身份不明的发言人
布鲁斯·D·斯蒂尔（总裁、首席执行官）
斯蒂芬·康奈利（总裁、首席科学官）
查查·杨（杰富瑞金融集团）
拉姆·萨尔瓦拉杜（HC Wainwright）
凯瑟琳·诺瓦克（琼斯交易公司）
李敏（戈尔·古根海姆公司）
下午好，欢迎参加Equillium生物虚拟关键意见领袖活动。目前所有参会者均处于仅收听模式。正式演讲后将进行问答环节。提醒一下，本次会议正在录制，会议结束后将在Equillium网站上提供重播。现在，我想将会议转交给主持人，Aquilium生物公司首席执行官布鲁斯·斯蒂尔。请开始。
布鲁斯，非常感谢你。早上好或下午好，感谢大家今天的参与。我们非常感谢你们抽出时间了解芳香烃受体和我们的EQ504项目。在今天的公司会议中，我们可能会发表一些前瞻性声明，因此请大家参考我们这里的免责声明。今天我们非常荣幸邀请到弗朗西斯科·金塔纳博士和布莱恩·费根博士，他们分别是免疫介导疾病和胃肠病学领域的专家。我们将讨论芳香烃受体的概述，以及为什么它在一系列潜在的免疫介导疾病中是如此引人注目的药物靶点。
显然，作为一家公司，我们EQ504项目的最初重点将是治疗溃疡性结肠炎。尽管在不同治疗方式上有大量已获批药物的投资，但仍存在很高的医疗需求，尽管有可用的疗法，缓解率仍低于30%。因此，非常高兴有这个机会，也感谢你们加入团队。重要的是，我的同事史蒂夫·康奈利博士将主持今天的整个活动，感谢大家的时间。我现在将会议交给史蒂夫，正如之前讨论的，演讲结束后我们将有时间进行问答环节，解答大家的问题。
非常感谢你。谢谢大家，我很荣幸介绍我们的第一位发言人，弗朗西斯科·金塔纳博士，他在哈佛医学院担任库肖·韦纳神经免疫学杰出主席，同时是哈佛和麻省理工学院布罗德研究所的副研究员。他的研究调查控制免疫反应的信号通路，他最为人所知的是对芳香烃受体的研究，以及在该领域的关键贡献，包括AHR通过IL10和IL22调节效应细胞和调节性C细胞功能的作用，这两种细胞因子在黏膜免疫学中都发挥着重要作用。作为顾问，金塔纳博士还参与了Tapirov的开发。众所周知，Vitamma（Tapinirov）是首个获FDA批准的AHR调节剂，用于治疗银屑病和特应性皮炎。总体而言，金塔纳博士在免疫学领域的研究已发表超过230篇同行评审文章和书籍章节。现在，请金塔纳博士发言。
非常感谢你，史蒂夫，感谢你的介绍。今天我要做的是简要概述芳香烃受体（AHR）的作用及其作为免疫调节候选靶点的相关性和重要性。我们发现AHR实际上是从一个非常基本的问题开始的，对吧？我们知道免疫系统有加速器和刹车，有调节其活动的机制。我们的想法是提出一种新方法来识别免疫反应的独特调节因子，特别是可以作为治疗靶点的调节因子。
为了实现这一目标，我们决定采用非传统方法。当时，我们决定将斑马鱼开发为研究自身免疫性疾病遗传学的模型，同时也作为识别免疫系统调节因子的模型。当时，我们可能是第一个这样做的团队。这使我们将芳香烃受体（AHR）确定为效应T细胞和调节性T细胞平衡的独特调节因子。这项初步研究发表于2008年。多年来，我们一直在研究AHR在调节免疫反应中的作用，并将初步研究扩展到定义AHR的作用，不仅通过T细胞内的信号直接介导，还通过其他与疾病相关的细胞中的信号传导，不仅在自身免疫的背景下，还在感染和肿瘤反应的背景下。
首先，什么是AHR？它是如何工作的？当你想到AHR时，我能给出的最简单例子实际上是我们所知的由类固醇受体介导的信号传导。我的意思是，AHR是一种蛋白质，当它失活时，它作为细胞细胞质中复合物的一部分与其他蛋白质结合。关于AHR的一个重要点是，它是一种配体激活的转录因子，这意味着在大多数情况下，如果没有配体，没有与AHR结合的化学物质，就不会发生任何反应。
然而，当AHR与其激动剂结合时（我们将简要讨论它们），AHR会发生构象变化。它实际上会从细胞质中的蛋白质复合物中释放出来，然后迁移到细胞核中，与DNA的特定区域结合，以控制特定基因的表达。这里我们谈论的是一种由小分子激活的基因或蛋白质，可以控制与炎症和免疫反应调节相关的基因表达。我们发现这一点时，认为这是一个非常令人兴奋的靶点，因为我们立即想到，有可能设计调节AHR活性的小分子化学物质，从而调节炎症和免疫相关基因的表达。
显然，当AHR被激活时，有多种机制作为反馈。负反馈回路，对吧？用于抑制过度激活。最简单的是AHR会被降解。此外，激活AHR的化学物质（激动剂或配体）也会被降解。我刚才向你们展示的是我们理解AHR控制免疫反应的经典方式。然而，还有其他已被描述的机制，但其在免疫反应调节中的重要性尚不清楚。最简单的考虑是，正如我提到的，AHR是细胞质中蛋白质复合物的一部分。
