Marcio Souza（董事、总裁兼首席执行官）
Andrew Tsai（杰富瑞）
好的，我们将开始下一场会议。我是Andrew Tsai，杰富瑞的高级生物技术分析师，很高兴今天能邀请到Marcio。他是Praxis的首席执行官。欢迎您。
谢谢。感谢您的邀请。我很感激。
也许可以非常简短地说，因为我们确实想。我确实想谈很多事情，也许可以先介绍一下。您正在研发的产品线以及未来6到12个月我们可以期待的里程碑。从这开始会很有帮助。
当然。很高兴能来到这里。每次我们交谈时，我都觉得公司有很多事情在进行，对此我们非常满意和高兴，但在essential tremor（特发性震颤）研究取得非常成功之后，我们仍然保持谦逊。因此，我们希望能在今年年初提交申请。我说的年初，指的是一些癫痫资产正在推进，包括我们的DE项目，Lithuan首先用于一种罕见适应症或两种罕见适应症，针对CN2A和8A。这些都即将到来。
中期分析。我们目前正在进行这项研究。我说“目前”，指的是第四季度。我们的大型研究（我们称之为Emeralds）的招募情况非常好，该研究结果将于明年公布。在此期间，如果中期分析结果为阳性，我们当然会为该适应症提交NDA（新药申请）。因此，如果只看未来六个月，有两个潜在的NDA和两个潜在的研究结果公布。
然后你们还有局灶性癫痫。
是的，是的，是的。然后还有局灶性癫痫的另一个研究结果公布。谢谢你提醒我。你可以看到，事情确实不少。
好的，非常好。所以我想先从特发性震颤开始。这是很多人目前最关心的问题。我相信你经常被问到这个问题。但首先，你们确实进行了最初的中期观察，顺便说一句，祝贺研究结果成功公布。那次中期结果是由DSMB（数据安全监测委员会）或DMC（数据监测委员会）判定为无效的。你如何解释这两次事件之间的转变？
是的，这很。也许我先回顾一下，对吧。今年2月初，独立数据监测委员会进行了一项分析，评估了该研究中预计50%的患者。进行该分析的初衷是，特发性震颤领域从未有过成功的III期药物研究。面对这样的情况，我们试图在进行过程中尽可能多地学习。基于该分析，委员会告诉我们，研究不太可能成功，我们称之为无效。
我认为第一个误解是，当有人说“不太可能成功”时，他们并不是说“很可能失败”，也不是确定性的。这实际上是对当时概率的一种表述。我们知道后来发生了什么。最终结果非常成功。所以你的问题是如何解释这两次事件之间的转变，我认为答案是回头看看原因，而在大多数情况下，原因都很简单。如果人们像我们一样继续下去，那就是为时过早。我认为当时发生的情况是，计划在50%的患者中进行分析，但最终分析时实际完成的患者比例约为40%多一点。当你考虑到这项研究在最终时才完全达到统计效力，并且在那个时间点数据存在变异性，基于他们对数据的理解，他们别无选择，只能建议研究不太可能成功。
另一个问题是，为什么我们没有停止研究？如果我可以稍微岔开一下你的问题，人们经常问为什么我们没有停止。答案更简单。在那个时候，我们基本上是按照研究方案进行的。因此，这更多是一个机会成本的问题，继续研究的风险很容易确定。考虑到投资规模较小，继续研究的机会实际上也很容易确定，但潜在的不对称收益非常大，所以我们选择继续。最后我想补充的是，之前的研究在第8周就已经很明确了，我们知道这些患者的情况通常存在一些变异性。所以我们希望能非常清楚地得到那个答案，是的，我们现在就是这样。
那么，是不是可以这样理解：在中期分析时，安慰剂调整后的差异可能接近零，而在最终分析时，由于后续患者的数据，这个差异达到了约2.6。为了达到约2.6的结果，后续60%左右的患者的安慰剂调整差异可能接近5，是不是这样的概念？
实际上并非如此，安慰剂调整后的差异？首先，我想澄清一下，特别是因为这是一次网络直播会议，在这项研究中，无论是中期还是最终，在任何时间点，安慰剂都没有比药物效果更好。我认为理解这一点非常重要。有两个概念决定了。好吧，有一个概念但有两个组成部分决定了本案例中的p值或概率，一个是安慰剂和药物的表现，另一个是数据的变异性。
