Curran M. Simpson（总裁兼首席执行官）
Steve Pakola（首席医疗官）
Mitchell Chan（首席财务官）
Annabel Samimy（Stifel）
各位下午好，感谢参加Regenexx生物会议。我们一直很荣幸能邀请到Kern Simpson、首席执行官Steve Buccolis（首席营销官）以及现在的首席财务官Mitchell Chan。是的，我认为我们现在讨论的是基因治疗在一定程度上似乎重新受到青睐，尽管FDA无疑给一些人带来了麻烦。但我认为，对基因治疗的乐观情绪有所增加。在这种背景下，我想公平地问一下，Regenexx与该领域其他一些波动性更大、有起有落的公司相比，有什么不同之处，您能否谈谈您在该领域的地位。
您在这个领域的地位。
是的，我认为，你知道，我们已经从事这个行业15年了，这是有好处的。基因治疗领域一直在不断发展。我想强调的是免疫抑制方面。我记得就在七八年前，在如何管理AAV的递送方面，我们还远没有现在这么先进。因此，鉴于近期对基因治疗安全性的关注，我们花了大量时间进行了非常有条理、仔细的1/2期研究，这让我们能够学习并从中受益。
现在，我们正将学到的知识应用到关键项目中。我认为，由于早期做了这些准备工作，我们成功的概率非常高。
而且你们已经建立了相当完善的制造能力。那么能否谈谈这如何让你们与其他公司区分开来。
当然可以。我们的Hunter项目正在进行BLA审查，作为审查的一部分，今年夏天我们接受了FDA的检查，五名检查员，为期五天，这是正常的流程。但我认为，对于一个全新的设施和一项实际上全新的技术（我认为这是一种更现代化的制造能力，即悬浮反应器工艺），我们在审计中没有收到任何观察意见，这是很多公司都无法吹嘘的，我们对此有一定的自豪感。但更重要的是，这是我们后期读数的基础。我们已经生产出Hunter项目的药物并装瓶，希望能给它们贴上标签。
我认为这也是我们杜氏肌营养不良症（Duchenne）项目的核心，即拥有高产的工艺。杜氏肌营养不良症项目的工艺与我们刚刚接受审计的Hunter项目的工艺非常相似。因此，这在一定程度上降低了这些项目的CMC问题风险。这是我们四年前做出的决定。你似乎有时觉得太早，有时又觉得太晚。我认为在我们的发展过程中，我们把握得恰到好处。
您能否回顾一下你们的产能？目前这是针对所有项目还是仅针对罕见病项目？
是的，我们可以为所有项目进行生产。因此，我们是AbbVie视网膜项目的主要原料药供应商，同时也为杜氏肌营养不良症和Hunter项目供应。所有产品都在罗克维尔生产，我们实际上还有一条相同的备用生产线，如果需要，我们可以启动它来进一步扩大产能。杜氏肌营养不良症项目每年2500剂，视网膜项目每年接近10万剂。显然，载体浓度要低得多。AbbVie在其控制的地点为视网膜项目进行灌装和完成。长话短说，我认为未来四到五年的产能绝对充足。
如果我们选择的话，我们显然可以扩大产能。
能否为大家明确一下，你们有三个三期项目，其中一个项目是否已提交申请。所有这些项目是否都使用你们将要商业化的药物进行研究？
是的。我们能够在所有三个项目中迅速采用商业化水平的工艺，并且在每个关键试验中都使用了这种材料。因此，我们关键项目中的产品概况将与商业环境中的产品完全相同，这再次降低了风险，我们的目标是从一开始就降低与CMC相关的风险。我认为大约一半的CRL是由于CMC问题。到目前为止，我们在这方面的进展似乎很顺利。
太好了。那么说到降低风险，让我们谈谈目前最大的风险因素，这在一定程度上超出了你们的控制范围。但是，考虑到该领域的一些发展情况，你们可能对FDA如何处理基因治疗有更直观的了解，这就像坐过山车一样，比较或根据自然史批准药物。据推测，对于这些非常罕见的疾病，你们可以做到这一点，但在某些情况下，我们看到可能无法做到。那么您能否详细说明一下，并告诉我们为什么您认为你们的情况有所不同。
