丹·帕特森（总裁兼首席执行官）
乔纳森·帕赫特博士（首席科学官）
克拉拉·邓恩（杰富瑞金融集团）
大家下午好。感谢参加在伦敦举行的杰富瑞医疗健康会议。我叫克拉拉·邓恩，是杰富瑞的生物技术分析师之一。今天与我一同出席的是Verastem公司的总裁兼首席执行官丹以及首席科学官乔纳森。欢迎你们。
谢谢。很高兴来到这里。
那么，丹和乔纳森，不如先请你们给听众简要介绍一下Verastem公司。
好的。Verastem公司正在开发针对RAS通路的小分子药物。我们今年早些时候推出了一款商业产品。实际上是两种药物，ivudimetinib和Defactinib，它们被批准用于一种罕见的卵巢癌，称为低级别浆液性卵巢癌。这是一种侵袭年轻女性的癌症。在美国，大约有4到8000名女性患有这种疾病，对化疗具有很强的耐药性。我们获得了优先审评资格，即使有优先审评，我们还是比PDUFA日期提前了两个月获得批准。我们经历了一个部分季度和一个完整季度，每次都比共识预期高出约100%。
因此，产品的推出进展非常顺利。我们看到了良好的市场接受度，在社区和学术中心都有相当广泛的应用。所以这方面进展很好。我们认为，围绕ivudimetinib和defactinib的核心业务，在未来大约2到3/4年左右应该能够实现自我维持。此外，我们还有一款G12D抑制剂。我们从中国的Gen Fleet公司获得了该药物的许可。Gen Fleet公司在中国治疗了约200名患者。我们在美国启动了一项I期研究。由于我们能够将中国的数据纳入研究方案（IND），我们得以跳过许多I期研究内容，并以有效剂量启动了我们的I期研究。
我们已经完成了前两个剂量水平的研究，包括在中国被确定为II期剂量的水平。没有出现剂量限制性毒性。开始看到一些早期疗效迹象。我认为重要的是，尽管中国的研究显示出非常好的疗效，但一些恶心和呕吐的不良反应引起了一些担忧，因此我们在美国启动研究时，采取了一些积极措施，确保患者进食并给予预防性止吐药。我们最近报告称，在最初的几个剂量水平中，我们没有观察到超过1级的胃肠道毒性。
看到这一点我们非常高兴。因此，我们正在积极推进这项研究。我们还在美国启动了联合用药研究。我们计划在结直肠癌中与西妥昔单抗联合使用，在胰腺癌中与吉西他滨联合使用，在肺癌中与PD-1抑制剂联合化疗使用。基于我们从中国看到的初步疗效信号，我们期待迅速推进这些研究，他们在胰腺癌（PDAC）和肺癌中似乎都有非常令人兴奋的数据。
很好，谢谢。我们稍后肯定会谈到G12D。但或许我们先从Copact（在低级别卵巢癌中的批准）开始，谈谈这项批准对公司和患者的意义。据我所知，这是FDA首次批准针对这些患者的治疗药物。
是的，我先从患者说起，因为他们当然是最重要的。以前从未有过专门针对低级别浆液性卵巢癌批准的药物。正如我 earlier 提到的，它确实侵袭年轻女性。她们往往带着这种疾病生活大约10年，接受持续治疗。目前的治疗方法往往耐受性不是特别好，缓解率在5%到13%之间。因此，现有治疗方法对她们的帮助不大。所以我们对产品的推出感到非常兴奋。市场接受度非常有前景，我们将继续推进这一进程，并期待第四季度和2026年的表现。
如你所说，产品早期推出的收入数据确实超出了销售预期。或许可以谈谈你在治疗持续时间和患者留存率方面看到的趋势。在这些指标方面，你有什么可以分享的吗？
当然。低级别浆液性卵巢癌的需求持续增长。这方面主要有两个类别。KRAS突变型，与其他癌症不同，实际上预后较好；而KRAS野生型，预后较差。我们目前的标签适用于KRAS突变型患者。显然，我们看到大部分用药是在这一人群中，但我们也看到了KRAS野生型患者的用药。两组患者的报销情况似乎都不错。现在谈论治疗持续时间还为时过早，因为如果你考虑到这次产品推出的动态，这一点非常重要。
