David Chang（总裁、首席执行官）
Clara Dunn（杰富瑞金融集团）
好的。早上好。感谢大家参加在伦敦举行的杰富瑞医疗健康会议。我是Clara Dunn，杰富瑞的生物技术分析师之一。非常荣幸在此介绍Alpha Allergen首席执行官David Chen博士为我们做演讲。演讲后，我们还将进行问答环节。
欢迎大家。谢谢Clara。通常我们会进行炉边谈话，但由于分析师团队有一些变动，我们认为最好由我先做一个简短的演示，然后开放问答环节。所以我想快速介绍一下我们公司的技术情况。请大家谅解。首先是法律免责声明。Allogen是一家专注于异基因细胞疗法的公司。公司成立于2018年，正值Otalis CAR-T产品获批之际。当时，我们认为将Otalis CAR-T疗法推向异基因领域是最大的挑战之一，也是值得追求的重大问题，现在依然如此。
我们多年来一直致力于此，目前有三个处于不同阶段的临床项目。主导项目是SEMA细胞疗法。这是一种针对CD19的异基因CAR-T产品，我们正在非霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤领域推进。我们在SEMA细胞疗法上的独特之处在于，我们真正找到了推进异基因细胞疗法的合适临床场景。我们没有选择在复发难治性或二线治疗（自体CAR-T产品已获批并应用的领域）展开，而是结合了近期在高危患者检测方面的进展。
这是基于循环DNA的MRD（微小残留病）检测方法，我们选择这些患者并使用单周期的SEMA细胞疗法进行治疗。我们将详细介绍这项研究的细节。第二个让我们非常兴奋的项目是allo329。这是一个推进至自身免疫性疾病适应症的项目。已有大量文献发表了针对CD19的B细胞耗竭方法及其在消除B细胞方面的益处，但自身免疫性疾病本质上是B细胞和T细胞共同失调的疾病。
我们设计了CAR-T项目。这是一种针对CD19和CD70的双靶点CAR，旨在减少或降低淋巴耗竭。这是该项目目前的首要目标。此外，我们通过靶向CD70，旨在解决自身免疫中的T细胞成分，这可能为CD19无法覆盖的不同适应症开辟道路，并可能延长单纯B细胞耗竭所能达到的响应持续时间。第三个项目是实体瘤项目。
我们最近公布了数据，这是Allo 316，我们一直在肾细胞癌患者中进行研究。我们研究的患者基本上是在肾细胞癌治疗中已用尽所有治疗方案的患者，他们接受过多轮TKI（酪氨酸激酶抑制剂）或检查点抑制剂治疗。这些都是真正的复发难治性患者。在这些患者中，我们看到约三分之一的患者出现了响应。另一个非常吸引人的点是，不仅是响应率，我们在实体瘤中看到的响应持久性已达到血液系统恶性肿瘤的水平。
因此，我认为这在细胞疗法的应用方面是一个真正意义上的重大转变，更不用说作为实体瘤中的异基因细胞疗法了。我们公司早期所做的另一项工作是大力投资制造领域，我可以说，从我们公司的角度来看，异基因细胞疗法产品的制造已达到生物制剂规模，且成本可控。我们有一个专门的制造设施，每年可生产约60,000剂。此外，我们已将制造成本降至生物制剂水平。
我们拥有所有必要的基础设施，不仅能支持现有管线，最终产品商业化时也能支持商业生产。让我们详细了解一些项目。SEMA细胞疗法是我们的主导项目。它可能处于一项注册性研究中，我们在一线巩固治疗这一独特临床场景中以1:1的比例对患者进行随机分组。我们认为这正是非霍奇金淋巴瘤治疗中的空白，我们选择合适的患者接受SEMA细胞疗法治疗。这是一项正在进行的研究，我们预计在2026年上半年进行初步中期分析。
更详细地说，非霍奇金淋巴瘤领域的最新进展是整合了基于循环DNA的MRD检测。这种方法可以识别高危患者。背景是，非霍奇金淋巴瘤患者接受R-CHOP方案（或包含利妥昔单抗的类似方案）治疗后，在治疗结束时，部分患者仍为MRD阳性。Kaplan-Meier曲线中的红色曲线显示，这些MRD阳性患者会经历疾病复发，且复发相对较快。
我们没有在一线治疗中对所有患者在有效治疗基础上叠加细胞疗法，而是选择针对MRD阳性患者——即现有疗法未能充分满足其需求的患者。这种方法的另一个吸引力在于，我们能够在患者疾病负荷最低（本质上处于分子水平）时对其进行治疗。多项研究表明，当疾病负荷较低时，细胞疗法无论是在疗效还是安全性方面都能带来最佳价值。
