Thomas Legett（首席财务官）
Ian Smith（首席执行官）
Barry Ticho博士（首席医疗官）
Pete Staropoulos（Kanter）
Laura Chico（Wedbush）
Andrew Tsai（Jefferies）
Tom Schrader（BTIG）
Mark Goodman（Leering Partners）
Mark Goodman（Leering Partners）
Yaren Warber（TD Security）
Jess FAI（JP Morgan）
Joseph Stringer（Needham）
Sunette Kalkarni（Conicore Genuity）
Anand Ghosh（H.C. Wainwright）
您好，感谢您的等待。欢迎参加Stoke Therapeutics公司2025年第三季度业务与财务更新电话会议。目前，所有参会者均处于聆听模式。在发言人陈述之后，将进入问答环节。若要在问答环节提问，请在电话上按星号11。之后您将听到一条自动消息提示。若要撤回问题，请再次按星号11。请注意，今天的会议正在录制。现在，我将把会议转交给今天的第一位发言人，首席财务官Thomas Leggett。
首席财务官。请开始。
下午好，欢迎参加Stoke Therapeutics公司2025年第三季度财报电话会议。我是Thomas Leggett，Stoke Therapeutics的首席财务官。与我一同出席的有我们的首席执行官Ian Smith和首席医疗官Barry Tycho博士。患者官Jason Hoyt将加入我们的问答环节。今天的网络直播演示文稿可在我们网站的投资者新闻版块查看。会议正在录制，今天晚些时候将提供回放。在我们开始之前，请注意今天的讨论包含前瞻性陈述。这些陈述存在风险和不确定性，实际结果可能存在重大差异。有关更多信息，请参阅我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件。接下来，我将把电话交给Ian。
欢迎各位，感谢大家今天参加我们的会议。我很荣幸被任命为Stoke Therapeutics的首席执行官。这是一家令人难以置信的公司，未来拥有巨大的机遇。能够加入这个团队，推动Zareva Nursing进入第三阶段，并将公司建设成为为患者、员工和股东创造长期价值的企业，我感到无比兴奋。在今天的电话会议上，我们将回顾第三季度的进展。我将首先总结公司的发展历程以及如何走到今天，然后谈谈我们接下来的优先事项。
2025年公司的进展使我们进入了重要的增长轨道。我们的发展势头有几个驱动因素。凭借四年的Zarebrinosum临床经验和两年的自然病史数据，我们已积累了大量数据，以支持我们对Dravet综合征的理解以及Zarevinosin治疗这种毁灭性疾病的潜力。除了支持第三阶段研究外，我们的长期纵向数据让我们更清晰地了解Cerebrinursum的疾病修饰潜力，以及它可能为Dravet综合征患者及其家人和护理人员带来的益处。
2025年我们的优先事项之一是让临床医生、患者群体和投资界更广泛、更一致地了解Zareba nursing。我们主要通过科学和医学交流以及在医学大会上的互动来实现这一目标。这些活动，加上对Dravet综合征严重性的认识不断提高，促使人们对我们的第三阶段研究产生了浓厚兴趣。早在8月份，我们告诉大家通过研究者预筛选流程已确定了150名患者。现在这个数字已增长到200多名患者。几分钟后，Barry将分享这些患者通过正式筛选流程进入入组和研究随机化的最新进展。
随着我们继续推进Emperor研究，我们正准备与美国食品药品监督管理局（FDA）会面，讨论将Zareva nursing尽快带给患者的潜在加速监管途径。这次多学科会议是获得突破性疗法认定的试验性药物的标准流程的一部分。尽管Zareva Nursin于去年12月获得了突破性疗法认定，但我们直到获得第三阶段开放标签扩展（OLE）的纵向数据后才请求召开此次会议。现在，我们可以将全面且最新的安全性和有效性数据集带入讨论。突破性流程旨在加快用于治疗严重疾病的药物的开发和审查。
作为该流程的一部分，FDA承诺让高级FDA管理人员参与。会议将由公司提前提交的简报书指导。我们已提交简报书，其中包括数据和一系列问题，其中一个问题涉及Zarevinosum的潜在加速监管途径。随着对Dravet综合征的认识不断提高，以及支持Zarevineursin疾病修饰潜力的数据不断积累，随着我们进入第三阶段并准备在美国潜在推出Zavreva Nursin，市场机遇正在形成。
我们正在投资基础工作，使我们能够快速扩展业务，以尽快覆盖尽可能多的患者。到2025年，我们已优先考虑在我们业务的核心领域（即医疗事务和商业领域）以及执行团队中的领导力。医疗事务部门的建设提高了我们与临床社区互动的水平和质量。我们的商业领导团队现已到位，拥有在市场准入、定价、营销、商业运营和新产品规划方面经验丰富的领导者。生产和供应活动仍按计划进行，以支持第三阶段和潜在的产品上市。
