马库斯·沃姆特（总裁、首席执行官、董事）
好的。欢迎参加本次与蒙特罗萨治疗公司的炉边谈话。我是古根海姆的高级生物分析师迈克尔·施密特，非常荣幸欢迎蒙特罗萨的首席执行官马库斯·沃姆特。马库斯，欢迎并感谢您的参与。
好的，非常好。感谢邀请我们。
那么，或许先回顾一下，对于在座那些不太熟悉蒙特罗萨的听众，您能否解释一下什么是分子胶水降解剂，以及蒙特罗萨为什么要追求这项技术？
好的。
请讲。
这是一种非常有趣的 modality（疗法类型）。我甚至不能说它是一种新的疗法类型，因为实际上已经有一些 blockbuster（重磅炸弹级）药物，比如来那度胺、泊马度胺，在它们仍有 exclusivity（专利保护期）的时候就以这种方式发挥作用，尽管在发现它们时并不确切知道它们是分子胶水降解剂。那么分子胶水降解剂的作用是什么呢？它们实际上会参与细胞内在的蛋白质破坏机制。它们与一种叫做泛素连接酶的蛋白质结合，然后重塑该蛋白质的表面，使其成为你想要清除的蛋白质的完美匹配。
其最大优势是什么？这是诱导的蛋白质-蛋白质相互作用。所以最初并不与你想要清除的蛋白质结合，这意味着你实际上可以将其应用于完全不可成药的蛋白质。在我们的产品组合中显然有一些很好的例子，我们已经做到了这一点。
很好。那么或许接下来谈谈您的管线，从您的INI管线开始。“口服生物制剂”（biologics in a pill）这一术语最近在降解剂行业受到关注。您这里最先进的项目，即与诺华合作的项目，靶向VAF1。那么或许再回顾一下，是什么让VAF1成为一个有趣的药物靶点，以及它如今的验证程度如何？
靶点方面？显然我们很喜欢这个靶点，我们确实认为它经过了极其充分的验证，至少通过小鼠遗传学数据。有一些敲除小鼠模型显示，这些小鼠即使仍然具有完整的疫苗反应，也能免受自身免疫性疾病的影响。除了我们在临床中所做的工作外，目前还没有人类验证数据。这是一种有趣的蛋白质，因为它位于T细胞和B细胞受体的下游。所以它参与了两种通路，主要是当该通路实际上被慢性过度激活时。因此，我们确实认为在多种不同的自身免疫性疾病背景下，这是一个很好的靶点，特别是那些由强大的T细胞成分或T细胞和B细胞成分驱动的疾病。
那么，考虑到它在您提到的B细胞和T细胞生物学中都有广泛影响，我们是否需要担心潜在的脱靶AEs（不良事件）？以及我们如何看待BAF1项目的安全性特征？
好的，我的意思是，至少据我们所知，没有脱靶毒性方面的担忧。这些分子，不仅仅是MRT6160，都具有极高的选择性。我们不会击中除预期靶点之外的任何东西。我们实际上没有看到分子胶水降解剂在非特异性结合其他蛋白质、SIP诱导、HERC诱导等方面有太多问题。因此，您的主要担忧当然是VAF1的在靶毒性。同样，小鼠敲除模型表明它将是相当安全的。我们现在显然有长期毒性研究，四周的GLP和三个月的GLP毒性研究实际上支持了这一点。
所以这是一种免疫调节机制，当然不是免疫抑制，而且正如我所说，该分子非常纯净，所以到目前为止没有担忧。
好的。顺便说一下，我刚才想说的是在靶毒性。谢谢。那么，当我们考虑VAV1降解剂的市场机会规模时，有许多适应症可能与此相关。那么在您看来，哪些机会具有最低的转化风险？
是的，我的意思是，公平地说，很难说。
没错。
因为没有所谓的VAF1生物标志物。对于我们的另一个INI项目NEX7，我们可能会谈论CRP（C反应蛋白）。但VAF1没有真正的CRP这样的生物标志物。所以你必须依赖我们对VAF1的作用的了解，它能很好地抑制TH17生物学。这是我们进行的多个动物模型中一直存在的主题。然后你显然必须思考：TH17 T细胞生物学是否最重要？我们的演示文稿中确实列出了一些例子。我们在各种关节炎模型中都有很好的数据。我们现在在狼疮样综合征模型中也有很好的数据，在IBD（炎症性肠病）模型中也有很好的数据。
