Sanjiv K. Patel（总裁、首席执行官、董事）
Don Bergstrom（研发总裁）
好的，非常好。嗯，感谢各位继续参加我们古根海姆第二届年度医疗创新大会。我是Brad Canino，这里的高级分析师。非常高兴能在台上与Relay Therapeutics团队相聚。今天我们请到了总裁兼首席执行官Sanjiv Patel、研发总裁Don Bergson，以及首席企业发展官Pete Ramer，Relay的团队成员们。见到你们总是很高兴。非常感谢你们的到来。
谢谢。感谢邀请。
或许，Sanjiv，你是否愿意首先介绍一下Relay目前的产品组合和发展重点。
好的，我的意思是，ROI2608是首个进入临床的PI3Kα突变选择性抑制剂。它是我们的核心重点。目前有三项不同的试验正在进行中。我们有一项针对CDK4/6后转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的试验。这项关键试验于今年夏天启动。在此之后，我们正准备选择转移性环境中的一线治疗策略，目前正在进行与Ribo、Palbo和Atermo的三联疗法试验。此外，我们还有一项血管畸形试验，我们对此非常兴奋。我们在Fabraise和NRAs领域有临床前资产，同时还有正在进行的研究。
我们的现金储备足以支撑到2029年，在此期间我们将迎来一系列催化剂。因此，目前我们正专注于执行阶段。
好的，这个问题你可以随意发挥，但问题是，Relay 2608所展示的临床特征有哪些让你有信心它能比Capi Visertib（你在二线乳腺癌III期试验中的对照组药物）产生更优的获益。
我的意思是，自2017年我们就开始研发这款药物，其特性始终围绕着一个核心：如果你能消除一些野生型毒性，比如低血糖、皮疹、皮炎、腹泻，就能让患者维持更高的剂量强度。没人会质疑PI3Kα是该疾病的根本驱动因素。问题在于，你能否足够强效地抑制它，并持续足够长的时间，以让患者获得所需的获益？已获批的第一代抑制剂，如Alpelisib、Inavolisib，以及非选择性抑制剂Capivasertib，都已证明了其疗效，但这些分子的安全性特征极具挑战性。
不幸的是，患者无法长期耐受这些药物。过去三年我们展示的数据表明，ROI2608确实具有更高的选择性，因此消除了我们刚才提到的许多毒性，让患者能够持续接受治疗。在二线治疗环境中，我们观察到的无进展生存期（PFS）现已达到两位数，这显著高于Capivasertib的5个半月。最重要的是，患者能够持续接受治疗，而且它比我们讨论过的一些治疗方案耐受性要好得多。
因此，我认为我们在临床前研究中设想的特性已成功转化到临床，而这显然正在转化为PFS的改善。
很好。现在其他竞争项目在试验中使用alpelisib作为对照组。那么问题是，为什么你们选择Capivasertib作为对照，并且你认为这一选择会使疗效门槛更高还是更低？
Alpelisib表面上具有比Capivasertib更高的PFS。但自Capivasertib上市以来过去两年的销售数据显示，Capivasertib几乎完全抢占了Alpelisib的市场份额，目前年销售额已达到8亿美元。而这是在其PFS仅为5个半月的情况下实现的。因此，尽管从名义上看其PFS较低，但医生们仍在使用它，因为其安全性特征在名义上更好。但在实际应用中，Capivasertib同样是一种难以耐受的药物，低血糖的发生率可能远高于标签所示。
因此，尽管alpelisib的疗效门槛更高，但我们选择Capivasertib是因为它已成为事实上的标准治疗。我们非常有信心能够超越其设定的5个半月PFS。
好的，在突变选择性抑制剂类别中，你如何看待2608相对于Scorpion Lilly公司上个月在ESMO会议上公布更新数据的分子的竞争定位？