我们正处于市场塑造活动的初始阶段，首先是“Unseen”疾病 awareness活动，旨在通过基因检测提高对Dravet综合征诊断的认识。您将听到更多关于这项努力的信息，该活动旨在解决疾病诊断方面的差距。RIVA nursing展示了我们平台的潜力。我们看到了开发其他疾病修饰药物的广泛机会，特别是在中枢神经系统（CNS）、眼睛和心脏的单倍体不足疾病领域。在眼睛方面，我们最近公布了两年期ADOA自然病史研究的数据，这些数据提供了对疾病进展的潜在生物学和支持STK002临床开发的临床评估的见解。
我们已开始为FTK002的1期剂量递增研究招募患者，该研究旨在作为常染色体显性视神经萎缩的潜在治疗方法。英国的研究中心已开始活跃，欧洲的研究中心预计将于2026年初启动。在进行这项剂量递增研究期间，我们预计最早可能在2026年底或2027年初从Osprey获得潜在的疗效数据。 pipeline中的下一个是我们的SYNGAP项目。与Dravet类似，SynGAP是一种主要由单倍体不足引起的神经发育障碍。临床前工作仍在继续，我们致力于在2026年潜在提名临床开发候选药物。
我们在Zareva nursing方面的经验以及与治疗医生和患者倡导者的关系，对我们潜在的FINGAP临床开发项目的早期规划有所帮助。除了这些项目外，我们继续在多个治疗领域投资我们的早期 pipeline。我们期待提供关于我们 pipeline项目进展的最新信息。接下来，我将把讨论交给Barry，由他简要回顾关键数据并更新Emperor的进展。
谢谢Ian。今天我的演讲将重点介绍我们最近的一些分析，这些分析支持我们的第三阶段研究以及Zoribinersen的长期疾病修饰潜力。这些数据将是我们今年晚些时候与FDA讨论的核心。在幻灯片7上，您可以看到在1/2期研究中初始治疗9个月后，在开放标签扩展（OLE）中接受Cerebrineursin治疗长达三年的患者的癫痫发作频率降低情况。提醒一下，所有这些患者都在服用标准护理抗癫痫药物。
橙色线显示最初接受70毫克负荷剂量，随后在OLE中接受维持剂量的患者。我们的第三阶段方案是两次70毫克的负荷剂量，随后是45毫克的维持剂量。然而，值得注意的是，蓝色组中接受低于70毫克负荷剂量的患者的癫痫发作持续减少。这些患者在OLE中接受不同的维持剂量水平，直到大约第28个月，此时所有患者都已转为45毫克剂量。在完成1/2期的80名合格患者中，94%（75名患者）进入了OLE。
今天，约有58名患者继续接受治疗，提供了重要的长期纵向安全性和有效性数据。重要的是要记住，Dravet综合征不仅仅是癫痫发作。它是一种复杂的、终身的疾病，对患者和家庭的认知、行为和生活质量产生毁灭性影响。幻灯片8上的图表显示了绿色的神经典型发育预期轨迹和橙色的Dravet综合征患者的发育轨迹。自然病史研究的数据告诉我们，Dravet综合征患者的神经发育在生命的最初几年内趋于平稳。随着时间的推移，他们与神经典型同龄人之间的差距越来越大。
了解Dravet综合征除癫痫发作外的影响，对于设计和解释潜在疾病修饰药物研究的数据至关重要。我们的自然病史研究和1/2a期研究为哪些临床评估最能有效评估神经发育提供了早期见解。Lineman 3 emerge是评估Dravet综合征患者的高效工具，因为它评估了受疾病影响的认知和行为的关键方面，包括沟通、运动技能、社交和日常生活能力。这四个领域由标准化量表上评分的多个子领域支持。
Vineland由经过培训的中央评估员进行评估，这减少了潜在的偏倚。为了帮助理解评分及其在现实生活中的意义，我们进行并发表了一项针对护理人员和临床医生的研究，该研究有助于确定临床意义的阈值。至少一半的受访者表示，每个子领域每年1至3分的变化被认为具有临床意义，这表明即使是微小的变化也可能产生重大影响。转向幻灯片10，您可以看到我们OLE研究中接受cerebrineursin治疗的患者的最新Vineland数据。这些患者与我之前向您展示的癫痫发作分析中的患者相同。
如您所见，在第一年，认知和行为有显著改善，并持续到第二年和第三年。这些改善是在1/2a期研究中最初9个月治疗可能获得的任何改善之外的。在设计我们的第三阶段Emperor研究时，我们回顾了我们的数据。利用1/2A期Admiral研究及其相应OLE研究中患者的临床数据，我们进行了分析，以指导我们选择剂量方案和关键次要终点。左侧显示了在五个关键行为和认知指标上的显著改善。
这些指标现在被纳入我们第三阶段研究的关键次要终点。右侧显示的分析表明，在我们的自然病史研究中，年龄和基线癫痫发作频率等协变量与左侧患者匹配的患者几乎没有变化。我们Zarebrinersen临床研究的四年数据提供了幻灯片12上总结的稳健安全性数据集。在我们的1/2期和OLE研究中，Levineursin总体耐受性良好。最常见的治疗期间出现的不良事件是脑脊液（CSF）蛋白升高，在1/2a期研究中发生在14%的患者中，在OLE研究中发生在45%的患者中。
