Nello Mainolfi（总裁兼首席执行官）
Clara Dunwa
好的，早上好。感谢各位参加在伦敦举行的杰富瑞医疗健康会议。我叫Clara Dunwa，是杰富瑞的生物技术分析师之一，今天与我一同出席的是Chimera公司的首席执行官Nello Manofian和首席财务官Bruce Jacobs。欢迎各位。
感谢邀请我们参加。
那么，或许我们可以先从基础开始。对于那些不太熟悉的人，您能否介绍一下Chimera公司目前的重点是什么？过去一年里，哪些事情让你们一直忙碌？
好的。或许我可以先回顾一下公司的历史。我们大约在9年半前创立了Chemare公司。公司的愿景一直是利用靶向蛋白降解技术开发新一代药物。这种疗法能够针对以前无法成药或未能充分成药的靶点。我们的目标是将技术的力量与经过验证的靶点和通路的潜力相结合。因此，我们在最初的几年里同时在肿瘤学和免疫学领域开展研究，大约5年前，我们决定几乎完全专注于免疫学领域。
我们看到的机遇——我们认为这是前所未有的——是，再次感谢这项技术的力量，我们能够开发出新一代药物，兼具生物制剂的疗效和口服药物的便利性。因此，当我们专注于这一战略时，我们开始思考哪些是经过充分验证的通路，这些通路拥有重磅级的上游生物制剂，但缺乏细胞内口服解决方案。显然，2型炎症就是其中之一，涉及IL4和IL13。我们当然也关注了IRF4相关的IL1生物学通路。我们还关注了B细胞生物学、IRF5相关的1型干扰素通路。
我们还有几个尚未披露的项目，我们对这些项目也非常兴奋。或许我先简要介绍到这里，关于过去几年的总体战略，之后我们可以深入探讨更多细节。
正如您所提到的，Chimera公司的平台。我想进一步了解这个平台。目前也有其他公司在研究靶向蛋白降解技术。那么，您认为你们的平台有哪些差异化优势？过去有哪些证据让您对临床前研究成果向临床转化充满信心？
好的，我想从基本原则谈起。我们在这里努力做的是开发药物。这个平台使我们能够拥有一个持续创新的引擎，这个引擎是可复制和可重现的。这就是我对Chimera公司所做工作的理解。因此，我们建立的能力是利用蛋白降解剂开发药物、制造药物。那么，我认为我们的方法有哪些关键的差异化因素呢？首先，我们采取了一种可以说是大胆的战略，即针对以前未被成药的靶点。
为了实现这一目标，你必须找到能够与这些靶点结合的小分子。在许多情况下，比如我们研究的大多数靶点都是转录因子，转录因子在进化过程中通常不会与小分子结合。因此，我们必须找到与这些转录因子结合的方法。所以，找到独特的小分子是关键能力之一。第二个能力是制造具有 potency、特异性和药物代谢动力学特性的降解剂，使其在人体内的行为类似于传统小分子药物。第三个能力是真正擅长将临床前数据转化为临床结果，了解临床前物种中药物在组织、器官中的动力学，并以高度的保真度转化到人体中。
第四个我想说的是选择正确的靶点。我认为，任何技术、任何平台疗法的成败都取决于公司决定追求的靶点类型。因此，我们降解这些靶点是因为我们相信我们将获得高度差异化的资产，而不是因为我们能够降解这些靶点——因为你可以降解大多数靶点。但我认为，对于所有靶点，你可能无法生成高度差异化的药物。
关于选择正确的靶点，您投入了大量精力在stat6上，这也是近期的重点。显然，你们即将公布特应性皮炎的1b期数据。那么，或许可以回顾一下，为什么stat6对你们来说是一个如此有吸引力的靶点？它对你们的战略又有何重要意义？
好的。再次回到我们的理念：选择那些未被成药或未被充分成药的靶点，这些靶点所在的通路经过充分验证，具有强大的人类遗传学证据，并且能够影响全球数百万患者。这是我们选择靶点的四大支柱。我认为，如果严格按照这些标准，很少有靶点能像stat6一样符合要求。它是一种传统上未被成药的转录因子。显然，在首个药物获批之前，stat6仍然是未被成药的靶点。在过去10年里，许多公司都将stat6列为靶点。
