Jeff Poulton（首席财务官）
John Vest（临床研究高级副总裁）
Ashwani Verma（瑞银集团）
好的，各位下午好。我叫Ash Verma，在瑞银集团负责Smithcap Biotech和Spec Pharma的研究。欢迎参加瑞银医疗健康会议，接下来我们将介绍下一家公司。非常荣幸为大家介绍Anilam制药公司。今天我们请到了首席财务官Jeff Poulton和临床研究高级副总裁John Vest。感谢两位的到来。
很高兴来到这里。
是的，非常感谢。公司近期备受关注，过去两三年一直是XBI指数中表现最好的公司之一。能否先简要介绍一下第三季度财报的关键亮点，然后我们再深入讨论。
目前市场显然仍高度关注我们在美国的心肌病药物上市情况。我们在第一季度末获得批准，现在已经有两个季度的销售数据。第二季度，我们的心肌病（CM）业务收入为1.5亿美元，在第二季度财报电话会议上我们上调了业绩指引，第三季度收入翻倍，达到3亿美元。因此，我们预计第三季度CM业务收入为3亿美元，并且由于TTR业务的推动，我们第二次上调了全年业绩指引。中点值上调了2.75亿美元。
我们对该业务初期展现的增长势头感到非常满意。我知道您可能会有更多相关问题，但今年投资者的提问确实主要集中在这方面。
明白，好的。那么从大方向来看，公司之前提出了五年目标，对吧？到2025年，能否更新一下目前的进展？
这是Alnylam的特色，我们已经坚持了15年。目前这套将于今年年底到期的五年目标是第三版。公司通过向公众公布大胆的目标，来聚焦组织力量、推动绩效并对目标负责。我们已经三次制定此类目标，每次都实现了既定目标。这就是我们制定目标时的思路。
“到2025年实现五个目标”（p to the fifth by 25）的核心是在这一时期将Alnylam打造为领先的生物科技公司。考虑到2025年即将结束，我认为我们已经实现了这一目标。五年目标包括五个方面：50万名患者使用RNAi治疗产品；6款商业化产品（均来自我们的研究实验室并已进入市场 pipeline）；20个临床项目；以及两个财务目标。第一个是期间收入增长，目标是五年复合年增长率（CAGR）达到40%。根据我们今年给出的指引，我们将远超这一目标。
最后一个是盈利能力目标，我们曾计划在五年内实现非GAAP盈利。根据今年的指引，我们也将实现这一目标。因此，我们对五年目标的完成情况感到非常满意。接下来的问题是：我们会再次制定目标吗？我认为会的，我们将在摩根大通医疗健康会议上公布面向2030年的新目标。
2030年的目标会聚焦于收入、利润率还是每股收益（EPS）？能否透露一下方向？
我不想抢Yvonne的风头，显然这会是她在摩根大通会议上公布的内容。但我认为新目标的重点领域不会让大家感到意外。第一，可能会聚焦TTR领域的领导地位，以及我们如何在五年内定义这一地位。第二，会关注 pipeline 进展，以增强市场对TTR之外增长动力的信心。第三，就是您提到的财务状况演变——在刚实现盈利的基础上，公司的盈利能力将如何发展，利润率会达到多少。
这些都可能是我们在摩根大通会议上讨论的内容。
明白。我注意到，市场对2030年的共识预期已经相当乐观，收入预计达到105亿美元，利润率也相当可观。您能否对此发表评论，并从定性角度谈谈实现这些目标需要哪些关键因素？
我认为目标的核心就是明确这一时期的预期。从财务角度，我们会讨论收入预期以及利润率演变——在刚实现盈利的基础上，公司将以多快的速度提升盈利能力。这正是我们希望向市场传达的信息。
很好。那么关于药物上市的动态，能否介绍一下需求加速增长的驱动因素是什么？
我认为超出我们预期且进展更快的是市场准入。这是一款需要“采购并使用”的药物。获得批准并上市后，我们在供应端重点关注了两个方面：一是实际采购、使用并获得报销的医疗机构。美国约有170个医疗系统（即医院网络），绝大多数CM患者在这些机构接受治疗。