总体而言，OLE研究中86%的患者出现脑脊液蛋白升高。这些升高没有相关的临床表现。一名患者因脑脊液蛋白升高而停药。1/2a期研究中22%的患者和OLE中29%的患者报告了治疗期间出现的严重不良事件。在所有研究中，一名患者经历了可疑的严重不良反应（SUSAR）。总体而言，81名患者至少接受了一剂zarebrinersen。一些OLE患者现在已接受治疗超过四年，最多接受15剂。这些数据为第三阶段Emperor研究提供了支持，该研究有了一个良好的开端。
目前，美国、英国和日本有30个研究中心正在积极招募患者。8月份，第一名患者被随机分配接受Zarebrinersen或安慰剂治疗。已有20多名患者被随机分配，约35名额外患者已进入随机化前的正式八周筛选期。总体而言，研究人员在预筛选过程中已确定了200多名患者。我们预计欧洲对EMPEROR的需求相似，但预计研究中心将于2026年上半年启动。我们有望在2026年下半年完成入组。
自6月以来，我们收到了近400份医疗信息请求，平均每天近3份。其中一半的请求与感兴趣的护理人员询问的研究中心位置和资格标准有关。咨询的数量以及护理人员为参与EMPEROR所愿意付出的努力是非凡的，这支持了对治疗Dravet综合征的疾病修饰药物的重大且迫切的需求。这种疾病的影响不仅限于患者个人。Dravet综合征影响整个家庭生活的方方面面。通过解决疾病的根本原因，我们相信cerebral nursing有潜力改变疾病的进程以及患者及其家庭的生活。
我和团队期待带着我们大量的数据包与FDA会面，并与他们合作探索可能的加速途径，使Zrevinersen更快地带给患者。现在我将把话题转回Thomas。谢谢Barry。
现在我将提供第三季度的财务亮点。Stoke保持了强劲的财务状况。第三季度末，我们拥有3.286亿美元的现金、现金等价物和有价证券。季度结束后，我们通过ATM（股票发行计划）以单一大宗交易筹集了4870万美元的净收益。我们预计现金跑道将为运营提供资金至2028年中期。转向利润表，本季度总收入为1060万美元，而2024年第三季度为490万美元。收入增长主要由与Biogen在Zarev和Ursin方面的合作确认的670万美元收入增长推动。这部分被ACADIA的收入减少1万美元部分抵消。第三季度净亏损为3830万美元，每股亏损0.65美元，而去年同期净亏损为2640万美元，每股亏损0.47美元。这是由运营费用增加驱动的。更具体地说，研发费用为3770万美元，而一年前为2220万美元。这是由与我们的第三阶段Emperor研究相关的支出、早期 pipeline的进展以及整个研发组织的招聘推动的。本季度的销售、一般和管理（SGA）费用为1600万美元，而一年前为1270万美元。这反映了我们对商业能力和团队增长的投资增加。现在我将把电话交回Ian进行总结发言。
谢谢Thomas。2025年将成为Stoke具有决定性意义的一年，我们正处于公司的重大转型之中。Zareva Nursing首先对患者来说是一个难以置信的机会，对我们公司也是如此。Barry刚刚总结的数据清楚地表明了Dravet综合征的严重性以及Zareva Nursing可能对患者及其家庭产生的巨大影响。因此，我们认为尽快将Zarevinersen带给患者是我们的责任。我们打算实现这一目标的主要方式是继续激活更多研究中心并让更多患者加入Emperor研究。我们还将继续我们的教育工作，以提高对Dravet综合征的认识以及对支持Zarebrinosum疾病修饰潜力的数据的理解。我们的团队将出席并积极参与12月初即将举行的美国癫痫学会会议，我们预计将在会上分享更多临床数据。我们正在继续准备与FDA会面，讨论Zareba nursing在美国的潜在加速监管途径。我们的资产负债表状况良好，现金跑道可延续至2028年中期。
我要感谢Stoke的每一位员工为我们的使命所做的辛勤工作。我还要感谢参与我们临床试验的患者、他们的家人和护理人员的勇气。我期待着一个忙碌而富有成效的第四季度。主持人。请您开放提问线路好吗？
谢谢。现在我们将进入问答环节。提醒一下，要提问，请在电话上按星号11，等待您的姓名被宣布。要撤回问题，请再次按星号11。请稍候，我正在整理问答名单。第一个问题来自Kanter的Pete Staropoulos。请开始。
嗨，Ian和团队。恭喜取得进展，感谢回答我的问题。首先，你们在8月的国际癫痫大会上展示了三年的数据，并在10月展示了更多数据，我想是癫痫发作数据以及认知和行为数据。我假设这些数据已纳入PTD会议的简报书中。我的问题是，有了这些数据，基于与FDA的PDD会议，我们可能会预期哪些潜在情景？重要的是，我们是否应该从unicure的经验中借鉴任何东西？
感谢你的问题，Pete，也许我先回答第二个问题。首先，是的，我看到了。我们昨天都看到了unicure的信息。首先想说的是，那里有些事情令人失望。首先，这对亨廷顿病患者及其家人来说是令人失望的。我相信他们的希望曾在那里升起。所以这令人失望。Stoke显然处于非常不同的疾病领域，我们属于不同的部门，处于不同的流程中。这就是为什么我想先回答第二个问题。但总体问题是，关于我们与FDA的流程，是的，我们正将所有数据，包括现在四年的数据（包括1/2期数据和三年的OLE数据）提交给FDA。