在我们的试验中，患者平均接受治疗18个月，我们预计随着时间的推移，治疗的持续性和累积效应会逐渐显现。目前产品推出时间还太短，无法看出具体情况，但随着时间的推移，我们预计会看到这种效应。这意味着每个后续季度，我们应该会有更多的持续治疗患者，对新患者的依赖会减少。早期迹象是积极的，但谈论治疗持续时间还为时过早。
接着你刚才提到的，你们看到KRAS突变型和野生型患者都在使用该药物，并且两组患者都能获得报销。我们应该如何看待这一点？我知道你们已经提交了纳入NCCN指南的申请。这一潜在结果对报销有什么影响吗？NCCN指南的时间线大概是怎样的？
是的。我们在10月份提交了申请，他们召开了年度会议。我们被告知申请已被审阅，明年年初之后应该会发布更新的指南。当然，如果我们能被纳入指南，无论是从知名度还是从美国的报销便利性角度来说，都是好事。我通常会说，目前的报销情况——这在新产品早期推出时很常见，会遇到新上市的障碍——你必须进行事先授权，通常第一次索赔会被无条件拒绝，然后我们会提交数据包，基于这些数据，我们看到索赔被接受的成功率相当高。
有了NCCN指南，这一过程会更容易。但我们现在会继续按目前的路径推进，希望能被纳入指南，让这一过程更顺畅。话虽如此，虽然我们不能进行标签外推广，但我们的研究出版物实际上研究了野生型和突变型患者，由于野生型患者的预后较差，我们认为这对这些患者也有价值。我们可以分发这些出版物，但不能进行推广。因此，人们对这一点已有一定的认识。而且在过去几年里，我们一直在这个领域与关键意见领袖（KOL）合作。
因此，我们的医学科学联络官一直在进行科学交流，开展相关教育，我认为这一切都有助于产品的市场接受度。对我们来说，真正重要的是确保我们能够复制临床试验中看到的结果，即长期的治疗持续时间。因此，当某个治疗中心有第一名患者时，我们的肿瘤护理教育者会前往该中心，对全体 staff 进行培训，教他们如何最佳使用该药物，如何教育患者预期会出现什么情况，如何应对。他们可能会遇到的许多常见副作用都是暂时的，只要患者知道会出现这些副作用，就能挺过去，并有望长期坚持用药。
关于NCCN指南，需要明确的是，对于标签人群，即KRAS突变型复发性低级别浆液性卵巢癌，我们已被列为2A类推荐。在获得批准的第二天，我们就被纳入了KRAS突变型低级别浆液性卵巢癌的指南。因此，我们所说的可能更新的是野生型患者的部分。
很好。那么我们也来谈谈Copact目前的分销渠道，专业药房在其中扮演什么角色？
好的，我们采用封闭式分销模式。有两家专业药房，由于我们提前推出了产品，实际上最初只与专业药房合作，它们主要服务于小型诊所或个别患者。这是一种非常高端的个体化患者服务，我们会协助将药物送到患者手中，并与患者互动，确保他们能获得续药。如果患者对药物有任何问题，或者诊所遇到任何问题，我们都会处理。上个季度，我们开始引入四家专业分销商。
专业分销商的重要性在于他们服务于大型客户。而且他们往往与团体采购组织（GPO）有关联。我们推出战略的一个关键部分是，我们的销售团队规模相对较小。全国约有一半的患者集中在100个治疗中心。销售团队专注于在这些中心与医生进行一对一拜访。市场的其余部分则分布在社区医生中，他们每年可能只看一两个这类患者，此时进行一对一拜访既不划算，也不是很好的时间利用方式。
