Mark A. Goldsmith（总裁、首席执行官兼董事会主席）
Clara Dong（Jefferies）
嘿，大家早上好。我们开始吧。欢迎大家参加Jefferies伦敦医疗健康会议。我叫Clara Dong，是Jefferies的生物技术分析师。坐在我旁边的是Revolution Medicines的首席执行官Mark Goldsmith。
欢迎你，Mark。
谢谢。
Mark，或许对于那些可能不太熟悉公司情况的听众，你能否先介绍一下公司概况？目前的研发管线是怎样的？过去一年里你们主要在忙些什么？
好的，谢谢邀请我们。Revolution Medicines是一家基本上专注于癌症最常见遗传病因——即RAS驱动型癌症的公司。我们已开发出非常丰富的多种RAS癌症驱动因子抑制剂管线。事实上，我们的化合物基本上覆盖了所有导致人类癌症的RAS变异体。我们的作用机制包括抑制RAS癌症的活性状态或激活状态。在今天之前，我们有三个化合物处于临床阶段，它们在RAS驱动型癌症中都取得了良好进展。RAS驱动型癌症中最典型的是胰腺癌，它基本上完全由RAS驱动。
50%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌由RAS驱动。因此，这是导致这些毁灭性疾病的一个非常重要的原因。我们的战略是开发RAS抑制剂和各种联合疗法，以努力为患者带来最大影响。
我们肯定想花更多时间稍后讨论这个问题。但你们最近还获得了DARA在胰腺癌中的国家级优先审评券和孤儿药资格。或许可以谈谈你们与FDA就该优先审评券的沟通情况，以及你们预计该优先审评券将如何在临床开发中实际应用？
好的。你说的是一种名为Diraxon Rasib的化合物，有时也称为Diraxon，之前称为RMC 6236。这是一种基本上可抑制所有导致人类癌症的RAS形式的抑制剂。我们在胰腺癌方面取得了重大进展，我相信你会想讨论这个问题。监管机构、研究人员和患者对此都非常热情。因此，该化合物获得了突破性疗法资格、孤儿药资格，并且是首批九个获得局长级国家级优先审评券的药物之一。大约一个月前获得的。你知道，该优先审评券旨在表明，一旦FDA收到我们基于目前正在进行的Diraxon Rasib在胰腺癌和二线胰腺癌中的全球III期随机试验提交的新药申请（NDA），计划以加速方式进行审查。
至于具体如何运作，我们仍在了解中。坦率地说，我认为FDA仍在制定相关方法。但多年来，我们在各个项目、各个适应症上都与FDA有深入的接触，因此我们非常熟悉这些渠道。现在，对话已经转向我们需要采取哪些步骤来为潜在的NDA提交做准备，以便他们能够进行审查。他们声明的时间框架是能够在一到两个月内审查该NDA。我们将看看这一切如何发展。
但这无疑表明监管机构对Diraxon Rasib的热情，我们将尽一切努力帮助他们实现这一目标。
看到Raxon Rosseff成为首批获得优先审评券的药物之一，这对我们来说确实非常鼓舞人心。正如你所提到的，审查时间可能会加快。但除了加快审查时间外，该优先审评券在商业化时间线上可能还有哪些其他影响？或许也与你们2026年二线胰腺癌关键试验结果公布后的时间线有关？
嗯，FDA的审查时间当然是时间线的一部分，因此如果能缩短审查时间，最终产品上市将会更有利。我们已经为NDA提交时间和上市时间的各种情况制定了计划。我们将为最可能的加速时间线做好准备。如果FDA能帮助我们更快地实现这一目标，我们就能更快地将药物带给患者。
太好了。或许让我们退后一步，谈谈你们正在进行的胰腺癌关键III期试验，我们刚才谈到了RESOLVE 2试验——即Diraxon Rasib在二线胰腺癌中的关键III期试验的具体终点是什么？什么构成该试验的成功？到目前为止，哪些证据让你们对试验结果有信心？