其中一种蛋白质实际上是激酶。当AHR被激活并从复合物中释放出来进入细胞核时，这种激酶实际上会被释放，然后触发激酶级联反应，也可以介导AHR与炎症相关的一些作用。此外，AHR可以触发某些蛋白质的降解，这可能有助于例如促炎和抗炎T细胞之间的平衡。最后，我们已经表明，AHR还与其他对免疫反应调节至关重要的转录因子形成复合物。
例如，它通过与NF-κB结合并干扰NF-κB驱动的转录反应来调节NF-κB的活性，NF-κB是驱动促炎反应的经典转录因子。AHR直接抑制促炎基因表达。正如我提到的，AHR是配体激活的转录因子。那么，在生理环境中激活AHR的配体有哪些呢？这些配体有多种来源。有些只需通过饮食提供，无需进一步加工，正如已证明的某些配体或饮食提供的小分子。此外，我们自身的代谢（宿主代谢）可以产生多种AHR激动剂。
其中许多在结构上和合成上与色氨酸相关。因为我们知道AHR配体的一个特点是，它们必须具有特定的平面结构才能真正适合AHR激活所需的口袋。宿主产生的一种配体称为ITE，我们和其他人对其进行了广泛研究，特别是在肠道限制炎症的能力方面。关于肠道，AHR激动剂的另一个重要来源实际上是肠道微生物组。研究表明，肠道微生物组可以加工。
它可以代谢饮食产品或饮食成分。例如，它可以加工色氨酸以产生额外的色氨酸代谢物，作为AHR激活剂（AHR激动剂），从而限制炎症。现在，当我们考虑AHR在肠道中的作用时，正如我们今天在炎症性肠病的背景下所讨论的，已知哪些细胞对AHR信号有反应。稍等一下，我好像失控了。如果你们能指导我回到演示文稿就好了。是的，请稍等，我们试着回到那个页面。
太好了。好了。那么，当我们想到肠道时，布拉德。对吧。以及AHR在调节肠道病理、治疗肠道病理方面的潜在用途。我认为AHR的一个优势和独特特征是它可以控制先天免疫细胞（已知促进炎症的细胞）和非免疫细胞（实际上是炎症反应的靶细胞）。当我们谈论肠道中的免疫细胞时，我们谈论的是经典的T细胞。效应细胞和调节性细胞都对AHR有反应。我们将讨论这一点，如你所知，T细胞要被激活，需要所谓的抗原呈递细胞，例如树突状细胞，在一定程度上还有巨噬细胞。
这两种细胞类型（树突状细胞和巨噬细胞）也受到AHR的调节，我们将对此进行讨论。此外，AHR还控制先天淋巴细胞，这是一种先天免疫细胞，对肠道病理的调节非常重要，例如通过产生细胞因子coli 22。此外，AhR还控制肠道中与肠道生理和病理相关的核心重要成分。上皮细胞、杯状细胞（对黏液产生很重要）、潘氏细胞（对抗菌产品产生很重要），以及产生许多这些细胞的干细胞。
为什么这很重要？因为现在如果我们有合适的AHR配体、合适的HR激活剂，我们可以调节肠道中的炎症，以及肠道在炎症病理情况下的愈合和再生能力。因此，当我们研究AHR在肠道先天免疫和非免疫成分中的作用时，我认为我们和其他人已经表明有两种细胞因子对其控制肠道病理的能力至关重要。一方面是IL10，IL10是一种经典的抗炎细胞因子，已知作用于免疫细胞。
换句话说，IL10由免疫系统细胞产生，通常作用于其他免疫系统细胞以抑制炎症。在肠道AHR的特定背景下，AHR驱动的IL10产生已被证明可限制巨噬细胞和树突状细胞的促炎反应，也可限制Th1和Th17细胞的促炎活性。事实上，值得注意的是，我们描述了AHR驱动特定T细胞亚群的分化，称为TR1或1型调节性细胞，它们实际上产生IL10以抑制肠道炎症。
此外，IL10不仅对我们所谓的自身免疫或自身炎症反应很重要，而且对调节我们对共生菌群的反应也很重要，这样我们就不会对自身微生物组产生过度的促炎反应。除了IL10，AHR还驱动IL22的重新表达，这在其控制非免疫细胞活性的能力中极为重要。简而言之，IL22是一种作用于非免疫细胞的细胞因子，通过多种机制促进屏障完整性和屏障修复。例如，与上皮细胞间紧密连接的建立有关。
实际上，促进这些上皮细胞的增殖、存活和修复，以及促进炎症损伤后的伤口愈合非常重要。最后，Iron 22在驱动抗菌肽的产生方面也很重要，这些抗菌肽将在肠道中抑制病原体。现在，我们如何更深入地了解AHR在自身免疫调节中的作用，或者特别是在肠道炎症中的作用？AHR同时发挥作用。其激活既调节先天免疫细胞的活性，也调节适应性免疫细胞（特别是T细胞）和激活它们的先天免疫细胞的活性。
T细胞或自身免疫T细胞、促炎T细胞的经典激活剂是抗原呈递细胞，这里显示的是树突状细胞。树突状细胞通过产生细胞因子控制T细胞的分化和激活。我们和其他人已经表明，树突状细胞中的AHR信号首先促进或驱动抗炎细胞因子如IL27的表达。这些细胞因子将驱动抗炎细胞的分化，并积极抑制促炎细胞的分化。同样，AHR可以驱动产生具有相同作用的代谢物。