幸运的是，这些诊所大多属于与团体采购组织有联系的大型机构。通过与团体采购组织签约，我们能够参加他们的会议，向医生群体进行教育。因此，所有卵巢癌医生可能会聚集在一起，我们会让医学科学联络官、我们的首席科学官乔纳森或首席医疗官向他们进行群体讲解。然后我们与这些机构合作，确保我们的信息嵌入他们的电子病历系统。我们有标准的医嘱集，这更多的是一种一对多的销售流程，而不是一对一。这种方式效率更高。不用在走廊里抓住医生进行两分钟的简要介绍，而是能获得30到40分钟的听众时间，我们可以展示幻灯片。这是一种非常不同的模式，也是社区中分布较广的医生群体的市场发展方向。
第三季度，你们还分享了确证性III期试验RAMP 301研究的最新进展，提到独立数据监测委员会建议在两个队列中额外招募29名患者。能否解释一下是什么分析导致了这一建议，我们应该如何解读这一建议，这是否会改变任何监管时间线？
当然。背景是，当我们设计用于批准的关键研究时，终点尚未最终确定，研究尚未完成。我们使用的对照是一些多年前完成的III期研究，这些研究中KRAS突变型和野生型患者没有前瞻性地分开，也没有对所有患者进行检测。而且当时的既往治疗方案略有不同。那时还没有使用贝伐珠单抗。我们允许既往使用MEK抑制剂，而当时并没有既往使用MEK抑制剂的情况。因此，我们在一个没有完美对照的环境中确定研究规模。
因此，我们在研究中内置了——当时我不知道实际上可以这样做——一个中期分析，计划在大约50%的事件发生时进行。中期分析的目的是查看实际研究的数据，用这些数据将研究重新调整到85%的条件效力，以便我们能够继续进行。实际上，研究的入组速度比我们预期的要快得多。当研究入组更快时，你还没有获得所有的事件数。
因此，当我们完成入组时，我们面临一个选择：要么让研究闲置三个月，失去动力并可能需要重新开始，要么提前进行中期分析——我们选择了后者。数据监测委员会告诉我们，基于他们掌握的事件数和当前的条件效力，他们建议我们增加29名患者，其中约三分之一分配到突变型队列，三分之二分配到野生型队列，这表明我们处于一个相当有利的区间，只需增加少量患者。因此，我们很高兴能够这样做。
通常，当中期分析后增加试验规模时，通常被视为负面信号。我认为市场会有下意识的反应，短期内股价会有一些波动，但更成熟的投资者理解这一点，我们也已经传达了相关信息，我认为现在大家已经理解，只增加29名患者可能是一个相当积极的信号，因为我们提前完成了入组。即使增加了29名患者，我们也将在今年第一季度完成入组。
这不会改变任何监管时间线。我们对研究中的突变型和野生型队列都感到相当乐观。数据监测委员会本可以只建议我们向突变型队列增加患者，这可能意味着野生型队列表现不佳，因为根据统计计划，无法调整野生型队列的样本量。因此，我们对此感到乐观。时间线不会改变。以无进展生存期（PFS）为主要终点的最终分析将在2027年下半年进行，这一点没有变化，也不会改变我们的监管时间线。
很好，这非常有帮助。在我们转向G12D之前，我还想快速谈谈卵巢癌之外的机会，以及你们正在进行的其他开发项目。
好的。低级别浆液性卵巢癌有很高的未满足需求，我们很高兴能在这个领域有所作为。但它并不是世界上最大的市场。在过去两年中，我们一直在将相同的联合疗法（ivudimetinib和defactinib联合标准化疗吉西他滨）用于一线转移性胰腺癌。我们已经报告了该研究的中期分析，确认缓解率为83%。标准治疗的缓解率约为30%。这是一个前所未有的结果。该研究的扩展阶段入组已于上半年完成，可能在明年年中，我们将在医学会议上报告更大规模的数据集。