这些数据已纳入我们的简报书，内容非常广泛，甚至包括患者水平数据。我想说简报书中最重要的内容之一实际上是四年期间的安全性数据，这给了你信心。现在所有这些患者已接受超过800剂药物，我还想花点时间描述我们与FDA的流程。在今天的准备发言中，我确实提到我们在2024年12月获得了Zarebineursen的突破性疗法认定。我们选择等待获得三年的OLE数据，同时我们也有1/2期的安全性和有效性数据。
然后将这些数据提交给FDA。Pete，关于你的问题，我们与FDA的这次会议实际上是突破性疗法认定药物类别的例行会议。它被称为多学科会议。这是流程中的标准环节。其中一部分是前往FDA，围绕疾病本身的病理生理学、药物的作用机制以及它如何解决疾病的病理生理学进行教育，并与FDA分享安全性和有效性数据，讨论如何加快监管途径。
现在，与通常的多学科会议不同的一点是，我们有四年的数据。这些会议通常是在早期数据阶段举行的。所以我们很兴奋。
正如我在准备发言中提到的。我们将在年底前，实际上是12月，前往那里。我们已经提交了简报书，期待与FDA的讨论。
有哪些潜在的情景，比如结果？
是的，Pete，另一个好问题。正如你多次听到我对你所说的，我称之为“两端”。一端是你进入最快的途径提交新药申请（NDA）。这种结果将被定义为FDA表示基于简报书中的问题，所有事情都是审查问题。当FDA说这是审查问题时，意味着你可以提交NDA，所有事情都将在NDA中进行讨论和审查。与FDA讨论结果的另一端可能是，请继续进行第三阶段研究。
再次，正如我刚才提到的，其他公司与FDA举行多学科会议的一个不同之处是，他们通常没有正在招募患者的第三阶段项目。我们有。正如Barry在他的发言中提到的，我们已经在该研究中随机分配了20多名患者。因此，结果的另一端实际上是进行第三阶段研究，该研究进展非常顺利。中间有不同的情况。对于今天收听的各位，你们可能听到我说过，中间的情况将是与FDA讨论如何修改试验、切割数据、使用其他类型的数据，但基本上使用你已有的数据并以不同的方式使用正在进行的第三阶段数据，可能在与FDA达成协议的情况下，在不同的终点、以不同的功效提前切割数据。
如果我们走那条路，显然我们会及时沟通。
好的，谢谢。非常有帮助。还有一个问题，Tom。你知道，在最近的医学会议上展示的数据，你能帮助我们理解Vinland 3数据上认知和行为改善的幅度吗？你知道，我知道你在幻灯片9中提到了，但你知道，只是帮助我们更好地理解这些变化在临床上有多么有意义，以及治疗这些患者的医生和关键意见领袖（KOL）对此有何反应？
好的。我将回答问题的第一部分，Barry将跟进。我认为投资者需要关注的关键数据点。因为在你的问题中，Pete，你问的是我们如何确定你是否能达到Vineland的关键次要终点，以及是否有在会议上展示的数据可以关联到达到该终点的可能性或概率。我们在CNS上提供的数据可能是最合适的数据。Barry在幻灯片中提到的CNS数据是基于与第三阶段中使用的相似且一致的剂量。
有了这些数据，我们确实在Vineland的五个关键领域看到了显著的反应。也许，Barry，你想谈谈这些数据的背景以及当你评分为9分和10分时这些数据的实际意义？
是的，Pete，你问的问题也是我们问自己的问题。因此，我们直接询问了临床医生和护理人员，在这个量表上多少分的变化对Dravet综合征儿童有意义。我们在同行评审期刊上发表了这项研究，结果表明1至3分的变化被认为是有意义的。特别是当我们与家庭交谈时，他们说沟通方面的变化尤为重要。这些家庭实际上已经直接向FDA表示，沟通方面的变化很重要。
值得注意的是，这正是我们看到一些最大变化的地方，不仅在一年后，正如Ian所说，在两年、三年后，我们继续在这些对家庭和临床医生都很重要的子领域看到改善。
好的，非常感谢回答我们的问题，恭喜取得进展。
谢谢Pete。
谢谢。下一个问题来自Wedbush的Laura Chico。请开始。
下午好。感谢回答问题。我实际上有两个问题，一个是我们从Ambassadors中心收到的关于Emperor设计的问题，即您是否可以仅基于癫痫发作减少这一主要终点寻求早期批准。我想知道，这是否是一个选项？我试图理解像Finland这样的次要指标的影响，显然它在那里有很大的权重。然后我还有一个后续问题。
Laura，你的问题的答案是，是的，我们可以基于癫痫发作减少寻求批准，我们可以在第20周或第28周主要终点时切割数据。但更广泛的答案是我们不会这样做。我们相信这种药物是Dravet综合征的疾病修饰疗法。这种疾病的潜在病理生理学是我们需要增加NAV1.1的表达。我们药物的作用方式是增加NAV 1.1的表达，从而影响整个综合征。因此，为了可能节省六个月的加速流程（因为你说的是第28周主要终点与第52周终点），我们不会为Dravet综合征的癫痫发作减少寻求批准。
这是一种疾病修饰疗法，我们将寻求基于我们迄今为止拥有的数据以及我们期望从第三阶段研究中获得的数据来治疗Dravet综合征的标签。
明白了。这很有道理。那么我的后续问题是。您指导在2026年下半年完成入组。如果您利用滚动提交，您认为何时可以启动该流程？谢谢。
