James McArthur（总裁兼首席执行官）
Paul Streck（执行副总裁，研发负责人）
Paul Streck（执行副总裁，研发负责人）
好的。早上好，感谢您参加古根海姆2025年医疗创新大会。我是Debjit，这里的治疗分析师之一。我们下一个演讲公司是Pepgen，我很荣幸主持总裁兼首席执行官James MacArthur以及执行副总裁兼研发负责人Paul Streck。非常感谢您今天加入我们。
谢谢。
在我们进入问答环节之前，让我们快速介绍一下Pepchen目前在26年里程碑方面的进展。
好的。我们专注于神经肌肉疾病，使用Edo平台技术不仅将治疗性寡核苷酸递送到肌肉细胞，还能递送到广泛的细胞中，重要的是进入细胞核。对于许多像DM1这样的疾病，将治疗性寡核苷酸送入细胞核至关重要，因为致病性RNA就在那里。我们今年公布了每千克5、10和15毫克单剂量自由临床研究的结果，我们非常高兴地报告了非常高的剪接校正水平。剪接异常（或者更确切地说是错误剪接）是DM1病理的驱动因素。
因此，能够纠正剪接异常对于向患者展示益处至关重要。我们报告在最高剂量下剪接改善了54%。这是前所未有的。此前，使用转铁蛋白受体介导的方法治疗11个月后，他们实现了22%的剪接改善。因此，我们在最高剂量下将这一比例提高了一倍以上，该剂量通常非常安全且耐受性良好，没有治疗引发的严重不良事件，所有与治疗相关的不良事件均为轻度或中度，无需干预即可逆转。因此，我们现在非常兴奋，因为我们已经筹集了资金，足以支撑我们进入2027年下半年，我们将在明年第一季度公布多剂量递增研究的结果，我们期望在单剂量12%的剪接改善基础上再接再厉，然后在明年下半年公布每吉格10毫克第二队列的数据，我们期望能够在今年早些时候报告的29%剪接改善基础上进一步提升。
我认为我们处于有利地位，能够证明IDIO DM1有潜力成为同类最佳疗法，用于一个非常庞大的市场，DM1患者群体数量是SMA患者的五倍以上，而目前DM1尚无获批疗法。
明白了。您谈到了50毫克剂量前所未有的剪接数据。虽然这不是前进的剂量，您能谈谈您目前认为可以获得的治疗指数吗？
当然，当然。
我想说的是，我们看到肌肉浓度和剪接改善都呈现出优于剂量依赖性的增加。所以我们从12%提升到29%再到54%。当然，从不良事件的角度来看，正如James所提到的，我们观察到肾功能的轻微短暂变化，肾生物标志物略有升高。我认为治疗指数中最让我有信心的一点是，所有生物标志物升高或降低的增加（无论波动如何）仅持续12到24小时。对不起，是24到48小时。话虽如此，我们不会给药28天。
因此，我确实认为，鉴于我们已经实现的显著剪接改善，再加上生物标志物的相对短暂变化，我们的治疗窗口是开放的，并且随着时间的推移，通过重复给药，功能结果将会显现。
明白了。我们能谈谈临床前数据吗，包括从单剂量递增到多剂量递增时观察到的肌肉组织浓度和剪接改善情况？
好的。我们之前公布了使用HSLR小鼠模型（一种DM1模型）的数据，比较单剂量与每月四次剂量后，我们发现肌肉中寡核苷酸的浓度增加了约3.5倍。我们的剪接改善从约60%提高到基本上达到我们用于小鼠模型的剪接测定的最大值。因此，我们非常有希望在重复剂量研究中，正如我们之前所说，我们有能力在单剂量研究报告的前所未有的结果基础上再接再厉。我们在每吉格5毫克剂量下观察到12%的剪接改善。
在每吉格10毫克剂量下观察到29%的剪接改善基础上继续提升。
明白了。您是否在每吉格5毫克多剂量递增队列中实时监测安全性？
当然，像所有试验一样，我们当然是盲法的，但随着患者的进展，我们会密切关注安全性。
我只想提一下DMD，虽然它不再是公司的重点。从DMD到DM1有什么可借鉴的吗？
