息是，今年5月这两个项目的IND均已获得批准。我们目前正在对这两个项目进行一期剂量递增研究。两个项目的入组进展都非常顺利。我认为这说明了两件事。第一，这里存在高度未满足的需求。全球每年约有270万患者被诊断出患有Ras突变肿瘤，其中220万是KRAS突变。因此，这里的未满足需求很高。我认为这也说明了我们所描述的差异化特征，以及我们向希望参与我们试验的研究人员展示的特征，他们对这种临床前特征及其可能的临床效果感到非常兴奋。
正如我所提到的，我们已指导这两个项目的一期单药剂量递增数据将在2026日历年公布。这是一个大致的指导。我们在今年早些时候的摩根大通会议上就发布了这一指导，甚至在IND获批之前。但是，随着入组的继续，我们将更好地了解情况，并可能在未来收紧这一指导。
明白了。您能再多说一点关于这些研究的情况吗？015和4001有多少个研究中心开放？目标入组人数是多少？015和4001之间是否有重叠的研究中心？
好的。每个项目的剂量递增阶段我们大约有4到5个研究中心。这些都是肿瘤学领域一期剂量递增研究中你能想到的知名研究中心，有知名的关键意见领袖和主要研究者。就这两个项目而言，一期剂量递增研究进展顺利。关于研究中心重叠的问题，一个研究有4个中心，另一个有5个中心，大多数情况下没有重叠。我们确实有一个重叠的研究中心。但这基本上允许这些研究中心的主要研究者积极地将患者入组到这些研究中。在一期研究中，这正是我们快速入组所需的。你不希望有太多研究中心，导致研究者和研究中心因为无法让患者入组而感到沮丧。
因此，这给了我们足够但又不过多的研究中心的最佳平衡。
明白了。您提到大家对这些药物很感兴趣。有没有对其中一个比另一个更偏爱？
我想说，这个领域的这个问题尚无定论。今年早些时候，我参加了另一个银行业会议，MD Anderson的David Hong和MGH的Ryan Corcoran就泛RAS和泛KRAS方法的优缺点进行了辩论。我认为两者各有优缺点。因此， depending on the PI，他们可能对其中一个有自己的偏好。但我认为这两个项目都有非常好的特征，吸引了许多研究者。
明白了。好的。每个项目都在入组所有符合条件的患者，因此大概入组的患者反映了癌症的流行病学情况。早期是否存在一些入组偏差？您是否有办法在某个时候进行富集入组？那可能会是什么样子？
是的，没错，在一期剂量递增研究中，只要患者有RAS突变，我们就纳入所有符合条件的患者。一期剂量递增研究的目标显然是尽快确定剂量，并确定安全性、药代动力学和早期活性迹象。因此，在剂量递增的早期，只要患者有RAS突变，我们不会设置任何限制，在入组方面没有太多限制。正如你所提到的，在RAS突变领域，主要的三种肿瘤类型是结直肠癌、胰腺癌和肺癌。
还有许多其他机会，包括许多不同的肿瘤类型。在RAS突变领域，由于不幸患有这种突变的患者数量众多，即使是那些“长尾”机会在美国也有数万患者，在欧洲也有相当数量。因此，这些仍然是可观的机会。早期，我们会纳入所有符合条件的患者。之后，根据你的观点，如果我们想看到更多某类患者，我们有能力针对特定人群进行富集。
明白了。关于富集入组的决定，您会向公众披露吗？或者在ct.gov上更新？大概会是什么样子？
我们可能会在实际披露数据时宣布，届时你会看到某类肿瘤类型的患者更多。
明白了。好的。所以要等到明年的数据更新。明白了吗？
是的。
好的。关于给药策略，您没有说太多。能否从定性角度谈谈您在给药方面的进展，以及目前是否看到了生物学活性？
好的。在定性方面，我们之前披露今年5月IND获批，并且我们正按计划在2026年公布数据。关于剂量递增的具体阶段，鉴于RAS领域（包括泛RAS、泛KRAS突变选择性）的竞争激烈，我们目前不提供指导。现在谈论疗效还为时过早。但请关注明年的数据分析。
明白了。好的。对于这些初步数据更新，能否谈谈我们应该期待看到多少患者和剂量的数据？
好的，我将分别讨论。就0015泛RAS分子而言，我们希望能够讲述一个可解释的故事。因此，我们希望有足够的患者，以便我们内部能够理解数据，外部也能理解。因此，在那次更新中，会有几十名患者的数据，我们显然会关注安全性、药代动力学和早期活性迹象。泛KRAS项目4001也类似，同样是可解释的故事，几十名患者，初步的药代动力学、安全性和抗肿瘤活性数据。