它们将促进抗炎细胞的分化，同时抑制致病性T细胞的激活。此外，AHR还直接作用于调节性T细胞，包括表达FoxP3的细胞和产生IL10的细胞。当它这样做时，AHR稳定这些抗炎T细胞、调节性T细胞，使它们对促炎环境有抵抗力，因此它们仍然可以发挥抗炎活性。事实上，AHR还驱动介导抗炎机制的分子表达。例如，HR驱动CD39分子的表达，这对我们在发炎组织（如发炎肠道）中调节促炎反应的能力非常重要。
此外，AHR激活可以直接驱动促炎细胞分化为抗炎细胞。事实上，我们和其他人已经表明，在肠道中经典的促炎细胞（pH17细胞）中激活AHR，实际上可以驱动它们分化为产生IL10的抗炎细胞。其中一项描述这一现象的研究是里克·法维尔在《自然》杂志上发表的一篇出色论文。现在，除了对T细胞的作用，退后一步，AHR在肠道中做什么，以及何时发挥作用？首先，在我们所有健康人的肠道中，AHR的激活是体内平衡的一部分。
如我所述，AHR在肠道中不断被内源性代谢物、肠道菌群产生的代谢物、饮食产生的代谢物激活，导致IL10、IL22的产生，基本上控制促炎反应。这实际上也促进上皮屏障的修复和健康。最重要的是，AHR还作用于肠道的其他非免疫细胞，以促进干细胞健康、杯状细胞健康等。现在，我想强调的一个重要点是，当你靶向ahr时，你不仅会抑制促炎反应，促进抗炎反应，还可以在非免疫肠道细胞（特别是干细胞）中诱导有益活性。
特别是，已有研究表明，多种配体激活AHA可以促进干细胞发育，促进它们分化为杯状细胞，促进黏蛋白的产生，重要的是，还可以在诱导所有这些活性的同时，抑制干细胞的潜在有害作用，如恶性转化。因此，干细胞中的AHR实际上作为一种调节因子，促进组织修复，同时限制恶性肿瘤或恶性转化的发生。所有这些功能促使或表明我们实际上可以利用这些体内平衡机制来治疗自身免疫。
如我所述，我们和其他人已经表明，肠道菌群和其他来源不断激活肠道中的AHR。重要的是，这调节炎症反应，也调节非免疫细胞介导的反应。但我想提出的最后一点是，这些反应不仅发生在肠道中，还可以渗透或有益于其他组织。例如，我们已经表明，其中一些AHR激动剂也可以到达包括大脑在内的多个组织。举个例子，它们可以到达多远的地方来限制炎症。
为什么这很重要？因为尽管最初的重点是开发治疗肠道炎症的AHR激动剂，但你可能会预见未来也会靶向该通路来限制肠道外的炎症，例如中枢神经系统。总结一下我今天告诉你们的内容，基本上AHR是炎症和病理的中央调节因子，它通过作用于免疫细胞和非免疫细胞来实现这一点。AHR限制促炎反应，促进上皮屏障的重建，并调节肠道干细胞功能。对肠道生理和病理这三个重要组成部分的综合作用，使AHR成为治疗干预的有吸引力的靶点。
正如我们稍后将听到的，这是一个我们已经有临床验证的靶点。我想提出的最后一点是，尽管最初你可能想专注于开发治疗肠道炎症的AHR激动剂，但你可能会预见未来将该通路用于限制肠道外的炎症，例如中枢神经系统。
非常感谢你，金塔纳博士。对AHR通路的概述非常有帮助。现在我想提醒听众，最后我们将有问答环节。但现在我们继续下一位发言人，布莱恩·费根博士，他是舒立克医学院和牙科学院的医学教授，伦敦健康科学中心的胃肠病学家，Alimentive（前身为罗伯茨临床试验公司）的高级科学总监。作为一名接受过临床流行病学和生物统计学培训的胃肠病学家，他的研究重点是设计、进行和执行克罗恩病和溃疡性结肠炎的大规模随机对照试验。
在过去30年中，他担任了140多项随机对照试验的首席研究员。他的研究致力于开发、验证和优化评估新型疗法在L型鼻窦炎和克罗恩病中疗效的结果指标。因此，布莱恩在炎症性肠病疗法开发方面拥有丰富的经验，尽管这带来了很多挑战，但他仍然对可能改善炎症性肠病结果的早期阶段新型疗法充满热情和乐观。布莱恩？
好吧，谢谢你，斯蒂芬。我的任务是在10分钟内简要介绍2025年的治疗学。所以这会有点肤浅，但我会尽量公正地对待以下主题：概述IBD治疗的现状，推测未来的发展方向，然后总结新化合物的机会。如果你是一个愤世嫉俗者，这是一个试金石。2025年，杯子是半满还是半空？我有点愤世嫉俗，我首先要说的是，距离TNF拮抗剂问世已经30年了，在最好的情况下，在初治患者中，我们很幸运能有50%的患者获得缓解。
如果患者对先进疗法失败，这个数字会非常低。所以如果你认为IBD治疗的需求已经得到满足，那绝对不是这样的。另一个问题是，在肿瘤学中变革性的个性化医疗，在IBD治疗中却惨败。不幸的是，2025年，我们仍然不知道IBD、溃疡性结肠炎、同步疾病的基本病因。因此，在这种情况下，我们有点束手束脚。现在，从积极的方面来看，我们已经开发了多种作用机制，现在有多种药物，我们有两种作用机制是许多治疗自身免疫性疾病的临床医生梦寐以求的，即抗整合素疗法、维多珠单抗和1223。