也许我可以先从我们在临床前看到的情况说起，我们一直看到，对于我们的DMD项目，其安全性概况不如我们的DM1项目好。但从根本上说，我们停止该项目不是因为安全性原因，而是因为我们没有看到我们希望看到的肌营养不良蛋白产生的疗效。我们没有看到从健康志愿者单剂量研究到患者多剂量研究的良好转化。而我们DM1项目的一大优势是，我们从单剂量研究的患者转向多剂量研究的患者。
因此，我们预计那里会有良好的可转化性。
明白了。活检硬件有一些变化。您认为这会以任何方式影响输出或可比性吗？
我认为简短的回答是不会。我们从同一个地方取活检。活检的关键方面是获得进行测定所需的适当组织质量。当然，安全性是首要考虑因素。因此，我们不认为改变针活检会以任何方式特别影响剪接结果。
明白了。因此，每千克5毫克的数据预计在明年第一季度，在您看来，最好的结果是什么？
好的，我认为第一，我希望看到我们在12%的剪接改善基础上有显著提升。提升到多高，我甚至不想猜测，但肯定会看到这种增加，当然，我认为确认重复给药后生物标志物没有变化非常重要。我认为最终我们真正想看到的是在某些方面的功能改善，无论是VHA 10米步行跑，还是在大多数接受药物的患者中呈现趋势的某种指标。我认为如果这三个目标都实现了，那么10毫克剂量以及随后的任何峰值剂量的道路将会非常开阔。
我们应该如何看待V hot？因为显然单剂量递增研究的V hot数据无法解释，仅仅因为您的安慰剂组均值过高而回归均值。您做了什么来解决这个问题？
是的，您知道，我认为V hot有其作用。它当然是一个影响肌强直的单一转录本，再加上打开手需要9块肌肉，而走路需要200多块肌肉。因此，您在单一转录本中处理的肌肉数量较少。我们了解到，首先，基线V hot较高的患者往往变异性更高。因此，我们已经采取措施来纠正这一点，例如在筛选时、基线时进行多次vhat测量，以减少这种变异性。第二件事是，我们降低了可以进入试验的肌强直的严重程度。
因此，我们认为通过这些措施，我们应该能够控制。我很高兴我们在单剂量递增试验中做到了这一点，虽然这令人困惑，但我认为我们当然对什么是良好的vhat有了很好的认识，并确认了我们评估患者的过程是准确和有效的。
那么，您是否有一个vhat的基线目标，比如说8到10秒，以最大限度地提高临床数据的有效性？
是的。是的。我的意思是，我们之前遇到的那些较高的vhat值，10秒肯定远高于我们的MAD项目将要接受的值。
仅供参考，您知道，Dyne和Navidity选择的患者基线通常为8到10秒。当您查看我们每千克10和15毫克单剂量的V hot数据时，这些数据的起始点也在该范围内。在这些起始点，两者都显示出改善，且改善程度与Dyn或Avidity在其多剂量研究中显示的相似。因此，我们认为，随着剪接改善的增加，我们有潜力在更广泛的结果指标中显示出更快、更显著的结果。
明白了。我们能花几分钟谈谈平台吗？因为剪接数据显然是同类最佳的，即使在单次递增单剂量之后。是什么驱动了这一点？是肽段、更高的递送效率，还是潜在的差异化临床或差异化作用机制？
所以我认为这两者都是。我认为您说到了点子上，我们有一种技术，即Edo平台，与裸露的寡核苷酸相比，在DM1患者细胞中显示出百倍更高的核递送水平。进入细胞核至关重要，因为那里有毒性RNA，那里有病灶，我们需要释放MBN L1。第二个组成部分是我们的靶向方法，专门针对CUG重复序列，而不是不加区分地结合并降解正常和致病性dmpk。因此，我们专注于驱动疾病的RNA种类，而不是将药物浪费在非致病性RNA上。
因此，我认为这两者共同使我们在单剂量后看到了这些非常显著的错误剪接纠正结果。
除了VHOD之外，在每千克5毫克剂量下，您是否有特定的次要终点想要关注，以更好地了解未来的临床障碍？