好的，这是一个重要领域。如今，胰腺癌的一线、二线、后线辅助治疗基本上都采用细胞毒性化疗。基本上所有患者都接受化疗。有些患者接受手术治疗可切除疾病，但即使是这些患者也接受化疗。两种最常见的细胞毒性化疗药物是吉西他滨和FOLFIRINOX（或某种形式的5-FU为基础的方案）。这些方案在二线胰腺癌中对患者的效果不是很好，非常令人失望。细胞毒性化疗的中位无进展生存期（PFS）约为3个月，中位总生存期约为6个月。
这在胰腺癌中已经是最好的情况了，相当糟糕。我们一直在研究Diraxon Rasib。我们现在已经在大约1000名胰腺癌患者中对其进行了研究。因此，我们在不同治疗线和各种策略（包括单药治疗和联合治疗）中都有丰富的使用经验。基于二线胰腺癌的单药治疗队列，我们报告的中位无进展生存期超过8个月，而标准治疗为3个月，中位总生存期为13至15个月。因此，如果你愿意进行跨试验比较，这确实是一个巨大的差异。
我们知道，用这些单臂试验进行比较很困难，但尽管如此，我们都会这么做。我们从研究人员、患者及其家属和倡导团体那里了解到，接受Diraxon Rasib治疗的患者体验在质量上与我们报告的数据非常相符。因此，我们对这些数据感到非常乐观，并认为这增加了III期试验成功的可能性。该试验正在全球范围内进行。这是一项随机双臂试验。患者被随机分配接受标准治疗化疗（我刚才提到了那些细胞毒性化疗方案）或接受Diraxon Rasib单药治疗。
反映我刚才提到的数据，我今天很高兴地报告，无论是在美国还是国际上，对该试验的热情和接受度都很高。我们的入组速度很快，截至目前，我们已经完成了该试验的入组。现在我们正在对患者进行监测，预计在2026年获得结果。我们非常高兴达到了这个重要的里程碑。
关于关键试验入组的患者，与之前的早期试验相比，在入组资格方面，我们是否应该预期患者特征会有任何差异？
我们真的不预期会有任何差异。我们仔细构建了我们报告的那个队列，以反映我们预期在III期试验中入组的患者情况。资格标准非常、非常相似。我们还将我们报告的那个单臂队列的资格标准甚至患者特征与我们能够获得的所有III期试验的患者人口统计学和其他特征进行了匹配。因此，我们感到鼓舞的是，我们在I/II期试验中看到的情况将在某种程度上反映在III期试验中。
当然，我们不能确定。可能存在我们不知道的差异，但从结构上看，我们预计这些患者会非常相似。
在关键试验结果公布之前的明年，我们是否应该期待任何中期分析？
该试验设有中期分析的机会。中期分析由总生存期驱动，这涉及到你之前提出的一个问题，即终点是什么？总生存期确实是关键的主要终点。它实际上有双重主要终点：总生存期和无进展生存期。但试验的效力是基于总生存期计算的，这意味着它对无进展生存期的效力实际上是过高的。胰腺癌患者、医生和监管机构确实希望看到总生存期的变化。因此，这是我们关注的重点。这是一项事件驱动的试验，意味着它不会仅仅因为公历日期而停止，而是由总生存期事件的数量（即死亡人数）驱动，我们通过统计预测来确定两组之间是否存在差异。
因此，我们正在等待这些事件的累积。当我们公布结果并“打开信封”时，我们将知道这是中期分析还是最终分析。有可能我们两个终点都未达到。这是可以想象的，虽然概率不高，但可以想象。也有可能在第一次分析时我们同时达到了两个终点，在这种情况下，这就是最终分析，试验结束。还有可能我们达到了无进展生存期终点，但总生存期尚未达到统计学显著性，在这种情况下，这将成为中期分析，随后会有后续分析。
除了二线胰腺癌，你们在一线胰腺癌中也有一项III期试验。你们最近还公布了该试验的设计。或许可以谈谈3臂设计的基本原理以及试验中化疗的选择？
我们非常致力于胰腺癌患者。基于胰腺癌领域权威专家的反馈，我们认为Diraxon Rasib在单臂试验中迄今已为患者带来了真正前所未有的益处。因此，我们对胰腺癌的所有适应症都感兴趣。它们都由RAS驱动，因此使用有效的RAS激活抑制剂治疗应该在所有这些适应症中效果相似。除了Rasalut 302试验外，我们还宣布了两项额外的关键试验。其中一项是针对辅助疾病或可切除疾病辅助治疗的患者。我们几周前宣布的这项试验已经启动，这些患者根据标准治疗接受手术和围手术期化疗，并被随机分配接受观察或Diraxon Rasib单药治疗两年，我们将跟踪这些患者的无病生存期。