这正是SEMA疗法匹配的合适适应症。我之前提到过，这是当前的标准治疗流程：患者接受基于利妥昔单抗的化疗，治疗结束时大多数患者会有很好的响应。但对这些患者进行随访后发现，约80%至90%有良好响应的患者中，约三分之一会出现疾病复发。Alpha 3研究的全部前提是，我们可以通过MRD检测识别出那些会复发的患者，从而将治疗效果集中在真正需要治疗的患者身上。
研究设计非常简单：筛选出MRD阳性患者后，我们将患者以1:1的比例随机分配至单周期SEMA细胞治疗组或观察组（即标准护理组）。我们预计该研究将入组约220名患者。主要终点是无事件生存期（EFS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究的优势在于内置了中期分析，首次中期分析将在明年上半年进行。这是基于生物标志物的读数，主要看SEMA细胞治疗后有多少患者转为MRD阴性。
这就是初步中期分析，我们预计在2026年上半年公布MRD转化率。之后，我们将进入临床终点分析，先进行中期分析，再进行主要分析。Alpha 3研究还试图解决的另一个问题是拓展细胞疗法的应用范围。目前，细胞疗法仍局限于认证的细胞治疗中心。但我们正努力将细胞疗法的治疗地点扩展到社区癌症中心。在美国，这一点尤为重要——大多数大B细胞淋巴瘤一线患者在社区癌症中心接受治疗，其他地区可能也是如此。
通过在社区癌症中心开展临床研究，我们可以在患者接受治疗的地方对其进行招募，而不必等待他们被转诊至细胞治疗中心。这是SEMA细胞项目的一个非常重要的内置战略。在市场机会方面，目前细胞疗法主要在复发难治性或二线治疗领域销售，2025年的收入可能在25亿至30亿美元之间。但我们预测，进入一线巩固治疗领域后，市场规模将显著扩大。
这将使我们有机会实现细胞疗法的普及，不仅在专业中心，还能在更广泛的社区癌症中心，从而覆盖更多患者。我们预计一线巩固治疗在美国和欧洲的总可寻址市场机会约为50亿美元。现在让我转向第二个项目。这是ILO 329，一种双靶点CD19/CD70 CAR项目。我们已启动临床研究，目前正在名为“Resolution”的研究中入组患者，该研究不是随机研究，而是剂量递增研究。一个队列使用低剂量环磷酰胺单药进行淋巴耗竭。
第二个队列则针对无需任何淋巴耗竭的患者。我们提出这一想法是基于所有的临床前研究以及从ALO316项目（单纯CD70 CAR）中获得的经验，该项目中我们观察到了显著的细胞扩增。这正是含CD70 CAR背后的内置技术。CD70能够使异基因CAR-T像自体CAR-T一样发挥作用，同时兼具现成治疗和及时治疗的优势。
此外，我们认为双靶点技术还能进一步减少淋巴耗竭。因此，当我们将allo329项目推进至自身免疫性疾病领域时，我们设定了较高的目标，从低剂量环磷酰胺淋巴耗竭开始，同时也将测试无淋巴耗竭方案。我们预计在2026年上半年获得allo329项目的初步概念验证数据，计划公布接受环磷酰胺淋巴耗竭或无淋巴耗竭治疗的少量患者数据。现在，我在简短的演示中提到了316项目。
实体瘤项目我们的初步经验是在CD70阳性肾细胞癌患者中，观察到31%的响应率。另一个非常吸引人的点（部分图表可显示）是响应者的响应持久性。最有趣的是，这都来自单次输注Allo316。有些患者没有达到完全缓解，但无论肿瘤缩小多少，一旦出现响应（均为确认响应），这些响应似乎都能持续。在高度难治的肾细胞癌患者群体中，我们观察到响应持久性已超过一年。
因此，我们认为这真正破解了异基因细胞疗法在实体瘤中应用的密码。我认为这为实体瘤领域开辟了多种机会。这里可以看到一些肿瘤缩小的例子，以及该研究中观察到的不良事件患者群体情况。我不想简化不良事件谱，但可以说，我们观察到的安全性特征与任何活性CAR-T一致：出现一些与淋巴耗竭相关的细胞减少症，也会出现细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫效应细胞相关噬血细胞性综合征（IECHs）。
我们已采取措施尽量减少IECHs的后果，效果非常好。接下来，我简要总结一下，以便我们有更多时间进行问答。非常感谢大家的关注。Clara，现在开始问答环节吗？
当然可以。
我还想介绍我们的研发负责人Zack Roberts，他可以帮助我回答更棘手的问题。