嗯，目前的时间表大致是在2026年下半年完成第三阶段170名患者的入组。这意味着在一项52周的研究中，数据将在2027年下半年获得，并且可能在2027年底或2028年初提交NDA。
非常感谢。
谢谢。下一个问题来自Jefferies的Andrew Tsai。请开始。
嘿，各位，恭喜取得进展。这是John代表Andrew提问。感谢回答我们的问题。如果入组进展实际上可能提前，您是否认为有可能提前完成研究入组？第二个问题是，为了更好地理解Vineland上显示的8至14分的强劲益处所对应的改善百分比，您是否计划在AES上分享1/2期五个领域的基线Vineland评分，以及第三阶段基线评分是否有望看起来相似。谢谢。
所以问了很多问题，如果我们错过了，请再次提问。但首先，你是正确的，试验进展超出了我们的预期，无论是试验中心的开放还是患者的招募、筛选和入组，我们预计这种情况将继续下去。Stoke团队在医疗事务、沟通和临床团队方面付出了巨大努力，帮助提高了对药物和疾病的认识。我认为这都在帮助加速第三阶段的招募时间表。在这个阶段，我们不会改变我们的指导。
我认为我们仍处于开始阶段。正如我们所说，我们已将20多名患者随机分配到170名患者的研究中，随着我们推进并更好地了解招募时间表，我们将在那时更新。Barry，关于1/2期的Vineland数据，你有什么评论吗？我想你指的是。我们是否有1/2期研究的Vineland数据，那是一项9个月的研究，我们是否披露了这些数据？是这个问题吗。
更多的是关于该研究的基线Vineland评分？
答案是，首先，在1/2期研究中，只有在英国研究中我们测量了基线数据。在美国研究中，我们在基线时没有测量Vineland。因此，大多数患者的基线数据来自开放标签扩展研究。这就是我们展示这些患者随时间变化的显著改善的地方。提醒一下，正如我们提到的，在自然病史中，这些患者的评分在一两年内几乎没有变化。
因此，这与自然病史有显著差异。但关于总体基线数据，我们不打算在AES上展示实际评分的基线数据。
也许我会接着Barry的话说，但我们向FDA提交的简报书和数据中的一个关键部分实际上是我们进行了24个月的自然病史研究，我们实际上已经披露了这一点，我认为它最近也已发表。因此，这将是与1/2期和三年OLE数据进行比较的关键部分。然后，关于你的AES问题。是的，我们将继续在医学会议上提供数据，AES对我们来说是一个非常重要的会议。
非常感谢，再次恭喜。
谢谢。
谢谢。下一个问题来自BTIG的Tom Schrader。请开始。
下午好。感谢回答问题。祝这次重要会议好运。我想问一下患者水平数据。如果你看幻灯片7，即使在很远的地方，癫痫发作减少似乎非常显著或相当嘈杂。我只是想知道，你是否看到任何证据表明治疗是短暂的，即患者在一段时间内受益，然后效果消失，还是个别患者表现更好，癫痫发作频率呈单调下降趋势。然后我还有一个关于pipeline的后续问题。
我来回答，也许Barry会跟进。但你看到的误差线中的部分“噪音”是因为随着时间的推移，患者数量减少。而有趣的是，Tom，当你看幻灯片7上的OLE数据（这是在1/2期9个月后的数据），如果你考虑这些患者现在进入OLE数据，当你看早期数据，无论是低剂量组还是高剂量组的癫痫发作减少，数据都更紧密，因为患者数量更多。
因此，当患者数量较多时，数据实际上并不嘈杂。当你看到幻灯片最右侧你所指的地方，是的，有几个误差线较宽，但那是患者数量最少的地方。然后我想说，即使在你看到误差线的地方，我会关注幻灯片的左侧，即使是低剂量组，你仍然可以看到，如果中位数约为75或70，你仍然可以看到60%至85%甚至更大的癫痫发作减少。
所有这些对这些患者来说都是显著的益处，记住他们正在服用3、4种有时甚至5种标准护理抗癫痫药物。
Tom，我想补充的是，你在那里看到的零线是自然病史，即在相同的抗癫痫药物治疗下，我们预计这些患者的癫痫发作不会有变化。因此，这与仅接受抗癫痫药物治疗的患者有显著差异。
好的，如果我可以跟进。当你开始考虑pipeline时，你找到候选药物的几率是高还是低？我记得你早期有大约200个候选药物。
你找到成功候选药物的几率是高还是低？也许你可以评论一下你从Rett中学到的东西，这是一个重要的项目，我想它没有成功。那么在pipeline中，Syngap是最好的疾病吗，或者你有数据表明它可能会起作用？
感谢你的问题，Tom。让我回顾一下大约六七个月前的情况。当我担任首席执行官时，我问团队对不同疾病领域进行战略审查。我所说的战略审查是指从市场开始，考虑你是否能根据终点和潜在加速途径开发药物，然后是临床前安全性和有效性模型，以及在动物中更接近人类的概念验证模型。但也让公司真正专注于单倍体不足。
我可以告诉你，我们得出了一些幻灯片中提到的新疾病领域，包括心脏和其他几个领域。所以我们正在这些最早的阶段开展工作。现在，如果我看我们pipeline的中期部分，即SYNGAP和adoa，这些都是单倍体不足疾病，而Rett不是。Rett有点不同。我们可能从Rett中学到了很多关于创造更具功能性的蛋白质的知识，但它仍然是突变的。因此，Rett存在一些挑战，但就syngap、ADOA以及我们正在研究的心脏和其他几个疾病领域而言，这些都是单倍体不足领域，这是我们平台关注的疾病领域。