这些是完全安全的分子。所以传达的信息是，我们不必通过全身免疫抑制来治疗IBD，而且我们一定做对了一些事情，因为手术率下降了，无论是UC还是克罗恩病，而且还有更多的作用机制即将出现。在这种背景下，我们的发展方向是什么？我将谈论前沿药物。很难忽视TL1As，重要的区别是这不是TNF。这是一种调节型细胞因子，广泛用于放大免疫反应，它影响许多T细胞通路，并可能具有抗纤维化作用。
我们现在已经看到了多项试验，这是使用合成对照组的初步经验，实际上是罗氏的药物。目前，一般在重度uc患者中，这些患者是进入新化学实体试验的类型，我们看到临床缓解率在5%到20%之间。在最极端的初治人群中，效应量为30%以上，大约与我们使用常规药物的效果一样好。几个月前，我们在《新英格兰医学杂志》上发表的一项对照研究中重复了这一信号，该研究使用的药物被默克收购，名为To Lissa Kibbart。
这里我们看到非常一致的数据。同样，我们现在有TEVA化合物在克罗恩病中的数据，证实了在克罗恩病中的活性。所以我上次统计时，大约有7种TL1As，考虑到背景，成功的可能性非常高。或者，口服Alpha 4 Beta 7将是我们治疗武器库的一个很好的补充，因为维多珠单抗是一种非常成功的药物，完全安全，在溃疡性结肠炎和许多其他疾病中有效。不幸的是，我们的初步经验，这是形态学数据，显示你可以通过这种化合物在外周血中获得alpha 4 beta 7阳性T细胞的受体占据。
但初步经验，刚刚在Echo上报告的一项2a期研究，在饱和受体的剂量下失败了。该试验的安慰剂率非常高。也许我们可以在讨论中回到这一点。我们曾认为我们在UC试验中完全控制了这一点，但我们发现仍然有例外。我想谈谈23s，因为这在克罗恩病中是一个非常重要的新干预措施。你们都熟悉银屑病的情况，23的效果是变革性的，超过了乌司奴单抗（一种非常好的药物）的经验，并且优于TNF拮抗剂。
所以我们希望这在克罗恩病中也能实现。事实上，对于这些药物，现在已有三种药物获批。我只是展示了一些诱导和上升kizumab的数据，我们看到内镜终点的诱导结果比传统药物更好。这只是初步的。我给你们看了2期数据。这些是3期数据。这种药物现在在克罗恩病中被广泛使用，可以说是首选药物。这就提出了一个问题，你能口服这种疗法吗？JJ开发了一种口服肽用于靶向IL23的银屑病。
他们发布了一份新闻稿。同样，在几周前的UAGW会议上，他们展示了在IBD治疗中的阳性结果。因此，考虑与其他药物合作是非常有吸引力的。最新的作用机制是RNA沉默，即Obfazimod。我们之前看到了阳性的2期数据，3期项目有一份新闻稿，其中两项独立的诱导研究是阳性的，效应量与2b期研究中观察到的相似，在这个阶段没有安全信号。
现在还处于早期阶段，但基于这些数据，三项阳性诱导研究，我认为维持治疗失败的可能性非常低，肯定低于5%。因此，这可能是一种新的口服疗法。但话虽如此，我们现有的单一疗法都没有真正取得突破，我们在其他疾病中有处理这种情况的方法。在GI和丙型肝炎治疗中是一个很好的例子，多年来的联合疗法实际上演变为治愈这种疾病。这是我们改善当前情况的一个潜在例子。
我们有一个很好的例子，硫唑嘌呤和英夫利昔单抗的组合在克罗恩病（这里显示的sonic结果）和溃疡性结肠炎中都显示出相加作用，这导致我们探索生物制剂的相加作用。JJ可能开创了这一领域。Gusulcomab，戈利木单抗。你可以看到迷走神经研究。这里我们看到第12周的反应和缓解结果，我们看到明显的相加作用，随后在UC和CD中进行了2B期研究，探索这种联合用药暴露一年的概念。
结果将在明年上半年公布。这应该会要么抑制对联合疗法的热情，要么进一步激发热情。我想回到TL1A。它具有抗纤维化作用的概念非常有趣。纤维化克罗恩病、纤维性疾病是克罗恩病的特征。我们目前没有经过验证的治疗方法。因此，TL1A将在该适应症中进行探索。最近，我们看到Agomab公司的Elk Phos Elk 5抑制剂有信号，通过直接干扰TGFβ（纤维化中的主要细胞因子）发挥作用。
因此，我们看到初步信号表明抗纤维化治疗是可能的，这是一个相当大的突破。总结一下，我们有多种新药，但它们有其局限性。我已经谈论了前沿药物，抱歉如果遗漏了你最喜欢的药物。联合疗法是新的趋势。我认为有两种相互竞争的愿景，口服复方药（吉利德模型，多年来）或延长半衰期。固定组合单克隆抗体，你可以想象一年给药几次。我不知道哪种愿景会实现。
我怀疑它们是相互兼容的，我们拭目以待。新作用机制肯定有巨大的机会提供新的组合。因此，总体而言，未来复杂但光明。我就讲到这里。