我们需要让这些医疗系统将药物纳入 formulary（处方集），才能让它们开始订购。总体而言，我们在第二季度完成了绝大多数医疗系统的准入工作，第三季度已全部完成。这比我们预期的要快。在上市前，我们曾认为收入增长会是下半年的故事，而医疗系统准入的快速推进成为了收入加速增长的第一个关键因素。
第二个因素是支付方层面。我们需要与支付方合作制定政策，确保患者能够获得药物。这方面我们也取得了显著成效。大多数情况下，患者可以一线使用该药物，无需先使用其他产品（即“阶梯式用药限制”）。患者群体以 Medicare 为主（约80%），其中传统 Medicare 和 Medicare Advantage 各占一半，商业保险占比较小。从支付方角度，我们对一线准入感到满意，因为这正是我们的定位——作为一线治疗药物。这是一种进行性、致命性疾病。
医生需要选择患者的初始治疗方案。考虑到疾病的性质，我们向医生传达的理念是，这应该是首选药物。而从准入角度，医生确实可以将其作为一线选择开具处方。
那么，在上市的第二个季度，患者用药的主要来源是什么？是一线用药还是其他？目前的结构如何？
第二季度初，美国的初始处方中，二线用药占比较高。可能是因为一些患者在药物获批前病情控制不佳，因此在获批后迅速转换为Ambutra。但在第二季度期间，一线和二线用药的占比逐渐平衡，并在第三季度持续保持。
目前，一线和二线用药均为增长来源，且增长均衡。在市场上的三款产品中，我们的独特优势在于同时拥有一线和二线增长动力。这是我们在美国市场两个季度以来观察到的情况——平衡良好。
明白。上市初期通常有很多影响因素，比如联合用药的情况，目前这一比例如何？
目前以单药治疗为主，这符合我们的预期。考虑到两种高价药物联用的成本，支付方对此会有严格限制。虽然存在一些联用案例和兴趣，但在2028年底美国Defamat仿制药上市前，支付方可能不会广泛允许联用。届时，联合治疗的机会可能会增加。目前我们看到的联用案例较少，主要还是单药治疗。
明白。您提到需求加速增长，投资者可能会担心定价压力，比如过去几年GLP-1类药物出现的价格下降。TTR业务是否可能出现类似情况？长期来看，毛利率会如何变化？
在心肌病适应症获批时，我们曾表示美国的标价保持不变。但我们预计，随着业务规模扩大，净价会逐渐下降。具体到2025年，我们曾提到TTR业务的净价预计会有个位数的同比下降。目前我们仍在按计划推进。CM的市场规模非常大，因此净价的逐步下降（这是总体趋势）会被销量增长完全抵消。
我们对2026年感到乐观。大多数支付方已经确定了2026年的政策，2025年实现的广泛一线准入预计将在2026年延续。
即2026年将延续2025年的趋势？
是的，我们的预期是，随着业务规模持续扩大，净价将逐步下降。
那么，Part B和Part D的动态有何影响？
我们已经谈到了在支付方层面的成功——医疗系统准入（将药物纳入处方集，使医院网络能够采购）和支付方政策（一线准入）。Alnylam的一个独特做法是，在所有产品中都采用基于价值的协议（value-based agreements），并在心肌病上市时将其扩展到CM适应症。
具体而言，如果患者持续用药，支付方无需支付回扣；如果患者停药，回扣机制启动。对于这种高价罕见病药物，支付方担心的是，如果患者不依从治疗，他们支付的费用无法带来相应的临床获益（因为患者停药可能导致下游医疗成本增加）。因此，我们通过依从性承诺让支付方放心，这也是我们获得市场准入的重要因素之一。
关于三款竞争产品，最终是共同扩大市场，还是相互抢占份额？