该研究已经启动。你刚才提到的研究名为Razolut303，是我们在胰腺癌中的首个一线研究。我们的全球III期一线研究。正如你提到的，这是一项三臂试验设计，比较标准治疗细胞毒性化疗与Diraxon Rasib单药治疗与Diraxon Rasib联合化疗。这就是三个试验组。这对患者来说是一个非常有吸引力的试验设计。这意味着每个人有三分之二的机会接受Diraxon Rasib。他们也有三分之二的机会同时接受化疗。
我们曾表示，我们预计在今年第四季度启动该试验。我今天也很高兴地宣布，我们实际上也已经启动了该试验。因此，我们现在在胰腺癌中开展了三项全球III期试验。我们希望覆盖胰腺癌的所有可能适应症，并将通过更多试验继续在此基础上发展。
或许再详细一点。一线胰腺癌试验有单药治疗组和联合化疗组。当我们看你们早期的单药治疗数据时，即使在一线情况下，单药治疗的数据实际上已经非常令人鼓舞。我们应该如何看待一线单药治疗与化疗的比较？在什么情况下你认为单药治疗也可能有机会？
嗯，胰腺癌是一种RAS驱动的疾病，事实证明，如果你用一种非常好的RAS抑制剂治疗它，你可以调节这种疾病。所以你刚才提到的数据是，在我们之前进行的二线单药治疗试验中，Diraxon Rasib的PFS和OS结果不仅优于二线标准治疗，也优于一线胰腺癌的标准治疗。我想这就是你刚才提出的观点。我们还报告了接受Diraxon Rasib单药治疗的一线患者队列，这些患者从缓解率角度也显示出非常好的结果。
我们尚未报告这些患者的缓解持续时间，但我们预计也会是持久的。因此，我认为有证据支持胰腺癌是RAS驱动疾病的生物学原理，而Diraxon Rasib对该疾病非常有效。那么，为什么还要费心使用细胞毒性化疗呢？这个问题已经发生了变化。在我们报告单药治疗数据之前，问题是为什么我们要进行单药治疗试验。现在问题变成了为什么还要使用细胞毒性化疗？这实际上归结于我们的理念，即我们试图为RAS驱动型疾病患者找到最有效的方案。
细胞毒性化疗与靶向RAS药物联合使用可能会带来更大的效果，这是可以想象的。我们不知道这一点。在我提到的一线患者队列中，我们实际上比较了单药治疗与细胞毒性化疗联合治疗。单药治疗患者的缓解率为47%。接受吉西他滨联合Diraxon Rasib治疗的患者缓解率为55%。这些有差异吗？我们真的不知道。这不是一个足以回答这个问题的随机对照试验，但这确实显示出可能存在差异的趋势。
在临床前研究中，我们已经看到细胞毒性药物与Diraxon Rasib联合使用至少在初始疗效方面显示出更强的抗肿瘤效果。因此，我们有理由在临床中评估这一点。这种试验设计对患者来说非常有吸引力。这意味着每个人有三分之二的机会接受Diraxon Rasib。他们有三分之二的机会同时接受化疗。
很好。我还想快速谈谈辅助治疗的机会。在这种情况下，人们可能不太熟悉这个机会到底有多大。那么，如果我们在辅助治疗中使用RASIP，这可能会如何改变医生在一线和二线治疗中的用药顺序？
好的。大约25%的患者在首次诊断时通过影像学检查被确定为可切除。也就是说，外科医生看了CT扫描后说，我认为可以切除这个肿瘤。在这25%中，约三分之二被证明具有真正可切除的局限性可切除疾病，这是手术病理诊断。因此，15%相对于25%的影像学检查看起来可能可切除的患者。这就是数量。大约15%最终被正式病理诊断为切除疾病。这些患者将在手术前或手术后接受细胞毒性化疗，或者术前术后各接受一些剂量的化疗。
不同的医生和不同的国家做法不同。但一般来说，几乎所有接受手术的患者也会接受细胞毒性化疗。因此，这不是一个微不足道的人群。美国每年有56000例新的胰腺癌诊断病例。因此，如果我们说其中15%，那么仅在美国每年大约有7500名患者。从全球范围来看，这个数字确实值得有机会获得潜在治愈。现在，在那些接受手术和细胞毒性化疗的患者中，约20%会从手术和化疗中获得长期持久益处。