当然。我会让Steve评论一下杜氏肌营养不良症的试验方案设计。我认为我们在Hunter项目中实时看到的是一个相当直接的审查，如你所知，该研究也没有安慰剂组。我们没有收到任何关于研究设计的问题。我认为从一开始我们就有所准备的一个变化是，我们一直知道，对于使用替代生物标志物的项目，需要支持该生物标志物的临床数据，而不是完整的数据集，否则你就需要进行传统的批准。
因此，通过提前规划，我们能够向FDA提供数据以显示两者之间的相关性。也许在杜氏肌营养不良症项目上，你想谈谈自然史对照方案。
所以，我认为，即使在这个特定适应症之外，一个关键的事情当然是你前瞻性地说明你要做什么。因此，当你考虑不同的项目时，这是一个重要的方面。因此，对于Hunter的121项目和杜氏肌营养不良症的202项目，我们提出的计划保持不变。Curran描述了202项目中121方面的情况。我们正在利用外部匹配对照。我认为这是有好处的。在杜氏肌营养不良症领域，基线年龄和基线功能是预测患者预后的关键因素，这是众所周知的。
因此，如果你能从大型数据库中根据年龄和功能进行非常密切的匹配，你就能更好地了解治疗是否有效。这就是我们所积累的。这也让我们能够了解之前使用Levitis时所看到的情况，例如，使用这种方法，我们能够进行敏感性分析，通过不同的方式进行精确匹配。另一种完全不同的方法是使用公认的CTAP模型与接受你的产品治疗的男孩的情况进行比较。
我们已经公布了1/2期研究的数据，在低剂量和高关键剂量下，我们通过各种不同的方式观察男孩们的情况，都看到了真正的改善。而且我们在各个年龄段都看到了这种情况。我认为最值得注意的是在年龄较大的男孩中，传统上，对于像Elevidus这样的基因疗法，在这个年龄段的能行走的男孩中，微肌营养不良蛋白的表达不是很好或不一致。那么，不足为奇的是，你看不到功能益处。而我们看到的是，这些年龄较大的男孩不仅病情稳定，而且实际上有所改善。
因此，与自然史的差异更加显著。展望未来，如何看待这一切？我认为部分方面是，与有条理的、前瞻性定义的方法相比，你实际看到的效果的 magnitude 和一致性如何。我们很高兴的是，我们刚刚完成了杜氏肌营养不良症项目中1岁及以上男孩的主要入组，明年第二季度初我们将获得3个月微肌营养不良蛋白的主要终点读数，并且还将获得所有患者的12个月功能数据（数据清晰的患者）。
因此，我们有信心达到主要终点，同时也有额外的功能数据来显示我们所需的相关性。
好的，在深入讨论DMD之前，我想回到MPS。这将是首个针对Hunter综合征的基因疗法，目前该市场完全由酶替代疗法（ERT）占据。尽管有一种酶替代疗法可能正在开发中，有望跨越血脑屏障，但你有潜力进入该市场并打破现有格局。不过Denali的估值为30亿美元，而你们的估值约为50 - 60亿美元。那么首先，我们应该如何看待这种差异。
其次，你认为随着一些开发产品的出现，这个市场将如何演变，基因疗法如何打破现有格局？我知道DMD对基因疗法的需求很高。Hunter市场规模小得多，但作为产品市场规模显然仍有意义。
是的，流行患者库中约有500名患者，每年新增约50名。所以这是超罕见疾病。但我认为基因疗法的一个明显不同之处在于它是一次性治疗。我们有患者在治疗数年后仍显示出非常持久的效果。酶替代疗法的治疗负担是每周去输液中心几个小时。作为父母，这对照顾者来说是巨大的负担。因此，我认为我们将基于显著降低护理负担这一点在市场上取得重大进展，更重要的是，我们不一定知道会出现这一因素。