谢谢费根博士。感谢你的概述。我们可以更深入地探讨其中一些概念，因为我们考虑将新的作用机制与组合相结合，或者如何解决溃疡性结肠炎中未满足的需求。也许现在我们继续我将自己做的EQ504演示，我将概述我们试图通过EQ504实现的目标，基于金塔纳博士已经阐述的机制背景以及费根博士关于溃疡性结肠炎需求的内容。现在，我们已经讨论了作用机制，也讨论了需求，所以让我们直接进入正题。
因此，AHR调节在皮肤和GI疾病中都有临床验证。左手边你可以看到Vitama或Tapinirov，这是一种AHR调节剂，局部涂抹乳膏，能够在银屑病和特应性皮炎中产生类似生物制剂的疗效。因此，对于局部应用的小分子而言，这确实是一个突破，具有类似生物制剂的疗效，这可能是炎症成分调节和屏障功能调节的双重机制导致了如此显著的结果。同样，在炎症性肠病领域的溃疡性结肠炎中，已经有多项2期试验使用一种名为靛玉红天然物的植物药进行，该植物药实际上富含AHR激动剂，如靛玉红。
这已在多中心安慰剂对照试验中进行了测试。在其中一项试验中，他们观察到临床缓解率高达50%。最近，在斯坦福大学进行的一项研究中，在对多种生物疗法、生物疗法组合和/或JAK抑制剂失败的患者中（我们称之为难治性患者），第8周的缓解率为27%。现在，这些研究在这三个面板中突出显示。第一个是日本的Nagnuma小组的研究，这是一项多中心试验，安慰剂对照剂量范围研究，他们观察到超过80%的临床反应率和50%的临床缓解率。
现在，在最近的一项研究中，将该植物药添加到肠溶胶囊中，将药物直接递送到结肠，他们观察到90%的临床反应率和42%的临床安慰剂调整临床缓解率。因此，非常高的临床缓解率表明内镜愈合、黏膜愈合，驱动评分。正如我指出的，斯坦福大学的Saki等人进行了一项小型开放标签研究，他们在对多种疗法和/或组合失败的患者中表明，他们也对靛玉红天然物或HR调节疗法有反应，在被认为是治疗难治性的患者中，27%在第8周达到临床缓解。
在许多这些研究中，他们不仅显示临床缓解，还通过CYP1A1的诱导以及显示这些患者中IL22水平的增加来关联HR通路的诱导。现在，让我们谈谈EQ504。我们在这里讨论了多种配体来源。其中一些是外源性非天然化学物质，一些是内源性天然化学物质。我们的EQ504实际上是ITE的类似物，ITE是一种合成的色氨酸和半胱氨酸合成物。它在人类的肠道和肺部产生，是通过IL10诱导T调节功能以及减少TH17细胞和细胞因子的非常强的诱导剂。
正如我们讨论的，真正重要的元素是它是组织中Illinois 22的非常强的诱导剂。EQ504的活性非常强。右手边你可以看到在报告基因测定中，与靛玉红天然物（蓝色显示）相比的效力，靛玉红天然物的16.1Indigo Indie Rubin比率在斯坦福大学的研究中描述过。这是一种合成替代物。其EC50约为138纳摩尔，而EQ504的EC50低于纳摩尔，约为0.67，这使其与礼来公司的AHR激动剂一起，成为迄今为止从头开发的最有效的AHR激动剂之一。
让我们快速强调与黏膜稳态相关的机制的一些关键要素。我没有列出这里所有重要的细胞和通路，但有几个我想重点介绍，我认为在考虑溃疡性结肠炎时非常重要，即在免疫细胞方面，EQ504可以调节巨噬细胞，减少促炎细胞因子和炎性M1巨噬细胞的活性，并将它们极化为抗炎亚群巨噬细胞（列为M2）。在这里，我们看到这些巨噬细胞在这些上皮细胞中分泌高水平的IL22。
现在，在T细胞方面，我们不会像我指出的那样深入所有细胞亚群，但也许我们会谈论调节性T细胞，考虑到这是今年诺贝尔奖的获奖内容，我们很幸运在aquillium有弗雷德·拉姆斯德尔博士作为我们的创始顾问之一，他因调节性T细胞的研究今年获得了诺贝尔奖，作为这项工作的重要贡献者，当你取 naive T细胞并向其中添加AHR激动剂时，你可以诱导调节性T细胞。这里我们观察的是CD 39高Tigit高调节性T细胞，我们可以看到，与单独的载体相比，我们强烈诱导了这些调节性T细胞的频率。我们在未显示但已发表的测定中表明，这些调节性T细胞对Th1和Th17细胞具有更强的抑制作用，减少它们的频率和促炎细胞因子。
现在，当我们获取这些调节性T细胞并观察细胞因子输出时，我们再次看到IL10和IL22的强烈诱导率。EQ504为绿色，靛玉红为蓝色，同样是靛玉红天然物中的活性成分。因此，这里的关键信息是，从GI细胞的调节角度来看，我们可以诱导调节功能并抑制效应功能。现在，溃疡性结肠炎或一般IBD的经典模型通常是DSS结肠炎模型，小鼠摄入导致GI tract结肠炎的化学物质，然后你进行干预，看看是否可以挽救这种表型。