这意味着80%的患者不会。添加一种从生物学上靶向导致疾病的通路的药物似乎有机会实际提高总生存率和潜在治愈率。至少，可以延长人们的生命。因此，我们对此感到兴奋。我们认为该试验将很容易入组，并且进行这项试验是有说服力的。
明白了。此外，对于你们的G12D抑制剂zoderrasib，你们在胰腺癌中也有非常强劲的数据。那么，在你们的胰腺癌 franchise临床开发战略中，我们应该如何看待这一资产的定位？
好的，谢谢你提到Zoldan Rasib，在Revolution Medicines有时也称为Zoldan。Zoldan Rasib是一种G12D选择性抑制剂。这是一种有趣的药物。它具有口服生物利用度，每日一次给药，是天冬氨酸包含变异体或G12D变异体的共价修饰剂。它实际上是历史上第一个进入临床的此类化合物。正如研究人员报告的那样，它具有显著的耐受性和安全性特征。许多患者无法区分服用它和不服用药物，对于一种靶向药物来说这是相当惊人的。它在具有G12D突变的胰腺癌患者中也具有显著的抗肿瘤活性。
回到我们的理念。我们非常致力于胰腺癌和其他RAS驱动型疾病患者。因此，我们希望推出任何看起来有前景的化合物，并试图在治疗胰腺癌患者的武器库中找到其位置。Zoldan Rasib显然是一种有前景的化合物，值得这样做。它应该作为单药治疗还是联合治疗进行研究，这有待确定。我们预计它更可能是一种联合治疗药物，而不是单药治疗药物，特别是因为它具有高耐受性特征。我们预计它可以与任何形式的细胞毒性化疗联合使用。
但我们也认为它可以与Diraxon Rasib联合使用。如果Diraxon Rasib成为胰腺癌患者治疗的真正基石，那么与突变选择性抑制剂联合使用可能是有意义的。我们已经展示了强有力的临床前数据支持这一论点，即突变选择性抑制剂Zoldan Rasib与Diraxon Rasib的联合使用实际上可以通过更深的缓解、更频繁的缓解和更持久的缓解来增强抗肿瘤效果。我们相信这种联合可以对抗RAS抑制剂可能出现的一些主要耐药形式。因此我们对所有这些都感到兴奋。
我们已经宣布，我们预计在2026年上半年启动Zoldan Rasib的III期胰腺癌试验，该试验可能针对更早的疾病，即一线试验。我们现在正在制定战略，并将在启动试验时公布详细信息。但这将是我们的第四项胰腺癌III期关键试验。
我们确实花了很多时间在胰腺癌上，但我也想确保我们也讨论非小细胞肺癌的开发情况。你们确实有一项Diraxon Rasib单药治疗非小细胞肺癌的关键试验。或许谈谈该试验的时间线以及你们在肺癌中的总体愿景和战略？
好的，该试验被称为RESOLVE 301试验。这也是一项全球III期随机试验。这是Diraxon Rasib与标准治疗在含有RAS突变的二线和三线非小细胞肺癌中的比较，正如我之前提到的，RAS突变占所有非小细胞肺癌患者的30%。该试验的入组情况也很好。我没有具体的定量更新，但它达到了我们的入组目标，我们将继续入组这些患者。我们对此非常兴奋。这是我们进入非小细胞肺癌的第一个立足点。
未来还有更多计划。我们已表示，我们预计将在全球III期试验中启动一线非小细胞肺癌方案。这将是Diraxon Rasib联合帕博利珠单抗和化疗的方案。我们尚未公布该试验的细节。但这是基本的设计思路。将其与单独的Keynote 189方案进行比较，该试验之后还会有更多后续计划。
在最后30秒，让我们谈谈你们的资产负债表、现金状况以及你们最近与Royalty Pharma的交易、人工智能合作。
嗯，我们很幸运拥有强劲的资产负债表。我们处于强劲的财务状况。我们刚刚更新了这一情况。我们的现金余额约为19亿。我们在今年6月与Royalty Pharma达成了一项真正开创性的合作，为我们提供了20亿美元的资金。我们已经提取了2.5亿美元，但还有17.5亿美元可用，我们将根据需要有选择地提取，以支持我们的项目。因此，我们认为我们有足够的资金来推进RAS驱动型适应症的积极临床 trial战略。
好的。非常期待你们接下来的更新，非常感谢你的时间，Mark，也感谢大家亲临现场和在线参与。祝大家会议余下的时间愉快。谢谢。