是的，我认为我们当然看到所有10米步行跑都有改善。我们当然看到握力有很高的相关性，所以我们会关注这些。但我对我们正在关注的其他次要终点持乐观态度，例如吞咽功能、呼吸时的膈肌运动，希望在三个月的暴露后，随着剪接水平的提高，更大的肌肉群能有改善。
那么，当该项目成熟时，可能会有两家公司正在进行注册申请。您认为pepchain最合理的途径是什么？
因此，我认为重要的是要注意，当我们与患者、临床医生交谈时，尽管他们对所有取得的进展感到非常兴奋，但我们一次又一次地听到，如果有一种仅针对V hot（即肌强直）的获批药物，那并不那么有吸引力。已经有一种获批的药物奥昔氯汀用于治疗肌强直，坦率地说，约20%的患者根本没有肌强直。我们在一个论坛上与一位患者交谈，他说，我很想参与临床研究，但我没有肌强直。
这个人有构音障碍、运动障碍，但没有肌强直。因此，重要的是我们要超越肌强直，无论是在药物差异化方面还是为了患者。我们认为，通过更显著的剪接纠正变化，我们有潜力为患者做到这一点。因此，在前进的道路上，我们期待继续加强剪接改善，展示多种结果指标的改善。
那么，您认为公司可能会追求基于肌强直的加速批准途径，还是进行一项具有硬性临床终点的大型III期研究？
我认为现在谈论监管途径还为时过早。当然，我们认为加速批准途径是可行的，因为该药物具有差异化，进入细胞的机制不同，安全性概况不同，靶向疾病的方式不同，并且可能对潜在疾病以及由此产生的功能结果产生更深远的影响。因此，我认为这当然是一条开放的途径，但在我们获得II期数据之前，很难说我们的前进道路会是什么样子。
那么，鉴于您对平台的信心，如果目标产品概况不断发展，并且您在每千克10毫克剂量下有了一种非常有竞争力的药物，您将如何竞争？或者这是一个没有实际意义的问题，因为数据决定采用率？
因此，这是一个罕见疾病领域的大型适应症机会。患者数量可能是SMA患者的五倍，而SMA目前有多种获批药物，不同的治疗方式。因此，我们再次认为，基于靶向方法的差异化、进入细胞的方式、安全性和结果，是我们在这些患者中脱颖而出的方式。
对于从静脉注射转向皮下自动注射器配方有什么想法吗？因为那样会容易得多。
是的。
目前，我们专注于推进静脉注射配方的数据。我们认为它与当前的患者护理兼容，并且相关风险最低。
那么，如果DM1项目在明年下半年看起来进展顺利，您想追求其他神经肌肉适应症或其他任何领域吗？
是的，我认为现在下结论还为时过早。我们已经研究过像夏科-马里-图斯病这样的疾病。我们相信，通过这种方法，我们可以研究阻断翻译以及调节转录、释放转录因子。因此，即使使用这种技术，也有多种机制可以探索。但目前，我们完全专注于DM1。
每吉格10毫克的入组预计在第四季度开始。
是的。因此，在所有患者接受5毫克队列的第二剂后，我们将召开DSMB会议，随后开始10毫克剂量的入组。我们当然正在开拓区域。执行力将非常关键。因此，我们按照讨论和披露的那样交付，第一季度和下半年公布10毫克的数据。我认为我们有很多非常积极的势头，与结果相关的热情已经产生。希望随着我们有望开始看到结果的一些改善和我们的安全性概况，这种热情将继续下去。
您计划在美国和美国以外地区都纳入患者吗？
是的。
明白了。对于每千克5毫克剂量，明年第一季度的数据，是更接近季度末吗？
是的。我们没有提供进一步的细节。我们将在未来提供更新。
明白了。如果一切按计划进行，您的每吉格10毫克剂量应该更像是第四季度的事件。
同样，我们目前掌握的细节是明年下半年，但随着我们对这一情况有更清晰的了解，我们将提供更新。
好的。感谢您的时间，非常期待明年每吉格5毫克的数据，抱歉，是下周，明年。无论如何，几周后，感谢您抽出时间，祝您好运。谢谢，Debjit。
非常感谢。
谢谢。
谢谢，Paul。本次演示现已结束。请稍后查看存档。