我认为不同之处在于，在泛RAS类别中，Revolution Medicine已经披露了临床数据。我们对这个领域了解很多。例如，我们知道Revolution从10毫克开始，然后是20、40、80毫克，在这个剂量时他们看到了初步的活性迹象。因此，这在某种程度上给了我们一个指导，了解接下来可能会发生什么。我认为作为同类中的第二名，我们有这样的优势，我们知道他们做了很多工作，他们是这个领域的开拓者，我们对他们评价很高。
因此，我认为在这方面我们可以从他们身上学到很多，我们也确实学到了很多。对于4001，由于还没有人披露任何临床数据，因此这条开发路径目前还比较未知。我不是特指我们，而是指整个类别，我们对泛KRAS领域了解较少。随着人们披露数据，我们会了解更多。
明白了。好的。对于这些更新，您计划同时分享两个项目的数据，还是会分两次发布？
都有可能。我们可以一起发布，也可以分开发布。我认为，我们希望能够清晰地讲述两个项目的故事。如果碰巧在同一时间，那很好。如果其中一个分子的数据先出来，我们可以先披露那个，然后再披露另一个。
明白了。好的。关于Revmed的数据，可能在给药和安全性方面都有参考意义，因为在疗效方面有明确的目标。相对于Revmed，您希望在疗效方面展示什么？
是的，实际上，我会同时谈论安全性和疗效。在安全性方面，我认为我们的标准是非劣效性，原因有两个。第一，需求高度未满足，正如我们所讨论的，有很多RAS突变肿瘤患者。第二，这个领域的竞争对手实际上只有少数几个。Revmed是该领域最先进的分子，然后是我们，还有其他一些在世界其他地区的公司，但他们不一定在推进全球试验。
因此，考虑到未满足的需求和相对缺乏竞争，我认为我们的标准是非劣效性。因此，如果我们能够展示与Revmed相当的安全性特征，我认为这对我们来说是一个本垒打。如果我们能够展示更好的安全性特征，那将是一个大满贯。我们对这个分子感到兴奋的原因之一是，我们认为我们的临床活性剂量可能低于Revmed。
因此，即使安全性特征相当，当考虑某些不良事件，特别是胃肠道不良事件（可能由胃肠道中的药物负荷驱动）时，较低的药物负荷可能会带来更好的不良事件特征。在联合用药方面，较低的药物负荷也可能是有益的。因此，我认为即使安全性相当，对我们来说也是一个胜利。在疗效方面，如果我们能够以较低剂量显示相当的活性，这将强化我们的论点，是一个很大的胜利。
我认为如果我们能在Revmed剂量的一半时显示活性，那对我们来说是一个本垒打。如果能在四分之一剂量时显示活性，那将是一个大满贯。然后，当我们确定推荐剂量（RD）和RD减一剂量，并且有足够的患者时，如果我们能显示与Revmed总体相当的活性，那将是一个胜利。任何超出的部分都将是额外的惊喜。
明白了。好的。有道理。对于4001的基准，由于没有泛KRAS竞争对手的数据，投资者应该将Diraxs和Rasib或RAS靶向药物视为最佳基准吗？
是的，这有点困难。正如你所说，还没有人披露临床数据，所以我很乐意分享我的想法。随着竞争对手在该领域披露数据，这可能会有所变化，但我认为应该从药代动力学、安全性和疗效三个方面考虑。首先，在药代动力学方面，如果我们能够在整个生物学相关剂量范围内显示剂量成比例的药代动力学，那将是一个胜利。这在该领域将是同类首创。在安全性方面，如果我们能够显示与该类别（无论是已披露的泛KRAS还是泛RAS或突变选择性方法）相当的不良事件，那将是一个胜利。
在疗效方面，由于还没有人显示任何临床数据，因此显示任何抗肿瘤活性都将是该领域的同类首创。
明白了。好的。对于这些更新，您计划在公司活动上分享数据，还是在医学会议上？
两者都有可能。我们公司两种方式都做过。我想说，在其他条件相同的情况下，医学会议总是首选，但有时摘要提交的时间和数据截止的时间可能不一致。因此，我们既在医学会议上发布过，也在公司研发日上发布过。
明白了。对于4001，是否排除既往接受过KRAS抑制剂治疗的患者？
是的。
好的。与Revmed研究相比，患者基线特征还有其他不同之处吗？
我认为在最初的一期研究中，就像大多数一期研究一样，情况相对简单。因为一期研究的目标，正如在座各位所知，是确定剂量、安全性和药代动力学。当然，我们所有人，包括我们自己，也对初步的抗肿瘤活性感兴趣。但一期研究的主要目的还是我之前提到的：安全性、耐受性、剂量等。
明白了。好的。是的。因此，对于015，这两个项目的更新都应该是有信息量的。
是的。是的。好的。
或许可以谈谈这两种药物的联合用药策略。您的计划是什么？