我们在这里与环孢素进行了比较，环孢素通常被认为是临床中最后手段的分子，在高临床相关水平下。我们与靛玉红（10毫克/千克）进行了比较，这是已发表的研究中使用的剂量。我们进行了剂量范围研究，确定1mg/kg是该模型中EQ504的有效剂量。这大约相当于人类5mg的总量。右手边你可以看到体重变化，这是该模型的经典输出之一，从存活和小鼠处死时的体重来看。仅接受载体的小鼠体重减轻很多，在处死动物前体重减轻高达20%。但如果你用环孢素、靛玉红或EQ504进行干预，你可以看到你可以保护这些小鼠免受体重减轻。
如果我们观察组织，这与我们在临床研究中的目标非常相似，我们观察这些小鼠的结肠组织，接受载体治疗的小鼠没有CYP1A1诱导，表明没有AHR激活。环孢素也是如此，没有AHR激活。但当你观察靛玉红或EQ504时，你会看到AHR的强烈靶点参与。同样，如果我们观察IL22表达或IL10表达，AHR激活剂会产生大量的IL10和IL22表达，在这个特定实验中，EQ504的表达量肯定更高。
这很重要，因为我们认为这些是该模型中疗效和活性的关键驱动因素。当我们观察组织学，一种更直观的思考方式是这些组织实际上发生了什么。这是载体。我们看到大量淋巴细胞浸润，我们看到这些结肠组织中的许多隐窝结构肥大水肿，黏膜糜烂，以及大量的淋巴聚集和浸润。但在环孢素处理的阳性对照中，你可以看到淋巴聚集减少，形态保存，这些动物体重减轻较少。
同样，当我们考虑在这些动物中以1毫克/千克施用EQ504时，我们再次看到隐窝和绒毛的形态保存。我们看到淋巴聚集减少，这些动物的体重保存。现在，继续前进，我们计划用EQ504实现的目标之一是将这种分子直接递送到结肠。我稍后会谈论我们打算如何做到这一点。但这是一个实验，如果你通过口服灌胃将分子作为悬浮液口服，或者我们给大鼠插管并将其直接递送到结肠，通过直接递送到结肠，与口服相比，你可以在结肠组织中产生更高的峰值暴露，而不是外周血。
这是直观的。当你口服药物并全身分布时，药物会进入外周血，最终到达结肠。而如果你直接将其递送到结肠，你可以在药物随后进入全身之前在组织中产生更高的峰值暴露，通常水平要低得多。我们打算在人类中如何做到这一点并不是什么新鲜事。几十年来，人们一直在使用肠溶包衣和靶向机制。事实上，IBD领域的许多常规治疗药物已经是肠溶包衣并直接递送到结肠。
因此，通过使用经过临床和商业验证的TRI技术，我们将EQ504配制成直接递送到结肠的药物，从升结肠到横结肠再到远端结肠区域开始溶解。通过这样做，我们希望能够优化目标组织中的给药，以产生更高的组织暴露和更低的全身暴露。右手边显示的是，当你常规全身给药时，药物会自然地广泛扩散。而如果你能将药物肠溶包衣靶向结肠，你可以产生更高的局部组织浓度，全身暴露水平低得多。
因此，我们希望这能在临床上表现为我们能够提供一种药物，在这些结肠组织中更充分地结合靶点，同时降低可能发生的安全性和耐受性挑战，就像任何药物一样。现在，根据费根博士的概述，我们如何看待这种分子的定位？现状如何，药物的机会在哪里？我们没有像银屑病那样的灵丹妙药，实现功能性治愈。因此，在一个通常以治疗目标为导向的领域，仍有很多机会。
因此，口服分子的经典应用场景是口服生物制剂前药物。像EQ504这样的口服、GI靶向且非免疫抑制的分子，在常规治疗失败后使用，或者可能与常规治疗联合使用，用于更严重疾病的患者，是非常有意义的。此外，从斯坦福大学的研究中我们看到，在对多种先进疗法和/或组合或JAK抑制剂失败的患者中，你仍然可以获得相当令人信服的临床缓解率，这表明这种分子的作用机制足以减轻非常严重的难治性疾病。
因此，你可以预期这种分子可用于那些对多种先进疗法失败的患者。现在，也许更直观和令人信服的方式是考虑一种再次GI靶向、非免疫抑制且具有差异化作用机制的分子用于组合。因此，你可以预期这在口服生物制剂前场景中使用，然后能够从各种获批药物中添加额外水平的免疫抑制，无论是抗病毒样分子、alpha 4 beta 7s，一直到TL1以及在最坏情况下，可能与JAK抑制剂一起使用。
因此，将EQ504和AHR调节这样的机制作为费根所说的复方药的非常有吸引力的候选者是非常有说服力的，但肯定在组合疗法的想法中，真正试图提高我们现在看到的疗效上限。最后，我们在临床上计划做什么？在临床开发中，我们计划尽早创建数据和价值。因此，靛玉红天然物的多项临床研究我们认为建立了AHR调节的疗效和通过CYP1A1的靶点参与以及IL22水平升高的强有力概念验证。