在非常早期的观察中，标准误差实际上可能发挥更大的作用，或者说它总是发挥相同的作用，但在相对较小的样本量中，其相对影响更大。这就是为什么我们倾向于在给定的研究规模下为给定的效应量进行功率计算。这就是为什么说“为时过早”的原因。我们看到的更多是随机性，而不是实际的效应增加。也就是说，或者换句话说，每增加几名患者，结果可能会有一些变化，这并不罕见。
这在几项研究中实际上相当常见，随着研究的进行，最终结果的精确度会提高。所以并不是从阴性变成阳性，而是从阳性变得在最终时更明确地阳性，因为有了更大的样本量。
有趣。好的，感谢您的澄清。在数据揭盲前两周，你们对SAP计划做了两处假设调整。你们当时在公布顶线数据之前是否已经通知了FDA，并且是否收到了他们表示同意的反馈，或者这是否是你们第四季度即将召开的会议的目的之一？
是的，所以Andrew提到的是，在披露前几周，我们更新了临床试验.gov网站上这些研究的完整假设。这样做有几个原因。一方面，我们想非常清楚地表明，所有这些变更都是在了解数据之前、数据库锁定之前以及所有事情之前完成的。这是原因之一。在完成所有模拟、更新统计分析计划和方案、获得伦理委员会批准以及研究者签名等之后，我们还通过IND（研究性新药）申请向FDA通知了所有变更，这是美国的要求，同时也向监管机构正式传达了变更内容，我们还通知了他们我们计划锁定数据库的时间，这当然给了他们互动的机会，但他们选择不进行互动。
但所有这些都是在几周前完成的，正如你想象的那样。然后，当临床试验.gov上的信息发布时。所有这些都已经完成。
好的，谢谢。那么归根结底，就目前而言，关于监管途径，你们与FDA的一致程度是两项研究都需要成功，这是我的理解。使用改良的ADL11。FDA是否同意这一点。在考虑监管审查时，您还有什么要补充的吗？
是的，是的。还有一些可能重要的事情需要补充。2023年6月，我们基于Essential 1项目与监管机构举行了II期结束会议。该会议的结论为Essential 3项目中需要验证的假设奠定了基础。在那次会议上，我们与监管机构就多项事宜达成了一致，包括两项研究的设计、SAFES数据库（这是我们尚未提及的内容）以及NDA提交所需的材料。他们非常明确地要求我们具体计算MATL 11。
因此，使用11个项目而非12个项目来计算的方法，实际上是FDA的一项强烈建议。有人可能会说这是一项指令。因此，早在那时就已经达成了一致。两项前瞻性研究对比一项前瞻性研究。这就是为什么我们进行了两项不同的研究，我们也同意了这些研究的设计，即一项是平行组研究，另一项是稳定应答者随机撤药研究。这就是我们进行这些研究的方式。
好的。那么一个澄清问题。在这个时候，你们是否已经确定要进行第8周的主要分析，而不是最初的第12周，并且要基于MIT而非ITT进行分析？
是的。我们来分别说明。MIT（符合方案集）的定义从一开始就包含在方案和分析计划中。实际上，这并不重要。我的意思是不重要，因为模型的指定方式，我很乐意在私下详细解释，因为这非常技术性。在本研究中，MIT和ITT（意向性治疗集）的结果在数学上是完全相同的。但是的，这个问题的答案是肯定的，评估时间点的选择通常由申办方决定。我们知道选择第8周或第12周都是可以接受的。我们将评估时间点从第12周（在第77天和第84天的平均值）更改为第56天，是为了非常明确这一点。
所以这是一个很小的变化。但也许比这更重要的是，该研究在每个时间点都取得了成功，包括被更改的那个时间点。所以也许我们不需要更改。我们确实不需要更改。是的。这是另一种思考方式。
好的，那么该研究在ITT基础上的每个时间点也都成功了吗？
是的，正如我之前提到的，我知道这不是最容易理解的概念，混合模型重复测量（MMRM）需要数据点的变化才能使用该术语。这意味着在0到14天之间没有数据点。因此，ITT和MIT的估计在数学上是完全相同的。
哦，太好了。
所以数字是相同的。
好的，所以你们计划在第四季度召开会议。您认为什么时候会向市场公布反馈结果？以及你们具体会向FDA询问什么？
是的，我认为这个问题。我们已确认本季度与监管机构举行面对面的NDA前会议。我知道这个季度的时间越来越少了，所以剩下的日子不多了。