完美，谢谢。回答很有帮助。
谢谢。下一个问题来自Leering Partners的Mark Goodman。请开始。
嗨，下午好，这是BASMA代表Mark提问。感谢回答我们的问题。我们的第一个问题是关于butterfly研究。您能否提醒我们公司是否已获得FDA对研究设计和目标的认可，以确保研究足够稳健。我们还有一个后续问题。
对不起Bob，我不太明白你指的幻灯片。如果你问的是butterfly自然病史研究。Barry，你想。我将回答问题的第一部分，也许Barry会跟进。在与FDA的讨论中，我可以告诉你他们如何关注自然病史研究以及如何利用它们。我会告诉你FDA不喜欢什么。FDA不喜欢对真实世界数据或自然病史研究进行回顾性分析，试图与你的研究中的主要和次要终点重新对齐。所以他们喜欢预先指定的终点，并与你进行的研究一致。这正是我们在Butterfly中所做的。
Butterfly研究关注癫痫发作减少以及Vineland，这与我们所有研究的终点一致。这是最重要的。我参考一下，这被称为FDA发布的真实世界证据原则（RDP）指南，该指南特别提到要保持一致，不要进行回顾性分析，而是进行更预先确定的分析。如果你想将它们用作比较或对照组。
很好。我们有一个快速澄清问题，关于enter研究。您能否再次提醒我们，患者是否需要在整个52周内或在26周或28周主要终点后保持背景ASM的稳定剂量。对不起，26或28周主要终点后，他们是否可以改变背景ASM的剂量。
是的，Besmo，这还是Barry。研究要求在前28周内，患者不得改变背景抗癫痫药物。在那之后，由于疾病的一些可变性，我们允许一些变化，但对于主要关键终点，不允许任何变化。
谢谢。
谢谢。下一个问题来自TD Security的Yaren Warber。请开始。
嗨，这是Jayna代表Yaren提问。恭喜本季度的进展，感谢回答我们的问题。您的1/2期研究和3期研究的给药方案略有不同。我想知道，如果您追求这种加速途径，这将如何影响Zareva nursing的标签设计。另外，跟进前面的一个问题，您说与FDA讨论的潜在方面之一是如何修改试验、切割数据、使用第三阶段试验的其他数据来加速批准。
您认为这些情景中哪些最有希望。谢谢。
很好的问题。第一个问题，关于剂量，完全正确。事实上，没有患者接受与第三阶段完全相同的给药方案。明确地说，有些患者接受了两次70毫克的cerebrineursin剂量，然后在进入OLE研究前有六个月的间隔，然后在OLE中每四个月接受45毫克剂量。这种给药方案（两次70毫克，然后45毫克维持剂量）与第三阶段的方案一致。
不一致的部分是六个月的间隔而不是四个月的间隔。所以是的，我们理解你提出的观点。这可能是与FDA讨论的内容。然而，我们会指出1/2期和OLE的数据在一致性和持久性方面的表现，从1/2期到六个月的给药间隔，然后进入OLE，癫痫发作减少是持久的，并且得以维持。此外，Vineland评分也显示出认知和行为的改善，并在OLE研究中继续改善。
我们在三年的时间里从纵向角度展示了这些数据，你可以看到在OLE的第一年、第二年和第三年，大多数领域都有改善。这就是我们将用来支持第三阶段设计中的给药方案并寻求批准的数据。
谢谢。
谢谢。下一个问题来自JP Morgan的Jess FAI。请开始。
嘿，各位，下午好。感谢回答我的问题。我这里有几个长问题，但也许答案可以简短些。首先，您提到FDA会议定于12月举行。我们何时会知道会议结果？您是否计划等待会议纪要后再向市场传达前进的道路？或者是否有情景下您认为反馈足够明确，可以在收到纪要前进行沟通？第二个问题是，我认为今年夏天有130名患者处于预筛选阶段，然后这个数字不断增长，现在您提到有200名。
但在8月份的130名中，有多少人仍处于预筛选、筛选阶段或因某些原因被筛选排除，试图将20名随机化患者与这些大量预筛选人数联系起来。第三，在一定程度上，您是否能够看到第三阶段的盲态安全性数据。关于到目前为止接受治疗的患者，您能说些什么吗？安全性是否一致？最后，看起来您本季度通过ATM筹集了约5000万美元。您能否刷新我们对资产负债表的理解？谢谢。
好的，Jess，我想我记下了所有这些问题。我将回答。第三，关于第三阶段的盲态安全性数据。无可奉告。这是一项盲态研究，且是正在进行的第三阶段研究。你问的其他三个问题是关于12月与FDA会议的披露。披露将取决于我们何时认为我们正在改变今晚向您传达的时间表。即2026年下半年完成入组，然后2027年下半年获得数据，当我们确信我们将偏离该时间表时，无论是通过加速途径还是加速招募，我们都将进行沟通。
你特别问到了会议纪要。我的经验是，你应该总是等待会议纪要。多年来的经验告诉我，你可能与FDA有好的或坏的会议，但你应该总是等待会议纪要，看看他们的确切记录。这是你的正式文件，并允许你与FDA进一步讨论。因此，我们将等待这些纪要，然后理解这些纪要，以便在必要时向大家更新。关于预筛选，你可以把它想象成一个倒三角形，有200名或150名患者处于预筛选阶段。