长期来看，随着市场参与者增多，预计整体市场规模会扩大。现在判断还为时过早，但我们确实预期会出现这种情况。目前，我们专注于一线定位，并在这一领域竞争有效。二线业务也将成为增长来源。目前，这两个领域都是TTR franchise的增长动力，这正是我们希望的局面。
很好。接下来请教John，下一代药物的研发进展如何？能否介绍一下开发阶段？
当然。我们对mvutra的疗效非常满意，但您问到的Nucrisiran是我们的下一代药物，我们认为它能将治疗提升到新高度。根据I期研究结果，我们有信心实现高达95%的TTR降低（目前vitrisoran约为85%），且患者间差异极小——绝大多数患者的TTR降低幅度可达90%以上。
给药频率为每半年一次。我们对此非常兴奋。在遗传性TTR多发性神经病（hereditary TTR polyneuropathy）领域，TTR降低幅度越大，临床结局越好。这在其他淀粉样变性（如AL淀粉样变性）中也得到了验证——致病蛋白降低越多，疗效越好。因此，我们希望Nucrisiran不仅能实现更高的TTR降低和更便捷的给药，还能带来更好的临床结局。
我们已经启动了Triton CM研究（ATTR心肌病的结局研究），并同时启动了遗传性TTR多发性神经病（hereditary PN）研究。进展非常顺利，我们感到非常兴奋。
Triton CM研究启动非常好。目前入组进展如何？何时能看到顶线数据？
我无法详细评论入组情况，但我们对进展感到满意。我们在全球范围内开展这类研究的经验非常丰富，并正在利用这些经验推进研究。但目前无法透露具体的入组数据。我们曾指引，CM适应症预计在2030年左右上市，而遗传性PN研究设计更精简，可能会提前1-2年上市。
从财务角度，第三代产品的一个优势是没有特许权使用费负担。如果该产品如John所述，具有更好的疗效、结局和更便捷的给药，我们认为上市后患者转换会非常迅速。这将显著提升毛利率和净利润率，对公司财务表现至关重要。
随着试验推进，是否会面临来自竞品的入组竞争？能否不受影响地完成入组？
这是个合理的问题。我们在这一领域经验丰富，知道如何开展和入组研究。全球市场很大，我们会根据足迹和研究设计来确保入组。
我们有信心——该研究计划在全球入组1200名患者。
明白。
我们在第二季度财报中提到，仅美国就有约1400名CM患者开始接受治疗。市场规模很大。
明白。
因此，我们认为入组不会对商业化机会产生显著影响。
能否介绍一下这些研究的设计？比如CM和PN研究的结构，以及目标患者群体？
先谈CM研究。如Jeff所述，目标入组1200名患者，采用安慰剂对照。纳入ATTR心肌病患者（包括遗传性和野生型），不限制是否使用稳定剂（stabilizers）。我们预计大多数患者会同时使用稳定剂，研究设计考虑了这一点。通过全球多中心布局，我们将全面评估药物在联用和单药情况下的表现。
这是一项事件驱动的结局研究，将持续至达到足够的事件数，以确保主要终点的统计学显著性。该领域的研究动态显示，患者群体与Helios B研究类似——病情相对较轻，接受多种背景治疗，更能反映当前临床实践。Triton CM将延续这一趋势，以表征当前患者的治疗体验。
了解。Gelibrisan的CARDIA 3研究数据也已公布。能否介绍该研究的关键亮点以及医生反馈？
我建议大家查看我们网站上的ESC大会报告，高血压领域的权威专家（KOL）在报告中对此进行了详细阐述。我们对Gelibrisan非常兴奋，相信它将重新定义高血压治疗范式。有几个关键点：第一，解决高血压治疗中的依从性问题。现有疗法有效，但患者因 pill burden 和每日给药而难以坚持。Gelibrisan每半年皮下注射一次，可实现血压的持续控制。第二，现有疗法的血压波动较大（日内波动和长期波动），而Gelibrisan可实现平稳控制。第三，Zenith结局研究纳入的患者均接受至少两种降压药（包括利尿剂）治疗，Gelibrisan可进一步降低血压8-10毫米汞柱。已知5毫米汞柱以上的降压与显著的临床获益相关。因此，我们认为Gelibrisan不仅能改善患者生活，还能彻底改变治疗模式。