公平地说，是在12月还是。
我认为可以说就在本季度，剩下的周数已经不多了。实际上。我不认为我们会和监管机构一起过感恩节，尽管我很乐意和他们一起过节。关键问题始终是关于证据的。如果你回顾一下，我知道你知道这一点，但也许对听众来说。任何已批准药物的NDA前会议都是公开的。回去看看他们问了哪些问题。所以当然，我们会询问申请材料本身，通常会有一些我们称之为行政问题，关于申请结构等等。
所以我们也会问一些这样的问题。我认为在当今时代，我们应该等待会议纪要。显然，这里有上千种不同的情况可能发生，但你应该假设基本情况是我们等待会议纪要。30天后我们会发布公告。我们预计该公告将是基于与监管机构的讨论，我们何时提交NDA。
太好了，谢谢。您认为FDA在这次NDA前会议中会进行何种程度的分析？是比较深入的分析，还是在申请被受理后才进行更深入的审查？
我个人从未见过FDA在NDA前会议上进行分析。但这并不是说不可能。通常情况下，申办方（在我们的案例中）会在NDA前会议召开前30天提交简报包。这是一个非常全面的包。我认为我们称之为会议材料。以前没有人称之为简报手册。非常非常全面。这使监管机构能够真正探讨问题。我们会提出我们的立场。我认为在这种情况下，有很多行政问题需要讨论，比如申请的结构等等。
所以我们也会问一些这样的问题。我认为在当今时代，我们应该等待会议纪要。显然，这里有上千种不同的情况可能发生，但你应该假设基本情况是我们等待会议纪要。30天后我们会发布公告。我们预计该公告将是基于与监管机构的讨论，我们何时提交NDA。
太好了，谢谢。您认为FDA在这次NDA前会议中会进行何种程度的分析？是比较深入的分析，还是在申请被受理后才进行更深入的审查？
我个人从未见过FDA在NDA前会议上进行分析。但这并不是说不可能。通常情况下，申办方（在我们的案例中）会在NDA前会议召开前30天提交简报包。这是一个非常全面的包。我认为我们称之为会议材料。以前没有人称之为简报手册。非常非常全面。这使监管机构能够真正探讨问题。我们会提出我们的立场。我认为在这种情况下，有很多行政问题需要讨论，比如申请的结构等等。
谢谢。如果获得批准，投资者想知道，您预计需要多少销售代表来推广这种药物？
是的，特发性震颤。目前有一款获批药物，普萘洛尔，我们知道它是一种β受体阻滞剂，获批已经很多年了，如果你去查看相关文件，你会发现它用于治疗这种疾病时的效果。它的疗效非常有限，耐受性是一个主要问题，不幸的是，只有极少数患者使用它。美国有700万特发性震颤患者。其中约200万至300万患者正在积极寻求治疗，因为这种疾病在一定程度上严重影响了他们的日常生活活动。
这就是为什么监管机构要求我们测量这一点。当你回顾这些数字时，显然这是一个非常大的市场。这个市场的优势之一是我们对此非常了解。在Essential3项目的招募活动中，我们建立了一个超过20万名患者的数据库。没错，就是20万。当时我们还是一家相对较小的公司，这让我们对如何接触这些患者、如何了解他们以及如何纳入研究有了深刻的见解。当你展望从现在到产品上市（假设大约12个月后）这段时间可以做些什么时，相信我们可以将这个数字扩大很多很多。
这也让我们了解到这些患者在哪里就诊，如何接受治疗。绝大多数患者由神经科医生诊治，而非运动障碍专科医生。实际上，有人可能会说这是幸运的，也有人可能会说这是不幸的，我会选择幸运，因为即使运动障碍专科医生想接诊，也没有足够的数量来满足患者需求。而神经科医生完全有能力照顾这些患者。为了覆盖美国13到14万名神经科医生，随着市场推广的推进，我们预计将开展非常有力的直接面向消费者（DTC）的宣传活动。
我们需要大约300名左右的现场人员来实现我们对上市峰值销售额80到100亿美元中点的估计。因此，为了通过这种药物达到这一点，我们认为这是我们必须开始的规模。显然，这不是终点，而是起点。
还有一个问题，我们还有五分钟时间。但是，我和一些医生、神经科医生交流过，他们中的一些人反馈说，第8周的疗效似乎比第12周更强。效果有轻微的减弱，这让我认为你们正在招募的开放标签研究数据可能很有意义。你们计划在2026年分享数据片段以展示疗效的持久性吗？