我们一直相信该疗法可以解决疾病的中枢神经系统表现。但除此之外，奇怪的是，因为我们在巴西治疗的患者无法获得ERT，我们还看到他们获得了全身益处。因此，关键试验中80%的患者能够停止ERT治疗。我认为我们确实有非常有吸引力的产品。这是我们从患者倡导组织那里听到的。他们一直在等待，所以他们迫切希望我们完成最后阶段，并有更多的治疗选择。
我们很高兴看到市场上出现多种选择，但我们觉得我们有很好的主张。
那个倡导组织的力量有多强？
非常强大，我认为可能不如DMD倡导组织那么强大，但MPS协会非常棒。患者在哪里？这是首要问题之一。MPS有非常强大的患者登记系统，现在新生儿筛查也开始发挥作用，帮助早期识别患者，而这正是我们想要治疗的时机。因此，我认为找到患者并让有能力进行治疗的中心（这是一种复杂的方法）做好准备，我们知道这些中心在哪里。我们已经在那里完成了临床工作，他们之前也处理过商业产品。因此，我认为这将是一个很好的首个上市项目。
我认为我们知道患者在哪里，并且得到了倡导组织的支持。
是否有大量患者在等待治疗？
哦，是的，绝对有。
关于你们研究的年龄范围，你们研究了非常年轻的人群，5岁以下，这是ERT通常治疗的人群。我认为你们研究的患者年龄小至2岁。
是的。
那么一旦进行新生儿筛查，患者库应该很容易获得。
是的。好的。
好的，很棒。那么回到DMD项目。显然你们已经完成了入组，非常好。目前，你们项目的哪些临床特征在现阶段给了你们最大的信心？
当然。我回想一下Curran提到的，我们前期所做的所有仔细工作最终导致了我们所看到的临床特征。因此，基于在该领域15年的领导经验，我们非常有条理地考虑了优化构建体，这是首要的。因此，使构建体尽可能接近天然存在的肌营养不良蛋白是非常重要的。关键方面是包含C端结构域。我们在临床前研究中表明，具有C端结构域的构建体在DMD动物模型中比没有C端结构域的构建体具有更好的结果。
这是第一点。第二点，不仅仅是分子，还有实际的整体产品。在Curran的早期领导下，我们希望拥有最先进的生产悬浮细胞，不仅高产，而且高纯度，重要的是，特别是在全身基因治疗领域，病毒载量如此之高的情况下。因此，我们有优化的构建体，但也有该领域最高的纯度，完整衣壳超过80%。最后，正如Curran所提到的，仔细的免疫抑制方案。我们从一开始就借鉴了其他人随着时间推移学到的经验。
不幸的是，鉴于该领域发生的一些事件，我们从最初的方案开始就针对性地解决可能发生的有害副作用。两个主要方面是补体激活和后期的适应性免疫T细胞、B细胞反应，这些可能导致肝损伤等不良后果，不幸的是，还可能导致肝衰竭。因此，为了有针对性地解决这些问题，在最初的方案中，我们包括了eculizumab（一种补体抑制剂），仅使用几周，以及西罗莫司，使用两个月，然后逐渐减量一个月，此外还有这些基因治疗试验中使用的标准类固醇方案。
在我们的1/2期研究中，这种联合方案显示出优异的安全性。我们没有严重不良事件（SAEs），没有特别关注的不良事件，最值得注意的是零肝损伤。虽然这只是1/2期研究，但已有13名患者接受了基因治疗，我们知道肝损伤的发生率为40%。因此，与Levitis相比，在这方面已经有了差异，这也让我们更有信心预防其他更严重的事件。我们还看到零血小板减少症，我们认为这可能是由于我所描述的三个方面的联合作用，这是在其他项目中也观察到的发现。
鉴于这些良好的结果以及应用该方案的可行性，研究人员对这种方法非常满意。我谈到了安全性，但安全性直接与疗效相关，因为我们将所有这些因素结合起来，使我们能够达到通常被认为是目标剂量的2E14载体基因组/千克。我们是唯一能够达到这一剂量的公司。我们认为，很大一部分原因是所有这些安全方面的考虑，我们从一开始就将其纳入考虑。