我们对此非常兴奋，因为这显然会极大地扩展该联合疗法的机会。此外，我们还有G12D项目。我们对这个项目感到兴奋，但由于我们在胰腺癌领域有多个潜在机会，只有当这一非凡结果持续时，我们才会继续推进。如果结果能够保持，我们相信这足以获得FDA的突破性疗法认定，我们对此非常兴奋。但正如我们在谈论G12D项目时会提到的，胰腺癌显然也是该项目的重要领域。
是的。那么我们来谈谈G12D。对于那些可能不太熟悉这项合作的人，请简要介绍一下你们与Gen Fleet公司的合作，以及你们和合作伙伴分享的最新数据。
好的。简单介绍一下历史。大约四年前，我们分析了为什么我们的市值与那些领先项目与我们相似的公司不同。最大的区别是我们没有发现能力。我们的模式一直是授权引进药物。因此，乔纳森带领团队寻找具有发现和化学能力的合作伙伴，我们可以在那里针对与RAS通路相关的靶点开展工作。这些靶点符合我们的战略，我们可以共同合作发现分子。
我们找到了Gen Fleet公司。我们知道他们有开发KRAS抑制剂的能力，因为他们在中国获批了首个G12C抑制剂。我们与他们合作开发了一款G12D抑制剂，这是我们非常感兴趣的靶点。他们合成了200多个分子，我们与他们合作进行临床前研究以选择先导化合物，然后他们将其推进到临床，启动了I期研究，现在我们接管了中国以外地区的开发。他们将继续在中国开发该药物。到目前为止取得了非凡的结果，我会请乔纳森详细介绍。
合作还包括另外两个靶点。因此，这确实是我们的一个发现能力，将使我们能够在市场上拥有三个额外的靶点，我们对进展感到非常兴奋。乔纳森和我几周前刚去过上海。我们与Gen Fleet公司共同举办了投资者活动，并与他们举行了多次规划会议，共同规划我们的联合开发。乔纳森，或许你可以谈谈他们迄今为止看到的结果以及我们对未来的看法。
是的，没错。我先从差异化说起。KRAS可以以与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态存在。现在有一些G12D抑制剂和泛RAS抑制剂只作用于失活状态，它们的效果似乎较差。我认为Quanta公司最近公布了一项结果，其G12D抑制剂（仅作用于失活状态）没有单药活性。据我所知，Revolution Medicines公司的抑制剂只作用于激活状态，我认为这存在一些局限性。我们的是一种双靶点G12D抑制剂，同时作用于激活和失活状态。在临床前模型中，例如与Revolution Medicines公司的仅作用于激活状态的药物相比，我们看到了更好的持久性和更深的肿瘤退缩。
至于临床数据，正如丹所说，Gen Fleet公司的入组速度非常快，入组了约200名患者。在世界肺癌大会上，他们报告了G12D抑制剂单药治疗G12D突变型非小细胞肺癌的缓解率为69%，这是前所未有的高缓解率，反映了其临床前特性。最近在ESMO会议上，他们报告了胰腺癌队列的数据。在ESMO会议上报告时，约70%的患者是三线及以后治疗，而许多研究只关注二线治疗患者，这些患者往往表现更好。最近我们在上海的活动中，他们细分了二线和三线患者，显示二线患者（目前有12名，但数量还在增加）的缓解率为58%。
因此，与Revolution Medicines公司的G12D仅激活状态抑制剂相比，他们在该环境中的缓解率约为30%。Revolution Medicines公司的泛RAS抑制剂缓解率约为29%到35%。因此，肺癌69%和胰腺癌二线58%的高缓解率为我们打开了很多大门。我认为在二线环境中有可能获得加速批准。我们还认为，鉴于这些非常高的缓解率，我们有可能在肺癌和胰腺癌的一线环境中探索单药治疗。我们需要观察持久性，最终需要推进到一线治疗。但基于这种最佳的G12D双靶点（激活/失活）特性，我们有很多选择，这正在转化为临床结果。