是的。我首先可以说，这根本不是疗效持久性的问题。如果这是一些人的担忧，那特发性震颤是一种波动性疾病。当你拥有最有效的治疗方法时。它甚至远不是最接近的，应该是特发性震颤最有效的治疗方法。这些效果比任何其他尝试过的方法都要好得多。我认为人们喜欢关注那些微小的差异，而不是看到可能性。不仅在11个项目上更好，实际上12个项目中的ADL（日常生活活动能力）也同样阳性，而且在PGI（患者总体印象）、CGI（临床总体印象）、严重程度和改善程度上都更好。
我挑战任何人在神经学领域展示任何其他近期药物有接近的效果。当你询问患者时，他们实际上非常渴望使用这种药物，当你询问大多数医生时，他们也非常渴望开始处方这种药物。但更直接地回答你的问题，是的，我们将继续展示数据，我认为人们会继续相信这种药物的疗效。
谢谢。我想谈谈raleuchadrine，因为最近你们宣布计划进行中期分析。这是针对SCN2A和SCN8A这两种罕见的发育性癫痫（DE）。你能介绍一下中期分析的各种情况吗？有无效性分析之类的吗？研究有扩大的可能性吗，还是按计划继续？请介绍一下各种可能的结果。
是的。我们正在开发的raleuchadrine项目是一种针对DE的精准药物。我认为考虑整个项目很重要。我们有出色的临床前研究，这使我们首先在SCN2A和SCN8A上进行测试。美国约有5000名患者，我认为在全球范围内有健全市场准入机制的市场中约有15000名可及患者。在一项非常成功的II期研究后，我们获得了突破性疗法认定。我们还与监管机构讨论了该项目的下一步计划，这就是为什么我们进行Emerald研究作为另一种适应症的第二个研究。
这一点稍后会变得重要。为什么我这么说呢？在突破性疗法的讨论中，监管机构问我们如何加速这个项目，我们选择的方法是只查看研究中约70%的患者。因此，这里没有无效性评估，也没有样本量重新估计评估。唯一的选择是继续进行到最终分析或宣布成功。如果在中期或最终分析中成功，将作为SCN2A和SCN8A适应症NDA的基础。一旦NDA获得批准（希望明年），我们将进行Emeralds第二项研究，作为更广泛DE适应症补充新药申请（SNDA）的基础。
我们工作的很大一部分是了解患者需求，开发不仅高效而且对患者来说非常方便服用的药物。而不是依赖行业标准的缓慢研发方式，消耗大量资金，而是实际上加速研发。Emeralds的招募情况非常好。我可以非常确定地告诉你，结果将于明年公布，这意味着我们将能够很快提交SNDA，并且很可能成为美国首个获批的DE治疗药物，这是一个30到40亿美元的机会。
把这些加起来，我想我们都会意识到这对患者康复以及股东利益来说都是多么大的机会。
听你这么说，我意识到有另一家竞争对手正在评估广泛的DE。但你们在Emerald研究结果公布方面领先于他们，或者说应该领先于他们。
可以这么说。是的。
好的。那么回到中期分析。也许最后一个问题。我知道投资者或我自己，可能不太清楚对数转换到底是什么意思。我只在一次癫痫研究结果中见过这种方法。但你们计划分享传统的药物与安慰剂的癫痫发作减少百分比吗？如果是的话，对你们来说，什么样的结果算是积极且强有力的？
是的，大约一半的癫痫药物都采用这种分析方法。这是高度偏态分布的特性。在这方面没有争议的分析。你可以将其反转换为百分比。我认为纯粹的数学家会说反转换时是一种近似。但我们会展示这一点，大多数人认为这与实际数字完全相同，因为零不能取对数，你知道的。所以你必须添加一个因子。因此，效果的估计总是存在低估或高估。如果你想确切知道原因，你可以去了解。
但确实，这种方法正在被使用。GE领域最成功的药物之一（如果不是最成功的）确实做了完全相同的分析。获得了批准，我认为他们从未被问过这个问题，因为没有人带着空头论点试图构建不完整的叙述。所以这有点胡说八道，我认为重要的是我们在该说的时候要说出来。
好的，如果是Satzig，那就太好了。
正是。
好的，非常感谢您澄清了这么多问题。谢谢大家的收听。
随时欢迎。谢谢。