是的，我的意思是，我想关注这个领域的各位都热切期待着我们在柏林看到的数据披露。去年我们看到了该分子的单药治疗数据，缓解率在20%左右，但不幸的是，在这次双药联合治疗数据更新中（这是首次在我们已显示39%确认客观缓解率的人群中进行的直接对比），缓解率有所下降。Scorpion Lilly分子显示的确认缓解率为20%，这与我们在Alpelisib和Inavolisib中看到的相似。因此我认为真正的问题是，该分子是否会比现有的早期一代分子具有任何差异化优势？我希望随着时间推移情况会有所改善。
但要达到我们设定的39%的标准，它还有很长的路要走。而在三联疗法中，尽管数据尚早，但如你所见，确认缓解率为零。因此，希望那些未确认的缓解能够得到确认。但目前它与现有标准治疗之间仍存在很大差距。因此我认为，总的来说，我们对自己既是首个也是潜在同类最佳的定位感到非常有信心。
关于这两种分子在治疗激酶突变和螺旋结构域突变患者亚群方面的能力，我们了解多少？以及你们如何将这个问题纳入正在进行的二线关键试验中？
我的意思是，正如我们一直所说的，我们的药物对所有PI3Kα突变均有活性，包括螺旋结构域和激酶结构域突变。而我们讨论的这两种分子（Scorpion Lilly和Relay的药物）的数据都已公开。它们在激酶结构域突变患者中的选择性相对相似。显然，我们在激酶结构域突变患者中取得了一些非常高的数据，因此我认为，即使某种药物具有更高的选择性（如Oncure公司的高选择性1047R分子所示），我们也未观察到更多的疗效提升空间。在螺旋结构域突变方面，我们认为我们比Scorpion的分子更具选择性，这可能从他们的ctDNA数据中可以看出——他们在螺旋结构域突变患者中ctDNA清除效果最差。这可能也是他们未区分螺旋结构域和激酶结构域突变患者疗效数据的原因。
这是一个经常被问到的问题，尤其是在我们看到Scorpion的药物数据后——你对此已有评论并进行了对比——Lilly公司正推进该化合物的一线研究。那么，如果竞争对手优先布局早期治疗线，你如何期望2608保持竞争地位？
首先，我们不应低估CDK4/6后治疗市场的规模，尤其是考虑到未来十年CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的使用将会增加。我们正在开展的CDK4/6后治疗试验，我们相信仍将具有非常显著的商业潜力。现在，如果某种药物在CDK4/6抑制剂初治人群中获得批准，那么正如我们讨论过的，Scorpion Lilly的药物及其试验设计存在高风险，且该试验结果将在数年后才能公布。但我们一直在为启动CDK4/6抑制剂初治人群试验做准备。
我们正在进行与termocyclib、ribociclib和palbociclib的三联疗法试验。因此我们希望能覆盖所有可能性。但我不认为CDK4/6后治疗人群的商业机会应该被低估。
好的，能否更多地谈谈你们三联疗法的现状——它们已开发多长时间以及时间表是怎样的？
是的，Don Juan。
是的，没错。正如Sanjiv所提到的，我们一直在研究2608与氟维司群以及ribociclib、atermciclib、palbociclib的三联联合疗法。所有剂量探索工作均在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中进行。在扩展到CDK4/6抑制剂初治患者之前，在这些人群中进行剂量探索是相对标准的做法。我们对atermciclib联合疗法的数据感到非常鼓舞。正如在我们之前发言的Alima所提到的，如果我们考虑向市场趋势方向发展，atermciclib是一个选择，因为其CDK4选择性抑制特征与CDK4/6抑制剂相比具有差异化——这在公开数据中已有显示。目前有许多CDK4选择性抑制剂正在开发中。Palbociclib的数据也同样令人鼓舞，且它提供了不同的机会——考虑到Palbociclib的专利保护将在不久后到期。这使我们有机会基于一种虽然目前在一线转移性环境中市场份额下降、但即将面临仿制药竞争且在全球一线转移性环境中仍被广泛使用的药物构建治疗方案。因此我们目前正在生成数据以确定前进方向，并将在制定计划时做出关键战略决策。
好的。
首个在该领域探索三联疗法的PI3K抑制剂是罗氏的野生型抑制剂avulsib。其特征非常不同，最终仅针对内分泌抵抗人群（这是一个较小的亚群）。你认为2608三联疗法是否也仅定位在内分泌抵抗人群，还是会扩展到内分泌敏感患者？为什么？