鉴于度普利尤单抗的研究成果，我认为Chimera公司所做的是展示了如何选择性、特异性和高效地靶向这一靶点。回到我们对靶点的思考，stat6是负责传递IL4和IL13信号的关键特异性转录因子。它实际上被招募到IL4受体α（度普利尤单抗的靶点）上，发生磷酸化后进入细胞核传递信号。因此，它在这一生物学通路中具有特异性，而这一通路已被该领域最成功的药物度普利尤单抗所验证，该药物已在全球治疗了数百万患者，而全球有超过1亿患者患有2型疾病。
stat6之所以是一个理想的靶点，不仅因为通路的验证、人类遗传学证据以及使用降解剂靶向它的机会，更重要的是，全球有数百万患者无法获得先进的全身性生物制剂。我们相信，通过口服stat6降解剂，我们可以改变这一现状。
那么，stat6降解剂与抑制剂相比有哪些关键区别呢？
好的，这是一个简单的概念。在过去的一个世纪里，我们一直在使用小分子抑制剂。在过去的20到30年里，随着我们在开发小分子药物或一般药物方面更加成熟，我认为我们真的非常努力地尝试为细胞内靶点寻找抑制剂，希望能够复制我们通过上游细胞因子阻断剂所研究的生物学效应。我认为我们学到的是——这适用于大多数疾病领域，但在免疫学领域尤为如此——当你能用小分子靶向特定靶点时，小分子几乎永远无法做到的是全天候24小时完全阻断靶点的功能。
这仅仅是因为这些靶点的表达水平通常在纳摩尔级别（单位数、两位数、三位数纳摩尔），要达到这种药物暴露水平，对于每日一次的口服药物来说是极其困难的。实际上，对于传统小分子药物，在药物的安全性、暴露量之间取得平衡是非常困难的。因此，降解剂的美妙之处在于，它不仅能够针对那些难以用小分子阻断甚至无法阻断的靶点，而且能够实现这一点。
我们可以中性地与靶点结合，因此不必阻断其功能。所以我们通常不会与其他蛋白质发生脱靶结合。重要的是，我们可以产生催化效应。因此，我们只需要少量药物在短时间内就能完全清除靶点。我们可以每日一次给药，甚至可能比每日一次的给药频率更低，因此，在这种情况下，我们能够以非常低的暴露量、短时间的药物暴露完全降解stat6。我们的临床前数据显示，为了与上游生物制剂（如度普利尤单抗）的疗效相媲美，需要90%以上的通路阻断。
我想说的远不止这些。我们相信，只有每日一次的口服降解剂才能实现这一目标，而其他疗法无法做到。
或许我们可以谈谈今年6月公布的健康志愿者数据。在所有的生物标志物分析中，哪些发现是您认为最有意义和令人兴奋的？这些发现如何让您对KT621在特应性皮炎患者中的潜力充满信心？
因此，我一直认为，2025年Chimera公司的所有工作都是为了将稳健的临床前数据集完整地转化到临床中。临床前研究表明，如果我们降解90%以上的stat6，就能阻断下游生物标志物，并以与度普利尤单抗相当甚至在数值上更优的方式影响疾病终点。我们是唯一一家在临床前研究中公布了与度普利尤单抗头对头比较数据的公司。因此，健康志愿者研究的首要目标是证明我们能够安全地降解90%以上的stat6。
我们的研究结果显示，在几乎所有测试剂量下，我们都能实现90%以上的降解。实际上，唯一未达到90%的剂量是我们在研究结束时增加的1.5毫克队列，目的是捕捉剂量反应曲线的低端。显然，我们表明，在50毫克及以上剂量下，我们能够在血液和皮肤中完全降解stat6。我们的安全性也非常好。事实上，我们的安全性 profile与安慰剂相当，这与临床前观察到的安全性一致。
然后，我们还在健康志愿者中提出了一个问题：在基线时TH2生物标志物未升高的情况下，stat6降解是否能足够阻断通路，从而测量这些生物标志物的变化？我们惊喜地发现，即使在健康志愿者中，我们也能将TARC阻断30%左右，这与度普利尤单抗的表现非常相似。我们还观察了其他2型生物标志物，如嗜酸性粒细胞趋化因子3（eotaxin 3），其他公司尚未测量过这一指标，但我们的stat6降解剂显示出60%左右的强效抑制。
因此，健康志愿者研究的三个关键结论是：我们能够完全降解靶点，能够安全地降解靶点，并且靶点降解导致的通路抑制在健康志愿者中与使用上游生物制剂相当。
既然如此，随着我们即将在12月获得特应性皮炎1b期研究数据，我们应该期待看到什么？您将展示哪些类型的数据？能否帮助我们定义Chimera公司的成功案例？