当然，这些都已被很好地验证为由该机制和这些通路驱动的疾病。
好的，有道理。您今年早些时候在健康志愿者中公布了一些1期数据。那么，能否提醒我们这些数据的主要发现，包括您所做的一些生物标志物分析？
好的，我认为这项研究的结果尽可能地好。这是一项经典的MAD（多剂量递增）PK（药代动力学）PD（药效动力学）安全性研究。我先从安全性说起，安全性特征极其干净。在PK PD方面没有太多需要担心的。药代动力学呈非常好的剂量线性。我们实际上没有披露实际的剂量水平，但我可以说它们在个位数毫克范围内。不披露的部分原因显然与能够针对每个适应症申请IP（知识产权）剂量有关。我们在多个剂量水平上都实现了VAF1降解。降解程度几乎达到了最大值。
当我们随后查看体外细胞因子刺激试验时，情况也是如此。所以总的来说，再次强调，安全、多个剂量水平下的完全PD调节，以及现在为各种不同适应症选择剂量的非常好的基础。
好的，您计划与诺华一起开展几项2期研究，可能涵盖不同的疾病领域。那么能否谈谈选择这些研究的过程？即正在考虑哪些2期研究，以及该项目的下一步是什么？
是的，我的意思是，总而言之，我已经提到过这一点。没错。诺华在该生物学领域拥有丰富的经验。他们在那里有一个已获批的药物Cosentyx（司库奇尤单抗），所以在评估针对TH17生物学的疗法方面有很多专业知识。显然，我们在小鼠体内进行的所有体内探索数据，我提到的数据，都有助于选择现在推进的适应症。我相信未来还会增加更多适应症。
好的，那么我们可以期待该项目的下一次数据披露是什么时候？
是的，我的意思是，数据显然取决于2期研究的启动时间，我们当然有时间表，但现在出于保密考虑，不便谈论。我认为一旦我们能够更多地谈论实际的适应症、临床试验设计，我们也会提供关于何时可以期待数据的指导。
好的，那么，或许转向您的第二个项目，NEX7降解剂MRT8102。或许谈谈靶点本身。是什么促使您决定以最终抑制NLRP3为目标来靶向NEX7，而不是直接针对NLRP3？
好的，这显然是一个非常有趣的信号通路。从临床上的多种生物制剂中获得了很好的验证，这些生物制剂大多作用于下游，实际上是吸收通过该通路刺激产生和分泌的细胞因子。这是一个多蛋白复合物。NEX7在其中起着至关重要的作用，作为整个炎症小体的组装因子。所以当你去除NEX7时，细胞显然没有完全组装的炎症小体，因此没有活性的炎症小体。而VISA抑制剂显然靶向完全组装并激活的炎症小体。然后，当然，根据你的分子的PK特性以及你可以给药的剂量，你可能会在谷浓度时重新激活该通路，也可能不会。
因此，我们认为，通过仅仅分解炎症小体，你可以获得更深层次和更持久的通路抑制。因此，其疗效类似于生物制剂，但显然具有小分子的便利性。显然，与该领域的生物制剂相比，另一个优势是你不必选择：我是要针对IL-1α、IL-1β、IL-18，还是这些的各种不同组合，或者IL-6的下游。你基本上只是在最高可能的干扰点关闭所有这些。
好的，那么在与抑制剂的差异化方面，听起来是更深层次和更持久的抑制，对吗？
是的，没错。
很好。那么，您如何优先考虑MRT8102的潜在目标适应症，以及这些机会的规模有多大？