是的，我的意思是，我们没有理由将自己局限在内分泌抵抗患者人群中。我们认为2608方案在内分泌敏感和内分泌抵抗患者人群中可能同样有效。事实上，罗氏确实从内分泌抵抗人群开始，但他们也在进行内分泌敏感人群的研究。我认为该分子面临的挑战是，正如许多人所知，罗氏为ANAVO 120 III期试验（最终导致获批的阳性试验）设定的入组标准基于患者的代谢健康状况，采用了非常严格的选择标准。
患者必须具有低糖化血红蛋白、低空腹血糖。本质上，入组患者人群比典型乳腺癌患者更年轻，糖尿病前期和肥胖的发生率低于西方典型乳腺癌患者人群。而当该药物被引入广泛临床实践后，高血糖问题变得非常显著，导致FDA向美国医生发出"致医生信"，强调需要密切监测血糖以避免糖尿病酮症酸中毒病例——已有多例报告。
因此我认为与我们讨论的Capivasertib销售数据相比，该药物的市场表现较为平淡。老实说，尤其是在美国，医生们正在努力将这项精心设计的临床试验数据推广应用到美国的实际患者人群中。
Don，你刚才提到了这一点，但能否进一步详细说明三联疗法的合作情况——你们如何与辉瑞在Palbo和Atermciclib三联疗法试验中合作，以及在推进关键试验时如何考虑选择CDK合作伙伴？
当你进入关键试验阶段时。
关于我们与辉瑞在atermciclib方面的合作，我们正在进行一项临床试验合作，辉瑞为我们提供atermciclib，而Relay负责执行三联疗法的剂量探索和扩展试验。对于palbociclib，供应协议不涵盖该药物，因此我们只是为该研究购买商业供应的Palbo。我认为从长远来看，我们正在努力确定最终一线研究的最佳三联疗法方案。在继续收集数据并思考前进道路时，我们会保持所有选择的开放性。
好的。
现在关于该分子的其他机会，支持将2608开发扩展到血管畸形领域的理论依据是什么？
是的，幸运的是，这与我们将其带入肿瘤领域的理论依据非常相似。靶向治疗的基本原则长期以来保持不变：疾病存在驱动因素（在这种情况下是PIK3CA突变），而你希望做的是尽可能强效、持久地靶向该驱动因素，以最大限度地为患者带来获益。这在肿瘤领域已被我们证实——我们将成为该类药物的首个上市者。
在血管畸形领域，目标相同。目前Alpelisib通过加速批准用于血管畸形的一个亚群（PROS）。仅这一亚群就是一个相当大的患者人群，在美国有5,000至15,000名患者。但Alpelisib在血管畸形领域面临与肿瘤领域相同的问题。我们认为，一种不仅能 sparing PI3Kα野生型、还能 sparing其他PI3K家族成员的更具选择性的分子，将能够实现更好的靶点覆盖、更高的剂量强度、更好的耐受性，并最终为这些患者带来更好的疗效。
该试验已于今年第一季度进入I/II期。如果能描述一下该研究的关键组成部分以及你们希望从中了解到什么，将非常有帮助。
好的，试验的第一部分是剂量优化阶段。我认为这很重要，因为当Alpelisib在血管畸形和PI3K相关过度生长谱（PROS）中开发时，实际上没有进行任何剂量优化。所用剂量低于肿瘤领域剂量，但没有真正了解该剂量的最佳风险获益特征。你可以看到他们在剂量选择上存在不确定性。Alpelisib用于血管畸形（VY-JOICE适应症）的加速批准标签中成人剂量为250mg。
他们进行的确证性试验使用了125mg剂量，因为研究者担心250mg的安全性。该试验失败了。现在他们又回到250mg剂量进行新的确证性试验。因此你需要知道正确的使用剂量。因此我们设计的试验中，患者入组后将被随机分配到三个剂量组之一，最高剂量为400mg（我们肿瘤领域推荐的III期剂量），以及两个更低的活性剂量。我们能够这样设计是基于我们在肿瘤患者中使用2608的丰富经验——当转换疾病领域时，我们不需要按顺序逐步提高剂量水平。
我们可以从一开始就将患者随机分配到不同剂量组。目标是确定能够提供最佳疗效和长期耐受性平衡的正确剂量。请记住，对于合适的药物，这一患者人群应能够长期接受治疗直至终生。这是一种先天性疾病，因此预计需要非常长期的治疗。因此我们将进行剂量优化，选择能够提供最佳疗效和长期耐受性平衡的剂量。