好的，我想说的是，我们的主要目标是尽快让这款药物进入注册阶段，因为全球有数百万患者缺乏可及、方便、有效且安全的口服治疗选择。因此，我们所有的开发战略都基于如何尽快进入注册阶段。因此，在2025年，我们有一个短暂的机会在患者人群中测试KT621。我们选择特应性皮炎是因为在这一患者人群中，即使是小型研究也能回答许多问题。
我们想要回答的问题是：我们能否像在健康志愿者中那样有效地在血液和皮肤中降解靶点？特应性皮炎患者的优势在于，他们的通路表达和皮肤中的stat6水平升高。因此，可以说，我们需要达到的降解水平有更高的标准。因此，我们希望能够回答这个问题。我们还想利用特应性皮炎患者的数据来指导我们2b期研究的设计，包括剂量选择。这是另一个重要的点。
我们还希望在健康志愿者数据的基础上，更有力地证明通过降解stat6能够阻断通路，这种通路抑制能够转化为临床终点的改善，我们认为这与上游生物制剂相当。显然，该研究的样本量不足以进行头对头比较。
该研究的设计主要围绕生物标志物的变化。例如，如果我们以TARC作为生物标志物，我们知道，如果我们患者的基线TARC水平与之前度普利尤单抗研究中的水平相当，我们期望看到相似水平的TARC抑制。我们还将观察血液和皮肤中的其他生物标志物。至于临床终点，一般来说，跨研究比较是困难的，但考虑到这一靶点的生物学特性，我们期望在第28天看到与上游生物制剂相当的稳健活性。
您提到1b期研究是为了帮助选择2b期的剂量。您还提到在1b期研究中增加了第二个剂量组。能否介绍一下选择1b期剂量的决策过程，以及为什么决定在公布1b期数据之前启动2b期研究？
好的，我想说的是，我们的主要目标是尽快让这款药物进入注册阶段，因为全球有数百万患者缺乏可及、方便、有效且安全的口服治疗选择。因此，我们所有的开发战略都基于如何尽快进入注册阶段。因此，在2025年，我们有一个短暂的机会在患者人群中测试KT621。我们选择特应性皮炎是因为在这一患者人群中，即使是小型研究也能回答许多问题。
我们想要回答的问题是：我们能否像在健康志愿者中那样有效地在血液和皮肤中降解靶点？特应性皮炎患者的优势在于，他们的通路表达和皮肤中的stat6水平升高。因此，可以说，我们需要达到的降解水平有更高的标准。因此，我们希望能够回答这个问题。我们还想利用特应性皮炎患者的数据来指导我们2b期研究的设计，包括剂量选择。这是另一个重要的点。
我们还希望在健康志愿者数据的基础上，更有力地证明通过降解stat6能够阻断通路，这种通路抑制能够转化为临床终点的改善，我们认为这与上游生物制剂相当。显然，该研究的样本量不足以进行头对头比较。
该研究的设计主要围绕生物标志物的变化。例如，如果我们以TARC作为生物标志物，我们知道，如果我们患者的基线TARC水平与之前度普利尤单抗研究中的水平相当，我们期望看到相似水平的TARC抑制。我们还将观察血液和皮肤中的其他生物标志物。至于临床终点，一般来说，跨研究比较是困难的，但考虑到这一靶点的生物学特性，我们期望在第28天看到与上游生物制剂相当的稳健活性。
我们知道，如今的特应性皮炎患者与十年前相比，病情严重程度可能有所降低。这种患者基线的变化如何使跨研究比较变得复杂？尽管跨研究比较总是很困难，但在这种背景下，我们应该如何看待比较结果？
好的，或许我可以先澄清一下您的说法。疾病的严重程度并没有随时间改变。度普利尤单抗研究中发生的变化是，当度普利尤单抗开发时，还没有获批的药物。而现在，在当前的环境下，已有多种药物获批。因此，更严重的患者往往会接受全身性生物制剂治疗，尤其是在这些临床试验中经常使用的地区和研究中心。因此，我想说，在全球范围内，患者仍然未得到充分服务和治疗。但一般来说，在我们进行临床试验的地方，尤其是在美国，患者更容易获得全身性先进生物制剂。