因此，我们的初步研究将是正常健康志愿者中的SAD MAD研究，我们将观察安全性、耐受性、血液和组织药代动力学和药效学，以及从这些患者中获取活检，观察结肠中的靶点参与和活性，我们旨在证明我们可以结合AHR，同时在正常健康志愿者中升高IL10和22的水平。这是一项计划于2026年年中启动的1期研究。但通过现有的资金，我们有机会在SAD MAD研究之后增加UC患者队列，从而从机制验证推进到更有力的概念验证，证明从SAD MAD研究中选择的剂量在患者中有效。
因此，总结一下，我们认为AHR激动和调节是组织免疫的非常有吸引力的靶点，在皮肤和肠道中都有临床验证。通过EQ504，我们有一种特异性和选择性的多模态作用机制，调节AHR，促进黏膜愈合，同时抑制炎症反应。这将被配制成口服药物，靶向结肠，能够最大化组织暴露并最小化全身暴露。这种目标产品概况在溃疡性结肠炎的治疗中以多种方式非常有趣。
但在口服生物制剂前场景和生物制剂失败后的广泛定位，以及可能与各种其他药物联合使用，确实使这成为一种可能真正改变溃疡性结肠炎患者治疗范式的药物。因此，这是演示部分的结束。我认为从这里我们可以与金塔纳博士和费根博士进入问答环节。也许现在，我可以借此机会分别问前两个问题。也许首先问你，金塔纳博士，你是Dermavan的顾问，熟悉Tapirnirov的开发，这是首个FDA批准的AHR调节剂，一种小分子，我们知道局部应用产生类似生物制剂的疗效。
从该开发中获得的哪些关键发现和经验教训，使AHR调节作为一种机制与一些更靶向的免疫抑制剂（如细胞因子靶向或JAK抑制剂）有所不同？我认为AHR靶向提供的优势之一是它不仅作用于免疫机制，还作用于组织修复机制，这将AHR靶向化合物或方法与仅靶向免疫系统的方法区分开来。
太好了。也许从皮肤转向GI。费根博士，皮肤不是HR调节测试的唯一领域。我们稍微讨论了那些靛玉红天然物研究，特别关注可能更强大的2期安慰剂对照研究。但你从这些研究中对HR调节作为溃疡性结肠炎潜在方法的看法，以及生成的数据与其他早期试验相比如何？
两项真正的随机安慰剂对照试验，一项日本研究大约七年前报道，然后最近的以色列研究。我认为当你查看全部数据时，毫无疑问存在效果，缓解数据的 magnitude。我总是喜欢将临床缓解（作为监管终点）作为基准。我们看到大约30%的效应量，与我们拥有的任何药物一样好，包括我提到的一些新药。因此，总体而言，这是相当有说服力的。
如果你看最初的日本研究，大约80名患者，每组约30名，大致上，他们似乎形成了剂量反应曲线。最低剂量不是很有效，但两个最高剂量有明确的疗效。该研究因一例肺高压病例提前终止，使用的是草药类产品。因此，我认为你的方法是明智的，试图限制全身暴露，这应该是可行的。我们有其他成功的例子。
方法是成功的，也许只是在此基础上进一步发展。我认为从该数据中非常令人信服的一点是黏膜愈合。当我们考虑已批准和/或开发中的药物库时，你认为拥有一种不仅具有抗炎作用，还能驱动黏膜愈合的分子，对于本质上经典地仅由纯抗炎免疫抑制剂主导的领域有多重要？
你的问题有多个方面。我认为黏膜愈合的概念在某种程度上是一个空灵的概念，因为多年来我们使用黏膜愈合来表示患者的Mayo评分内镜亚评分从2或3降至0或1。显然，如果你仍然有1分，你并没有愈合。尽管这仍然是临床缓解定义的一部分。所以我们现在正在超越这一点。组织病理学已经重新受到重视。1955年，西德尼·特鲁洛夫在IBD治疗的第一项随机对照试验中就包含了组织病理学，而我们现在重新启用了它。
现在，我们认为组织病理学可能比内镜检查对胃肠病学家更有意义。这似乎与直觉相反，但事实似乎就是如此。有一项非常大的对照试验正在测试这一假设，即治疗目标是什么？我的预测是，人们将转向组织病理学。当然，这将加速对实际上具有辅助愈合作用的机制的兴趣，而不仅仅是阻断细胞因子。我认为弗朗西斯科的概述确实展示了这种潜力，并提出了一个问题，我们能否通过单一药物实现这一目标，或者我们是否需要组合药物。有许多非常好的潜在口服组合可以考虑与这种药物一起使用。
太好了。也许现在我可以将会议交给我们的主持人LifeCi，从我们的论坛中收集问题。
太好了。谢谢史蒂夫。请稍等片刻，我们从分析师那里收集问题。第一个问题来自Leering的汤姆·史密斯。请讲，明天。
嘿，伙计们，下午好。非常感谢回答问题并组织这个全面的活动。也许我可以先问费根博士一个问题。我想知道你能否详细阐述你对obofazimod 3期诱导数据的看法，以及你如何看待该药物在治疗范式中的定位。然后你如何看待该化合物与EQ504之间的潜在异同，以及这两种化合物之间提出的机制差异？是的，你触及了很多问题。我想不可否认obfazimod有效果。