关于泛RAS和G12D RAS领域的背景。如果回顾一年半到两年前，这个领域非常拥挤。看看临床前研究的数量，所有在Clintrials.gov上列出的研究，现在已经有很多研究终止了。这些分子通常很大，口服生物利用度是一个挑战。如果你现在看这个领域，显然Revolution Medicines公司处于领先地位。他们展示了一些非常好的临床数据，我们显然也在临床中展示了一些好的数据，实际上能够推进到临床并展示数据的公司非常少。这个领域的发展非常迅速，我们很高兴能够继续推进。
你们在美国也在进行I期研究。能否谈谈美国研究中使用的剂量水平与中国研究的比较，以及你们实施的其他不同方案？
当然。Gen Fleet公司在中国选择了600mg每日一次作为推荐的II期剂量。正如丹所说，当我们与FDA沟通以获得IND批准时，我们分享了中国的数据。因此，我们启动了400mg和600mg剂量队列。再次显示没有剂量限制性毒性，并且胃肠道毒性非常低，不超过1级。然后我们也启动了900mg剂量队列，这将是单药推荐II期剂量选择前的最后一个递增队列。完成600mg剂量队列后，我们也开始了联合用药研究。
西妥昔单抗联合用药队列目前正在进行中。这将是我们二线结直肠癌的主要方案，并且很快我们将开始化疗联合帕博利珠单抗（如丹所述），以进入一线肺癌。我们还在评估与吉西他滨/紫杉醇的联合用药。这是一项全面的研究。我们从美国的五个优秀研究中心开始——例如，大卫·洪、梅利莎·约翰逊，都是非常有经验的主要研究者。现在随着这些扩展队列的启动，我们正在美国增加研究中心，也在欧洲增加研究中心。
你们最近实际上分享了美国I期研究的一些概要更新。你们对Gen Fleet公司I期研究中观察到的疗效能够在美国I期研究中重现的信心有多大？我们什么时候可以期待下一次更新，下一次更新会包括什么内容？
我们知道，肺癌的既往治疗——在美国，化疗联合免疫治疗是标准方案，这与中国相似。胰腺癌的情况也类似。我认为最终的证明还需要在美国研究中展示，我们希望能展示相似的疗效，并且我们已经开始看到安全性信号的改善。
那么，在从Gen Fleet公司许可引进分子方面，你们是否考虑行使额外的选择权？
我们一直在研究第二个和第三个靶点，可能会在明年某个时候公布第二个靶点。这是一个有趣的情况，拥有额外的靶点当然很好，但投资者不希望我们投资其他项目，因为我们已经有很多事情在进行中。因此，我们现在的重点是最大化我们已批准药物的价值，并将其推广到更广泛的应用场景，然后迅速将G12D抑制剂推向市场。这确实是我们的重点。
我还想强调我们产品线的协同效应。正如丹所提到的，我们针对的是RAS驱动的癌症。我们的药物可以协同作用，而且我们在胰腺癌的不同项目中与相同的研究者合作。因此，这些努力之间有很多协同作用，也有助于我们的进展。
最后，能否列出投资者应该关注的关键里程碑，以及你们目前的现金状况如何？
关键里程碑包括：我们必须继续实现商业产品的交付。因此，每个季度的财报都很重要，我们必须继续执行。明年上半年，我们将获得一线胰腺癌研究的额外数据（即ivudimetinib、defactinib联合吉西他滨）。明年上半年，我们还将获得I期研究的额外数据，包括一些联合用药的数据。今年年底，我们将更新afudametinib、defactinib与sotorasib联合用于G12C肺癌的正在进行的研究数据。有了这些催化剂，我们期望推动股价继续前进。
太好了。谢谢你们，感谢这场非常有洞察力的讨论。谢谢丹和乔纳森。也感谢所有听众参加我们的会议。祝大家会议其余部分愉快。谢谢。
谢谢。