这自然导致患者人群的病情严重程度比过去几年略有降低。我认为，让我们对能够分析数据并将数据置于背景中感到欣慰的重要一点是，如果你观察度普利尤单抗在更严重和不太严重患者中的疗效，治疗效果没有实质性变化。因此，无论基线EASI评分是29还是25（根据度普利尤单抗的历史数据，这是过去几年发生的变化），我们没有看到实质性变化。
因此，这应该使我们能够无论如何都能将疗效大小置于背景中。
除了特应性皮炎，您还在考虑哪些其他机会？
您知道，KT621是一种治疗2型疾病的药物。我们Chimera公司以及该领域的人士都认为，这是一种能够治疗所有以过敏性2型炎症为驱动因素的疾病的药物。这些疾病包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞性COPD、PRP、结节性痒疹、嗜酸性食管炎、慢性自发性荨麻疹等。我认为度普利尤单抗已获批8个适应症，最终可能会获批10或11个适应症。我们的开发计划重点是同时在特应性皮炎和哮喘中进行两项剂量范围探索2b期研究。
这将使我们有希望确定3期剂量，这些剂量可用于特应性皮炎和所有其他皮肤病适应症，以及哮喘和所有其他呼吸道适应症。因此，我们相信这将使我们拥有最广泛的开发计划，同时也是最快进入注册阶段的途径。至于哪些研究并行进行，哪些按顺序进行，我们将在接近3期研究时讨论。
在最后几分钟，我还想谈谈你们的其他项目，比如IRF5项目。能否介绍一下这个项目，以及目前这个项目的开发优先级是什么？
好的，IRF5是另一种未被成药的转录因子，就像stat6在首个药物获批之前一样。这是一个在蛋白质和疾病之间具有最优雅和最强大遗传关联的靶点之一。因此，如果你观察RAF5与狼疮之间的遗传关联，它是最强的关联之一。它与类风湿关节炎和炎症性肠病也有很强的关联。IRF5的生物学实际上非常有趣，因为它特异性地存在于特定细胞类型中，如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和B细胞。它对特定的刺激有特异性反应，主要是TLR7/8/9，但范围非常广泛。
因此，它会影响炎症细胞因子，如IL6、TNFα、IL23、1型干扰素、B细胞中的IgG等。因此，它能够产生非常强的抗炎作用，但具有高度的环境特异性。因此，当你综合生物学、人类遗传学和我们的临床前数据时，你会发现我们正在关注的几种疾病。例如狼疮和所有我称之为1型干扰素病理的疾病。再次，正如我提到的，基于人类遗传学和我们的临床前数据，还有类风湿关节炎和炎症性肠病，我们有一些早期令人兴奋的数据，我们尚未分享，正在等待合适的机会。
我们将如何排序和确定适应症的优先级是我们将进一步讨论的问题。但我现在可以说，我们已经完成了IND启用研究，在这个项目中也没有出现任何不良事件。我不记得我们已经连续多少个项目看到这样的安全性数据了。我们将于明年初启动1期研究。我们也将在明年获得1期健康志愿者研究的数据。因此，希望我们今后能有更多关于这个靶点的讨论。
关于其他临床前资产，你们显然有一些合作项目。能否简要介绍一下这些项目？关于潜在的其他合作机会，你们最新的想法是什么？
好的，我们首先有一个令人兴奋的临床前管线，随着这些项目进入临床，我们计划披露它们。因此，希望明年我们能够谈论另一个项目。关于合作，我们与赛诺菲在IRF4项目上有合作。第二代分子将于明年启动1期研究。我们还有一个令人兴奋的合作，这体现了我们平台开发不仅双功能降解剂，还包括分子胶的能力。我们与吉利德合作开发了一种CDK2特异性分子胶降解剂，我们希望明年能提供最新进展，因为该项目有望过渡给我们的合作伙伴。
最后，请提醒我们你们的现金状况。
Bruce，你想回答这个问题吗？
接近尾声了？是的。截至上一季度，我们的现金略低于10亿，我认为大约是9.8亿美元，这将使我们能够支撑到2028年下半年。幸运的是，这涵盖了我们在这里讨论的许多关键转折点，包括特应性皮炎和哮喘的2b期研究、IRF5项目等。因此，我们很幸运拥有一群伟大的、坚定的、战略一致的投资者一路支持我们。
太好了。谢谢Nel，谢谢Bruce。感谢各位的参与。我将结束我们的会议，祝大家会议其余部分愉快。谢谢大家。谢谢Claire。
谢谢。