然后他们进入研究的筛选部分。参考这意味着什么，在Emperor研究中，在给药或随机化前有一个六周的预筛选期。因此，大约60名预筛选患者已进入筛选阶段。一旦他们通过筛选，并且符合我们研究的某些标准（这些标准与1/2期和OLE患者招募的标准一致），他们就进入Emperor研究的随机化阶段。在这60名通过筛选的患者中，有20多名已进入随机化阶段。
为了让你能继续计算或了解近期可能进入研究的患者数量。我们预计筛选成功率约为80%。因此，有些患者因某些标准未通过筛选，但我们预计80%的筛选成功率。因此，这60名患者中的80%应该很快进入试验的随机化阶段。你最后的问题是关于能否提醒你资产负债表的实力？
是的，Jeff，我来回答。谢谢，Ian。Jeff，我们季度末的现金为3.286亿美元。所以我们的财务状况非常非常强劲。正如你提到的，我们通过ATM以单一大宗交易筹集了4870万美元。这些资金不仅将我们的现金跑道进一步推至2028年中期，还支持我们组织能力的持续投资，重要的是，支持我们的早期项目。因此，目前我们没有提供任何现金跑道的变化，但一旦发生变化，我们将更新指导。
谢谢。
谢谢。
谢谢。下一个问题来自Needham and Company的Joseph Stringer。请开始。
嗨。感谢回答我们的问题。作为后续，筛选失败的最常见原因是什么？其次，关于Vinland 3，您说欧洲监管机构将考虑综合评分，这与FDA不同。您能否详细说明这一特定分析的细节？这五个子领域是否都被纳入综合评分，它们的权重是否相等？谢谢。
嗨，Joey，我是Barry。感谢你的提问。关于筛选失败的原因，有几个。首先，患者必须有最低数量的癫痫发作才能入组试验。主要终点是癫痫发作。所以我们要确保我们能测量这些患者的基线变化。有些患者如果在那段时间生病，可能无法立即入组，我们必须等到他们康复。有时仅仅是因为家庭原因，一旦他们进入试验，意识到由于某种原因无法满足所有承诺，他们可能就不会入组。
这些是主要原因。但正如Ian所说，筛选失败率实际上相当低，这让我们非常满意。关于Rhineland的终点。是的，我们测量的这五个关键终点，再次强调，这些是我们从研究人员和家庭那里听到的最重要的变化指标。这些是综合评分的一部分，也是我们将作为研究一部分单独测量的终点。有人问综合评分与分层评分的问题。谢谢。
所以综合评分。是的，这些终点将作为综合评分的一部分进行评估，同时也将在研究中单独评估。
谢谢。下一个问题来自Conicore Genuity的Sunette Kalkarni。请开始。
下午好。很高兴看到所有进展，感谢回答问题。我有三个问题，首先，您为网络研讨会生成的数据中，哪些具体方面您认为是FDA允许提前提交申请的关键？
Suman，这是个好问题，在我们行业中经常使用的一句话是“我爱我的所有孩子一样多”。我的意思是，数据中没有真正的关键部分。实际上是数据的整体性。我实际上认为最重要的是，在这个数据集中，除了癫痫发作减少外，还有近四年的Vineland评分持续改善。现在，与基线和自然病史相比，反应的幅度和持久性是如此不同。
这是我认为这个数据集最引人注目的方面之一。是的，有多达90名患者的数据。并非所有90名患者都仍在OLE中接受治疗，但很多患者都在。但事实上，这个数据集长达四年，并且反应具有持久性，这是关键。
我将一次性问第二个和第三个问题。那么，Biogen在FDA方面的专业知识或在反义寡核苷酸方面的经验能否帮助您与监管机构的互动？第二，鉴于您已经开始了一些上市准备工作，您能否分享一下对于目前在Dravet综合征治疗领域具有独特定位的疾病修饰产品，您对潜在定价的最新想法？
是的。首先，澄清我们与Biogen的关系，Biogen是一个很棒的合作伙伴。在他们成为我们的合作伙伴之前，他们就是我们的首选合作伙伴，因为他们在北美以外地区的能力。我们保留在北美的商业权利。然而，我们保留全球开发权利。因此，Biogen是一个很棒的合作伙伴，因为他们在北美以外地区的商业化经验，特别是在制造方面的能力。他们有Spinraza（一种治疗脊髓性肌萎缩症的药物），并且在全球拥有治疗中心。他们与全球的治疗中心合作。因此，这对我们公司非常有利，无论是在美国、欧洲还是日本的监管流程中。
我们与Biogen合作。我只想说我们是主导方，但我们在两家公司之间建立了完整的治理结构，治理委员会中有员工、领导和高管，共同执行计划以及我们如何与监管机构沟通。在我们合作的九个月里，我们与Biogen的关系非常好，我预计这种关系将继续下去。
是的。关于定价问题，Suman，我认为首先要注意的是我们离定价还有很长的路要走。我们还没有进行正式的定价项目，但我认为你提出问题的方式是正确的，即我们预计将一种罕见疾病修饰治疗推向市场，我们希望确保第一，最大限度地提高患者获得治疗的机会，第二，最大限度地提高资产的价值，并反映它为Dravet治疗领域带来的价值。因此，我认为其他罕见基因靶向疾病修饰治疗是合适的类比。
我认为像Spinraza、Vertex的囊性纤维化治疗药物以及其他针对罕见基因疾病的疾病修饰治疗药物，在我们实际定价之前，可能是你寻找参考的合适地方。