或许可以多谈谈Alpha 3的入组情况，目前入组进展如何？已经激活了多少个研究中心并开始积极招募患者？
好的，我们目前在北美有超过50个活跃的研究中心。学术中心和社区中心大约各占一半。David提到的将CAR-T引入社区的观点，正是我们在试验中采用的策略。我想说，自研究启动以来，入组情况如预期般持续推进，目前入组顺利。
很好。关于无效性分析，我们预计明年会有结果，能否为我们和听众梳理一下预期？我们应该期待看到什么？在MRD转化率方面，是否有历史研究或文献中的基准率可作为参考？
这是个很好的问题，也是我们经常被问到的问题。我们认为，治疗组与观察组之间MRD转化率提高20%、25%至30%，对这些必然会复发的患者而言可能是一个重大突破。为了说明这一点，最近我们看到25年来弥漫性大B细胞淋巴瘤的首个一线获批药物——Polarix方案（基于polatuzumab的方案），其相对R-CHOP方案的PFS改善仅为7%，但这已是一个变革性的获批，目前约占30%的市场份额。
在二线治疗中，CAR-T迅速取代移植成为挽救治疗的选择，这是基于CAR-T对比自体移植在完全缓解率上约30%的改善。因此，我们认为这对巩固治疗中的这些患者而言绝对是一个突破。
您如何看待MRD阴性转化与DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）患者长期生存结果之间的关系？
另一个很好的问题。我们对这项检测了解很多，但仍有一些方面在学习中。医学上没有完美的检测方法。因此存在少量假阳性率和假阴性率，但从Kaplan-Meier曲线可以看出，这是一项高度准确的检测，我们认为在无效性分析中也可能如此。我想引用最近膀胱癌领域的另一项数据集。这是一项与Alpha 3非常相似的研究，但针对膀胱癌，其中MRD阳性患者被随机分配至检查点抑制剂组或安慰剂组。
在该临床试验中，安慰剂组与atezolizumab组之间的MRD转化率差异为11%，但最终的无病生存期和总生存期结果非常积极。这表明MRD检测可能在一定程度上低估了最终的主要终点。
或许您可以谈谈从医生、关键意见领袖（KOL）和支付方那里获得的关于在一线巩固治疗中使用现成CAR-T疗法的总体反馈？其价值主张是什么？
好的。自从我们首次与KOL和社区肿瘤学家讨论Alpha 3研究以来，该研究设计获得了压倒性的积极反馈。许多医生认识到，一旦DLBCL患者复发，即使他们有机会接受CAR-T治疗，往往也无法实现——要么没有保险覆盖，要么疾病进展太快而无法实际接受CAR-T治疗。因此，能够识别出复发风险极高的患者，并在CAR-T细胞最可能产生有益影响且安全性良好的时刻对其进行治疗，这一点极具吸引力。
而且，能够在R-CHOP治疗结束后（大部分作为门诊患者）进行治疗，即我们有时所说的“第七周期治疗”，这对当前标准治疗而言是一个非常有吸引力的改变。
能否谈谈与监管机构在临床研究终点（使用MRD和活性）方面的沟通情况？前进的路径是什么？
需要澄清的是，MRD阴性不是Alpha 3的主要终点。主要终点是无事件生存期（EFS），这是CAR-T研究中一个非常成熟的终点。所有二线CAR-T研究均使用EFS作为主要终点。这是我们与监管机构沟通的内容，他们接受EFS作为该研究的终点。因此，MRD仅在无效性分析中用作疗效的替代指标。
明白了。关于自身免疫性疾病的数据，我们期待看到结果，能否设定一下预期？在疗效和安全性方面，您认为需要看到什么样的数据才能快速推进该项目？
好的。David很好地概述了I期研究的设计。我们将测试低淋巴耗竭或无淋巴耗竭是否能用于治疗这些患者，因此我们应该能相对快速地获得这一信息。如果我们观察到B细胞耗竭和良好的CAR-T细胞动力学（正如我们预期的那样），我认为这将是一个强烈信号，促使我们积极扩展到其他治疗适应症。
很好。还有其他需要强调的吗？
是的，问题集中在最重要的事情上，但我想强调的是2026年上半年，我们预计将公布SEMA细胞疗法的无效性分析结果以及自身免疫项目的初步概念验证数据。因此，我们非常期待明年上半年。
我也非常期待。我们的讨论到此结束。非常感谢Mark（抱歉，David）和Zack今天的参与，也感谢所有现场和线上的听众，祝大家会议其余部分愉快。