好的，你尚未给出数据时间线，所以我不会问这个问题。但我认为大家想知道的是，找到这些患者是否困难，以及招募足够样本量进入临床试验是否困难？你们的经验如何？
到目前为止，我们的经验非常好。诚然，与乳腺癌相比，这是一个更新兴的疾病领域。在血管畸形领域，该疾病在过去15年左右才被完全表征。EPIC P2研究——Alpelisib失败的确证性试验——是迄今为止首个也是唯一一个报告系统性治疗在这些患者亚群中应用的临床试验。因此我们确实在开辟新天地，以了解患者旅程以及这些医生、患者和家庭的治疗决策过程。
但尽管如此，我们对研究的入组速度、全球研究者对该分子的接受度感到非常满意，并且对我们执行入组和在不久的将来公布数据的能力持非常乐观态度。
好的，Pete，你刚才提到了PROS患者的数量，但能否进一步扩展谈谈该领域的商业机会？我团队的研究估计，Alpelisib在该领域的销售额约为3亿美元，且仍在增长，尽管其药物特征非常特殊。那么当你考虑2608的机会时，初步研究表明它可能达到什么规模？
这是一个极其巨大的市场机会。如果你考虑Don提到的——这是一种先天性疾病，理想情况下应在儿童期尽早开始治疗，并有望长期治疗以控制疾病。在美国，目前PIK3CA突变血管畸形的患病率为170,000例。因此问题在于，在这170,000例患者中，他们处于严重程度谱的哪个位置，以及有多少人需要长期系统性治疗来控制疾病。可以想象，在这170,000例患者中，不需要很大比例就能使2608在该领域达到数十亿美元的机会。
我认为首先关注的两个领域是PROS和淋巴管畸形——在这些领域，疾病几乎完全由PIK3CA突变引起。我们非常乐观地认为，我们将能够证明2608在这些患者中的有效性，并进一步扩展到其他血管畸形领域。我们的市场研究表明，在这两个亚群中，约20-40%的患者将寻求耐受性良好的长期系统性治疗来控制疾病。随着时间推移，这将为2608带来极其显著的市场机会。
我想就此提出两个相关的后续问题。关于目前可用系统性治疗（如Alpelisib、西罗莫司等）的使用情况，你了解多少？它们的药物特征在多大程度上影响了你提到的患者比例？
是的，我们没有这方面的精确数据。你们在这方面做了很好的研究。在Alpelisib方面，你可以追踪处方数据，大致估计可能接受Alpelisib治疗的患者数量。可能在数百人到约1000人左右。但问题是他们能在治疗上坚持多久？在这方面，我们可以依靠与研究者的交流经验。有趣的是，在医学会议上，你不会看到来自大型全球试验的数据报告，而是看到特定机构的病例系列报告。因此这与我们在乳腺癌领域习惯的疾病认知方式不同。而对于西罗莫司，西罗莫司在PROS患者中使用已有约5-8年时间。我们的市场研究显示，在这5-15,000例PROS患者中，约四分之一的患者曾使用过Alpelisib或西罗莫司中的一种或两种药物。
但很少有人能够耐受药物以长期持续治疗——这正是理想的治疗模式。
好的，那么考虑到Alpelisib过去几年的经历，你预计血管畸形（VM）适应症的潜在监管路径是什么？
是的，我的意思是，我们有Alpelisib的监管先例，这是一个相当不寻常的监管先例——最初的加速批准并非基于前瞻性临床试验，而是基于同情用药患者的回顾性分析。我认为尽管试验设计有些非典型，但确定了注册终点——使用血管畸形病变的MRI进行影像学评估，分析体积变化，观察治疗后病变体积减少20%。这是获批所基于的终点。
这也是EPIC P2（失败的确证性试验）以及即将进行的EPIC P4（新的确证性试验）中使用的终点。因此我认为先例是这将成为主要疗效终点。这也是我们正在进行的Re Inspire试验中关注的终点。关于所需患者数量（单臂或双臂），这需要与监管机构进一步沟通，我们将在获得数据后进行这些互动。
好的，非常好。非常感谢你们的参与。我们必须在此结束，期待看到持续的进展。谢谢。
谢谢。谢谢各位。谢谢Sam。本次 presentations到此结束。