明白了。谢谢。
谢谢。下一个问题来自H.C. Wainwright的Ananda Gosh。请开始。
谢谢各位。恭喜本季度的进展。我有三个问题。第一个问题，鉴于36个月OLE中观察到的癫痫发作减少的持久性以及认知和行为改善，您对达到Emperor第三阶段主要运动频率终点（因为它是安慰剂对照）有多大信心？与此相关的一个后续问题是，假设像Vineland 3评分这样的次要终点未能达到统计学显著性，监管策略和标签定位有什么现有计划？
为了让你了解，我的首席医疗官Barry就坐在我旁边，我可以告诉你，我深入研究了第三阶段的设计、功效和数据，并与我们的临床团队密切合作，所以我们的信心很高。这是一项精心设计的第三阶段研究，功效设定为p值0.01，置信水平90%，主要终点是癫痫发作减少，这将是批准的基础。显然，你可以看到，在标准护理药物的基础上，我们使用这种方案将癫痫发作减少了80%。
因此，我们对癫痫发作减少的信心非常高。关于次要终点，我认为要了解达到关键次要终点的信心，实际上是我们在8月份展示的CNS数据。它在幻灯片的某个位置，我不记得具体编号了，但在演示文稿中，你可以查看。但在那张幻灯片上，你可以看到Vineland评分在68周内介于8至11分之间。
你可以将其与研究的功效进行比较。研究的功效设定为Vineland改善2分，置信水平90%，p值0.01，与安慰剂对照相比改善2分。因此，当你将其与幻灯片上的CNS数据（Barry将告诉我，因为幻灯片11，我没戴眼镜）进行比较时。是的，基于这些数据，我们的信心很高。
好的。我回答了你所有的问题吗？
是的，第一部分我有两个后续问题。第二个问题是关于安全性，你知道，脑脊液蛋白升高一直被观察到，并且你已经报告过。一个问题是，是否有任何数据表明脑脊液蛋白升高对任何患者群体有长期影响？第二个后续问题是，你将向监管机构提交哪些额外的安全性数据或缓解策略？
我将快速给你一个总结，然后Barry可以详细说明。但我们向监管机构提交的是演示文稿中某张幻灯片背后的详细数据，有人会告诉我幻灯片编号，我继续和你说话。那是幻灯片12。但我们在简报书中分享了患者水平数据，正是这些四年期间的患者水平数据以及超过800剂的给药数据，我们将与FDA分享。总结来说，药物耐受性良好。
我认为简报书和数据包的优势之一是四年期间的安全性数据，这使我们能够将讨论重点放在疗效指标上。Barry，关于脑脊液，你有什么补充吗？
我只想再次提到，我们在开放标签扩展研究中观察到脑脊液蛋白水平升高。我们没有观察到与这些升高相关的任何临床表现，特别是像脑积水这样的情况。我们非常仔细地跟踪这一点。在所有研究中，一名患者因脑脊液蛋白升高而停药。总体而言，81名患者至少接受了一剂zarebrinersen。一些OLE患者现在已接受治疗超过四年，最多接受15剂。这些数据支持第三阶段Emperor研究，该研究有了一个良好的开端。
谢谢。第三个问题，关于OPA1项目，你知道，你最近展示了令人鼓舞的Falcon自然病史研究数据。但问题是，疾病进展缓慢本身。那么，当你计划人体临床试验时，如何减轻疾病进展缓慢这一方面的影响？
这是一个非常好的问题。正如我在今天的电话会议早些时候提到的，当我八个月前担任首席执行官时，我要求团队对我们可能推进药物的不同疾病领域进行战略评估。我向团队提出的问题之一是如何在该领域开发药物，正是出于你提到的原因，即在进展缓慢或恶化的疾病（如长期视力丧失）中，除非你实际上改善视力，否则很难进行研究。
ADOA是一个很好的例子，团队在动物模型中做了大量工作。我 earlier 在电话中提到了用于安全性和有效性的类人动物模型。团队所做的令人难以置信的工作是，他们在有对照组的非人灵长类动物模型中进行了研究。我们发现，当。在患有ADOA的非人灵长类动物模型中（这不是创建的模型，而是实际上患有ADOA的非人灵长类动物），注射的眼睛实际上改善了视力，通过神经丝测量、荧光丝测量来衡量，显示眼睛中有更多的活动。
我们将其与对照组进行比较，对照组显示另一只猴子的对照眼恶化，显示出恶化。正是这些数据推动我们进入临床。我在几次电话会议和会议上都提到过。但这些数据让我们有信心，在临床开发中，我们将寻求视力改善，而不是减缓视力进展。最近有一家公司公布了一些验证OPA1靶点的数据，所以这是一个非常有趣的领域。
Barry，你有进一步的评论吗？
我只想说，我们在猴子研究中的测量是神经功能（视神经功能）的功能测量，以及线粒体功能的测量。这被称为黄素蛋白荧光。我们表明，在我们的自然病史研究中，ADOA患者的黄素蛋白荧光水平升高，高于正常水平。在猴子研究中，我们表明这些水平降低了。因此，这可能与患者视力改善的潜力有关。太好了。谢谢。
问答环节到此结束。现在我将把会议交回Ian Smith进行总结发言。
是的，谢谢。我只想感谢大家抽出时间收听我们的会议。我们感谢这些问题以及我们回答问题的机会，帮助你们更好地了解Stoke Therapeutics，期待在我们进展过程中向大家提供最新信息。感谢大家今晚的时间。
感谢您参加今天的会议。本次会议到此结束。您现在可以断开连接。