是的，我的意思是，炎症小体被牵连的潜在适应症范围非常广泛。如今有很多关于心包炎的讨论。这当然是一个有吸引力的适应症，规模虽小，但对于小公司来说当然是可行的。我们实际上非常喜欢那些由晶体形成驱动生物学，然后这些晶体刺激炎症小体的适应症。痛风是一个很好的例子，其中MSU（单钠尿酸盐）晶体触发该通路。它本质上是痛风发作的原因。但在MESH（可能指代谢性疾病）和ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）中也有一个正在发展的故事，其中胆固醇晶体和氧化脂质可以激活该通路。
还有其他需要考虑的适应症，比如哮喘，我们还没有花太多时间研究。神经酰胺可以激活该通路。所以正如我所说，我们喜欢那些有非常明确的代谢物本身或以晶体形式刺激通路的适应症，在这些适应症中，我们有很好的证据表明NEX7对于驱动该通路是绝对必要的。明白了。
该项目处于1期阶段。您能否帮助我们设定明年即将披露的数据的预期？
好的，那将是整个1期研究的数据。与VAF1相比，它的设计略有不同，因为我们有单次和多次递增剂量组，但还有第3部分，实际上研究NEX7降解剂MRT8102对CRP水平的影响。这些个体由于肥胖和较高的心血管风险而具有升高的CRP水平。所以这显然是一个短期研究，只有四周，但仍然是早期获得通路概念验证的有意义的方式。
好的，基于临床前数据或机制数据，您认为至少需要持续多少水平的NEX7降解才能产生临床益处？
好的，我的意思是，从我们在CNOS（可能指某种动物模型或细胞模型）中的PK PD研究来看，我们认为实际上70%到80%的降解足以实现或多或少的完全疗效。这并不意味着我们只能达到70%、80%，但数据告诉我们这一点。我们在小鼠中也有类似的观察，同样70%左右，甚至更低一点，就能产生与NLRP3抑制剂相当的疗效。因此，NEX7似乎有一个阈值水平，当你低于该阈值水平时，炎症小体显然不再能有效组装。
明白了。然后你们还有第二代项目，第二代NEX7降解剂。或许谈谈它与MRT8102的差异化，以及您认为该分子有哪些机会？
好的，我首先要说的是，在NEX7方面，我们拥有的一个巨大竞争优势，也是相对于抑制剂的优势，至少目前来看，抑制剂的实际化学空间都在一个相当狭窄的范围内，所以这给了我们很多思考后续分子的机会。有传言说NLRP3抑制，无论是通过抑制剂还是NEX7降解，都可能对肥胖有影响。另一家公司最近的一项研究中并没有真正证实这一点。因此，CNS（中枢神经系统）分子在某种程度上是针对肥胖的，但也有可能治疗神经炎症性疾病。
我们确实知道MRT8102在食蟹猴中有脑部暴露。因此，作为MRT8102的SAD/MAD（单次/多次递增剂量）研究的一部分，我们正在查看CSF（脑脊液）中的暴露情况，以了解是否有足够的药物进入大脑，从而相信它可能在那里发挥作用。我认为如果确实如此，你可能会将第二代分子重新用于其他用途。但我们当然看到了机会，并且已经展示了一些数据，通过我们的化学方法可以增加血脑屏障穿透。所以这当然也是一个机会。
显然，你们确实有几项合作，与诺华在VAF1上有产品合作，与Aroj有一项发现合作。您如何考虑在NEX7项目上平衡保留价值与也进行合作以扩大空间？
显然，与诺华和Aroj（可能是指Roche，罗氏）有两项出色的合作。我认为我们已经展示了我们可以利用我们的平台创造收入。我总是试图避免使用“非稀释性”这个词，因为有不同类型的稀释。我们所做的所有合作显然都是有意义的。现在，这使我们处于这样一种地位：对于NEX7，显然我们觉得我们有能力自己推进临床开发项目。我想说，如果我们在ASCVD方面取得成功，那么在某个时候肯定需要与其他公司合作。归根结底，这些试验的规模是巨大的。
但我想说，除了我们目前正在考虑的适应症之外，我们觉得我们可以自己执行。
好的，那么显然你们还有GSPT1降解剂项目，这是你们较早的项目之一，MRT2359，我认为你们现在在前列腺癌和乳腺癌中进行1期研究。那么，能否谈谈这两项研究的入组情况如何，以及对即将披露的数据有何预期？