构建体方面和其他一些方面已经转化为1/2期的疗效信号。首先，整个目标是获得功能性微肌营养不良蛋白并使其表达。我们看到在各个年龄段都有良好、强劲且一致的表达。因此，从生物标志物方面开始，在考虑微肌营养不良蛋白表达时，必须考虑年龄因素。由于 younger boys 的肌肉更健康，因此不出所料，他们的微肌营养不良蛋白表达可能更高。而在8岁及以上的年龄较大的患者中，获得良好的基因表达要困难得多。
例如，在接受Levitis治疗的8岁及以上能行走的男孩中，微肌营养不良蛋白表达为低两位数，平均11 - 12%。我们看到的微肌营养不良蛋白水平始终较高。最值得注意的是，在8岁及以上的患者中，我们看到平均40%的微肌营养不良蛋白。因此，在这方面我们非常满意。真正重要的是这是否转化为功能益处。我们在1期剂量水平和关键研究中看到，四名男孩在功能评估方面都表现更好。因此，通过我描述的与外部自然史比较的不同方式，这些男孩的表现比基于这些比较预期的要好。
而且他们在不同的功能测量方式上也表现更好。因此，NSAA和时间功能测试，我们原本预计NSAA是粗略测试，不够敏感，可能不会显示太多效果。但实际上，我们在NSAA上看到了非常好的反应，包括在那些最难治疗的8岁及以上男孩中。总而言之，这让我们对明年第二季度初获得关键顶线数据感到非常兴奋。
太好了。关于安全性，还有一个问题。你们使用的预防措施是在设定的时间段内进行的，这些安全问题通常何时出现？显然这是一次性治疗。那么它们通常在几个月、一年、两年内出现吗？你们如何对安全性问题感到放心？
是的，这是一个很好的观点，基于副作用的机制，我们对此也有很多了解。例如，补体介导的不良事件往往发生在最初几周。因此，基因治疗的补体激活通常在5天左右达到峰值。但如果你在最初几周没有任何问题，你就度过了这个阶段。肝损伤和其他一些适应性细胞反应通常发生在6周到8周，最长可达3个月。
因此，令人欣慰的是，就监测和表征安全性而言，如果你度过了那个时间窗口，你就有很好的理由相信你已经缓解了这两类事件。因此，这也让我们对顶线数据感到兴奋，因为关键研究中所有男孩的主要终点是3个月的微肌营养不良蛋白，因此我们将拥有所有男孩至少3个月的随访数据，届时我们将能够披露安全性数据。
是的，我想尽管Levitis发生了一些波折，但鉴于你们的研究入组速度很快，甚至提前完成，DMD基因治疗的兴趣似乎并未减弱。你认为这描述准确吗？
是的，我认为正如你所说，我们之前预计到今年年底完成入组，但我们提前完成了。因此，入组速度加快，兴趣也增加了，部分原因是我们做了各种努力，但当然也因为能够继续治疗患者，开放研究中心。我们在完成关键研究入组后立即继续入组验证性研究。因此，我们看到兴趣增加，我认为我们公布的更多安全性和有效性数据帮助社区认识到这里可能存在的差异化。
是的，我们现在进行临床给药的一些研究中心以前没有或已经停止了商业产品的给药。因此，我认为这说明了对我们项目的兴趣和差异化潜力。
知道这一点很有趣。那么说到兴趣，我想快速转向湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的3.1.4项目，因为湿性AMD的基因治疗突然引起了大型战略投资者更多的兴趣。显然我们看到了Adverum被收购，4DMT与大塚制药（Otsuka）达成许可协议。你们显然在AbbVie有一个非常大的合作伙伴。然而，投资界仍然不相信AMD是一个市场。那么他们知道什么，你们知道什么，我们都错在哪里？也许你可以这样描述，设定一下背景。