回到Jeff，未来五年有几个关键动态：下一代药物预计2030年上市，而famidis专利即将到期。从收入角度，这对Mutra有何影响？何时开始患者转换？能否谈谈这些动态的相互作用？
我们对TTR franchise的韧性有信心，能够在TAF仿制药上市期间保持增长。届时，市场可能会更多转向联合治疗。Helios B研究中，我们有一些联合用药的积极数据（John可以进一步说明），这些数据已纳入标签。因此，在支付方允许的情况下，联合用药将支持增长。
John也提到，第三代产品的研究主要在稳定剂基础上进行，规模将远大于Helios B，可能会获得联合用药的明确适应症。因此，凭借产品特性和联合用药数据，我们有能力在这一时期实现增长。
很好，谢谢。还有几个关于pipeline的问题。在此之前，我想问问现场观众是否有问题，可以通过二维码提交，我们会选取一些进行解答。不过现在先继续。关于早期管线，mvilciran在阿尔茨海默病和CAA（脑淀粉样血管病）中的状态如何？下一步计划是什么？
mvilciran靶向淀粉样前体蛋白（APP），是一个非常令人兴奋的项目，目前正在阿尔茨海默病和CAA（脑淀粉样血管病，出血性卒中的主要原因）中开展临床研究。今年夏天，我们公布了阿尔茨海默病的多剂量数据。目标 engagement 和药效学数据非常令人鼓舞——每半年给药一次，可显著且持续降低目标蛋白。安全性也非常好。
我无法评论下一次数据公布的时间，但CAA研究同样令人期待——这是一个巨大的未满足需求领域，目前尚无有效治疗方法。我们的差异化优势在于，APP是这两种疾病的遗传验证靶点，且我们的疗法可同时降低细胞内和细胞外的致病蛋白，而抗体疗法只能靶向细胞外蛋白。我们会在结果出来后及时更新，对进展感到非常兴奋。
这一领域挑战很大，但创新空间也很大，确实是令人兴奋的机会。另一个项目是HDT02（亨廷顿病）。能否介绍其差异化优势和当前进展？
与APP项目一样，亨廷顿病是一种毁灭性疾病，未满足需求巨大。我们的差异化策略是靶向EXON1——不仅降低全长亨廷顿蛋白，还降低较短的HTT1变体。我们认为，同时靶向这两种蛋白是发挥药物全部潜力的关键。该药物已进入临床，明年某个科学会议上我们将公布I期研究结果。
关于差异化，还有两点：第一，我们的药物可广泛穿透大脑各区域，而某些竞品仅靶向特定区域。第二，基于临床数据，我们有信心实现更高的蛋白降低幅度。一些竞品在尝试提高药效时遇到了平台毒性，而我们认为可以通过该化合物充分验证治疗假说。我们非常乐观。
明白。除了这些，还有哪些早期试验让您特别兴奋？
我想强调ALN 6400，靶向纤溶酶原（plasminogen），有望成为通用止血剂。我们计划在今年年底前启动首个适应症——遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），这是一种毁灭性疾病，未满足需求巨大。但根据临床前数据，我们乐观地认为，这一机制可应用于广泛的出血性疾病，实现止血而不增加血栓风险——这是出血性疾病治疗的“圣杯”。
此外，我们在上次研发日提到，目标是到2030年覆盖所有主要组织。目前进展顺利：脂肪组织（ACVR1靶点）和肌肉组织的新项目将在未来几个月进入临床。我们尚未披露肌肉项目的靶点和适应症，但进展非常快。随着时间推移，我们会公布更多关于肌肉项目和其他组织的信息。
非常好。Jeff，您有什么总结发言吗？
您已经涵盖了核心重点领域。我们期待在摩根大通会议上阐述2030年的股权故事。
非常好。感谢两位的分享。非常期待公司的未来，也希望保持沟通。
谢谢。
谢谢。