入组情况非常好。您可能还记得早期的数据，在少数患者中，我们在前列腺癌中显示出PR（部分缓解）和两名患者的SD（疾病稳定）。这大致引起了研究者的热情，因此招募也相当顺利。这些研究中心大多是1期研究中心，而不是前列腺癌专科中心，这显然可能会带来一些挑战。到今年年底，正如我们所指导的那样，至少对于前列腺癌，我们将有相当不错的数据集。
我们实际上能够基于疗效将患者扩展到20至30名之间。我们不会入组所有患者并获得所有患者的耐久性数据。但假设去年9月、10月入组了第一名患者，对于其中很大一部分患者，我们不仅会获得初始疗效，还会了解反应的持久性。我们当然认为这是一个巨大的潜在机会。我认为联合用药，即与恩杂鲁胺联合用于转移性CRPC（去势抵抗性前列腺癌），是下一步。显然，从机制角度来看，两种小分子联合使用非常有意义，因为我们在某种程度上仍以MYC通路为靶点。
未来与放射性配体的联合使用也可能是有意义的。所以期待数据发布，然后看看我们能把这个分子带到什么地方。
这些研究中的患者群体是怎样的？主要是化疗后还是化疗前，或者是AR（雄激素受体）靶向治疗后？您认为需要看到什么样的疗效水平才能推进到2期？
您知道，这是一个很好的问题，我的意思是公平地说。这就是为什么我提到1期研究中心的问题，如果这算是一个问题的话。当然，在这些中心，你往往会比在前列腺癌专科中心得到更多接受过大量预处理的患者。所以我认为可以假设，相当高比例的患者肯定接受过先前的雄激素受体抑制剂和阿比特龙治疗。当然也接受过化疗，而且其中相当一部分患者我们已经看到过Pluvicto（一种放射性配体疗法）和一些研究性双特异性抗体治疗。
好的，那么主要评估指标是PSA反应还是影像学评估？
在某种程度上，这在该领域是一个异类，因为我们在方案中要求每个入组患者都有可测量的疾病、内脏疾病，这显然使你偏向于预后稍差的患者群体。但我们真的想知道我们是否能缩小肿瘤，而不仅仅是对PSA有短期影响。显然也有PSA评估。我认为通过每个患者都进行RECIST（实体瘤疗效评价标准）评估，然后希望也进行耐久性评估，我们会得到一个很好的结果。我总是对小样本量中定义一个推进到2期所需看到的百分比持谨慎态度，因为这在很大程度上取决于样本集中患者的实际分子构成，当然还有该样本集的总体预处理历史。
谈谈您的早期管线，哪些项目让您最兴奋，哪些最接近IND（研究性新药）申报？
好的，我的意思是，显然最接近IND的是我们的CDK2/cyclin E1（细胞周期蛋白依赖性激酶2/细胞周期蛋白E1）项目组合。我们对cyclin E1超级兴奋。这并不意味着我们对CDK2不兴奋，但当然，cyclin E1在某些方面是特别的。没错。它符合这种“不可成药”的主题。我们还了解到，通过在cyclin E扩增的肿瘤中靶向cyclin E，我们会共降解CDK2，因为它是一个小的复合物，所以当它与泛素连接酶结合时，实际上你会看到泛素同时连接到cyclin E和CDK2上。然后，当然，我们的发现引擎中涌现出许多新项目，主要在INI领域。
很多时候都符合这种“不可成药”的主题，并且是一个同时处理多个细胞因子信号通路的信号节点。没错。所以这不仅仅是“口服单因子”的概念。它真的更超越“口服生物制剂”，我们针对的是中心节点。
好的。非常感谢，马库斯。我想是时候结束了，但感谢您的时间，期待今年晚些时候和明年听到更多关于这个令人兴奋的管线的消息。谢谢。
好的，听起来不错。这是令人兴奋的时刻。再次感谢邀请。
非常好。谢谢。
本次演示现已结束。请稍后查看存档。