好的，我们的计划是采取非常积极的临床开发计划，我们称之为CDP，因为泛RAS和泛KRAS的潜力非常广泛，有很多不同的途径可以探索。因此，我们希望有尽可能多的能力去做到这一点。我之前提到，截至第三季度，我们有3.62亿美元的现金。因此，我们资金充足，资金可延续至2028年下半年。这使我们能够对这两种资产进行大量工作，正如我所提到的，制定积极的CDP，不遗漏任何可能性。
我认为这使我们有别于该领域的一些其他公司，他们可能资金不足，因此无法以同样的方式探索他们的分子。因此，我们将研究潜在的单药治疗方法，这些方法可以与联合治疗相竞争。当然，我们也会研究联合治疗方法。典型的例子是在结直肠癌中，通常希望与抗EGFR抗体联合使用。在肺癌中，希望与PD-1联合使用。
明白了。
因此，我们将研究标准治疗以及可与我们的分子联合使用的研究性药物。
明白了。或许可以稍微超前一点，您有处于发现阶段的EGFR药物，或许可以谈谈那个以及它如何融入您的战略。
好的，我们有ERAS12，这是我们的双特异性双表位抗体，靶向EGFR结构域2和结构域3。这是我们从Emerge Life Sciences授权引进的分子。Emerge是一家总部位于新加坡的公司，由前基因泰克蛋白质科学家组成，团队非常强大。我们引进这个项目是因为它能够同时靶向结构域2和结构域3。所有已批准的抗EGFR抗体，如西妥昔单抗、帕尼单抗，都只靶向结构域3，而这个分子能够同时靶向结构域2和3。我们认为这可以带来更好的抗肿瘤活性，特别是当EGF过表达时。
这是一个发现阶段的项目，在我们的管线中还处于早期，但我们正在取得进展。
这是否符合您针对RAS或KRAS的战略？
是的，我的意思是，正如我所提到的，我们正在研究可与之联合使用的标准治疗和研究性药物。因此，绝对符合。我认为我们公司有识别最佳联合用药的历史，无论是内部 proprietary分子还是外部分子，并进行联合。因此，我认为这使我们能够找到最佳的科学方向，为患者带来益处。
明白了。对于正在进行的研究。关于这些项目的安全性，您能从定性角度再多说一点吗？
好的。定性地说，这两项研究的所有情况都符合我们的预期。更详细的信息可能需要等到明年的更新。
明白了。对于这些项目的预期靶向和脱靶毒性，如胃肠道毒性和皮疹。胃肠道毒性是否主要由给药剂量驱动？您的预期是什么？
好的。让我从泛RAS方面开始，因为Revmed已经披露了数据，而泛KRAS领域还没有数据。他们的主要不良事件是皮疹，其次是胃肠道反应。我们认为皮疹是靶向毒性。因此，我们的药物可能也会有一定程度的皮疹。胃肠道毒性可能由靶向或胃肠道中的药物负荷驱动，或两者兼而有之。因此，如果我们的临床活性剂量较低，这将降低胃肠道中的药物负荷。
如果胃肠道毒性是由药物负荷驱动的，那么我们有望获得更好的安全性特征。如果完全是靶向毒性，那就是另一回事了。但随着剂量递增的进行，我们会了解更多。
关于皮疹，我们公司在处理另一个项目的皮疹方面有很多经验。Naporafenib是我们于2022年12月从诺华授权引进的泛RAF抑制剂。在诺华手中，该分子在一期和二期研究中有相当多的皮疹。在我们的三期研究中，我们实施了强制性的预防性皮疹治疗。在降低皮疹发生率、提高相对剂量强度方面效果非常好。因此，无论是在Erasca还是之前的工作中，我们公司在处理皮疹方面都有很多经验。
明白了。或许另一个简短的问题，关于泛KRAS领域的主要竞争对手是谁。
在泛KRAS领域？是的。这个领域有很多参与者，包括大型制药公司和小型公司，大多数是私营公司。辉瑞、礼来都有已进入临床的项目。我想，许多大型制药公司可能都有项目，无论是否已披露。还有一些与Erasca规模相似的小公司也在从事这个领域。例如Bridge Bio、Alteroam，这是另一家圣地亚哥公司，我们与他们关系密切。
这个领域有很多公司。我认为，随着这个类别竞争加剧，处于领先地位非常重要，我们认为我们在这方面处于领先地位，因为我们已经进入临床，目前正在进行一期研究，并能够在明年分享数据。
明白了。所以，在结束时，我想我们时间差不多了。如果您想强调一下明年投资者需要关注的关键事件。还有什么我们忘记提到的吗？
是的，我们在这里涵盖了很多内容。谢谢，Maury。至于2026年，正如我所提到的，我们已指导明年公布两个RAS项目的一期单药治疗数据。我认为这些数据更新将非常令人兴奋，因为这将是我们两个RAS项目的首次数据公布，可能也是泛KRAS领域的首次数据（取决于其他人何时披露）。同时，我们也将看到我们的泛RAS项目0015相对于预期的表现。
明白了。好的。非常感谢您参加我们的会议，David。
谢谢，Maury。