好吧，我想首先要感谢大家的耐心。我们进行了有史以来规模最大的两项基因治疗试验。但我们认为有必要以这种方式为研究提供足够的效力，设置两个剂量组，这有助于降低结果风险。AbbVie在过去三到四年中对此进行了大量投资。因此，入组这些类型的研究确实需要很长时间。但现在，我们终于有了明确的进展。9月份完成了入组，我们非常兴奋，明年年底将获得该项目的顶线数据。
我认为EVI不仅在视网膜下，而且在脉络膜上都在继续投资。我认为我们的差异化之处以及为什么我们的项目受到关注是视网膜下给药的已证实的安全性和有效性。因此，我们有一个良好的治疗窗口，我们继续显示长期结果，这正是人们想要的，即不必每月或每两个月进行眼部注射，无论新的间隔是多少。我认为最重要的是，人们看到眼部治疗的新发展正在改变当前的实践。
多年来，人们认为Eylea和Lucentis的当前实践或先前实践是不可渗透的。现在我们看到新的成分进入市场，因此，我认为人们更接受基因治疗可能会进一步颠覆市场。
您显然在谈论Vivismo和Port以及所有这些不同的发展。
是的。
好的，那么也许我们可以谈谈。投资者难以理解的一个方面是视网膜下与玻璃体内给药。我想说，市场认为这是商业化的一大障碍。您如何看待？视网膜专家如何看待？也许您可以给我们一些看法。
是的。Steve，你可能想谈谈ASRs。
是的。因此，即使在该领域最近的这些交易之前，如你所知，年度ASRs PAT调查（我认为现在接近1000名视网膜专家）每年都会提出很多有趣的问题。今年的一个问题是，在所有不同的管线方法中，你最兴奋的是什么？一半的受访者（远多于其他任何类别）说是基因治疗。
这是特指你们还是泛指基因治疗？
基因治疗。泛指基因治疗，其他类别包括酪氨酸激酶抑制剂和其他一些方面。因此，我认为这说明了一次性治疗选择的概念，这种选择不仅仅是增量益处，尽管增量益处很重要，市场已经通过VMO和高剂量ILEA证明了这一点，希望酪氨酸激酶抑制剂也会如此。但它们仍然是增量的，仍然意味着余生都需要注射。因此，我认为这就是基因治疗引起如此多兴趣的原因。现在对于我们来说，我认为AbbVie参与其中并对推进视网膜下和脉络膜上给药持乐观态度的原因是，脉络膜上给药的糖尿病视网膜病变甚至将在明年上半年进入关键阶段，这两种给药方式都具有局部给药的优势，因此你不会遇到其他项目所面临的安全性问题，特别是免疫介导的炎症，视网膜专家是外科医生，他们喜欢做手术，并且做的手术比视网膜下气泡或办公室脉络膜上注射复杂得多。因此，我们能够扩大规模，你知道，在视网膜下和脉络膜上进行有史以来最大规模的研究，社区中有很多注射经验。
因此，我们在进入这些领域方面没有看到任何障碍，显然AbbVie也没有。
好的，Mitchell，我没有忘记你，但我一直听到有史以来最大规模的基因治疗研究。那么你能否告诉我们这是如何支付的，也许你可以谈谈一些即将到来的现金来源，这些现金来源的规模几乎与你们的市值相当。
好问题。这些研究目前已完全入组，我们很幸运有AbbVie这样伟大的合作伙伴。我们的资产负债表将使我们进入2027年初，但这还不包括任何非稀释性融资选择，例如PRV的货币化，以及我们预计从AbbVie获得的1亿美元里程碑付款，仅这两项为例。这将使我们进入2028年初，远远超过数据读出和一些产品的商业 launch。
你们从MPS的批准中获得的里程碑付款也是如此。
是的，我们没有公开披露确切金额，但我们也有资格从NS Pharma获得MPS项目的增量监管里程碑付款。
那么明确一下，市值6亿美元，约3.5亿美元的非稀释性融资即将到来。而且你们还有现金和其他里程碑。所以我想为你们澄清一下。对于任何对具有大量催化剂的良好价值投资感兴趣的人来说，这就是。我们的时间到了，我认为这是一个很好的结束点。本次演示现已结束。请稍后查看存档。