如我所说，效应量处于中等水平。它不是我们最好的药物，你看，是patacitinib，这就是重点。三项研究的诱导点估计不在那个量级，更像是15%而不是30%。机制一直是很多人的痛点。据称它是抗细胞因子的，有一些有限的数据支持这一点。它对IL6有影响，我认为这可能引起一些担忧。话虽如此，使用单克隆抗体，我们在GI疾病中遇到了穿孔问题，IL6具有保护作用。
弗朗西斯科可以对此发表评论，但我认为有足够的证据，到目前为止我们还没有看到安全信号。我要提醒的是，我们需要观察1000名患者一年才能真正排除罕见事件。但看起来相当干净。因此，这开辟了它是抗细胞因子的可能性。所以任何不是抗细胞因子的其他机制都可能起作用。这就是为什么我认为有许多口服药物即将问世，具有不同的作用机制（MOAs），区别于仅仅阻断Alpha 4 Beta 7，你知道，Alpha 4 Beta 7，对于抗细胞因子治疗来说，它就像巧克力和花生酱。
我的意思是，这可能是一个理想的组合，但形态学结果令人清醒。明白了。是的，这很有帮助。感谢你的看法。然后可能再问Equillium团队一个问题。我希望你能谈谈在开始1期研究之前需要完成的工作，并详细说明其中的关键因素。然后你认为你能多快将该化合物推进到概念验证队列？非常感谢。
是的，当然。我们目前正在开发配方，正如费根博士所提到的。这些绝不是新的。这些肠溶包衣结肠靶向配方不仅在溃疡性结肠炎或克罗恩病中使用，在其他领域也有应用。例如，Eigan，你开始看到这些在其他领域出现。我们现在处于完成所有关键IND启用工作的阶段。我们现在只是将API通过开发和制造阶段。因此，我们通常认为这是一系列低风险但耗时的过程，因为我们需要获得临床试验材料才能在明年年中开始试验。
这就是我们的现状。我想在适当的时候，我们可以提供更多关于配方的确切信息以及试验设计的细节，因为我们在明年接近试验时。
是的。
嘿，汤姆。布鲁斯。布鲁斯·斯蒂尔在这里。我认为你最初问题的部分内容有点集中在我们知道的论点上，即基于独立研究，obifasimod作为潜在的AHR调节剂。史蒂夫，你想进一步评论，然后我们正在做的一些事情？
是的，当然。我的意思是，有许多在开发中或已批准的药物具有HR调节特性。这只是HR结合多种配体这一事实的副产品。最近，我想科学界有一些讨论和数据表明obofilezimod确实激活ahr。我们最近在他们旁边进行了测试。我们对数十种不同的分子和HR调节剂都这样做。我们也重现并确认oboflzimab确实具有HR调节特性。它可以诱导CYP1A1，略低于靛玉红天然物，肯定低于EQ5O4，但非常明显的AHR激活效果。
因此，随着我们比较这一点，我们将继续做更多的工作。但我们EQ504的论点是开发一种非常有效、非常选择性的分子，并将其直接递送到我们可以优化靶点参与的组织中。
非常有帮助。谢谢你们。
谢谢汤姆。
是的，感谢汤姆的问题。下一个问题来自杰富瑞的查查·杨。请讲，查查。
嗨，非常感谢举办这次活动。我是罗杰·宋的代表查查。我想知道你能否提供更多关于UC患者进入POC试验的基线特征的见解。然后我还有一个问题，你预计1期健康志愿者研究的招募需要多长时间，以及你认为活检的要求是否是一个关键因素。
是的，当然。让我们倒着说，因为这肯定是我们花了大部分时间的1期。如你所想，我们认为1期像大多数1期一样，可以相当快速地招募。我们计划在澳大利亚启动这项研究。这将是一项经典的SAD MAD研究。我们将在这些患者中进行乙状结肠镜检查。我们的理解是这不是一个关键项目。这是一个相当常规的门诊 procedure。这与需要大量准备和额外检查的结肠镜检查非常不同。
因此，我们相信我们能够招募正常健康志愿者，以多递增方式给药，然后相对频繁地进行结肠活检。然后我们实际上可以观察组织中靶点参与的优化。我们认为了解组织中发生的情况非常重要，因为这确实是我们治疗疾病的地方。我们可以了解血液中发生的情况，但这可能会给我们一种对结肠组织中发生情况的错误感觉。我认为对于任何药物，无论是生物制剂还是口服药物，这都是一个真理。
如果你只看血液，你真的无法很好地了解结肠中的靶点参与情况。因此，由于我们预先将药物直接递送到结肠，我们基本上希望确保我们选择的剂量是基于优化结肠组织暴露，而不仅仅是我们从血液中读取的内容。现在，关于溃疡性结肠炎研究的患者特征，我们尚未确定任何前进方向。这是我们在新的一年里将研究的内容，因为我们考虑如何从现有资金中获得一些2a期或1b期概念验证。
因此，当这个问题解决后，我可以提供进一步的更新。
史蒂夫，我可以补充一点，在正常健康人中进行乙状结肠镜检查，基于药代动力学/药效学的现有研究，如果直肠中没有药物，那配方就有问题。因此，在早期阶段验证你的释放特性确保远端肠道有足够的暴露非常关键，因为溃疡性结肠炎患者不会对直肠炎症未得到控制感到满意。
是的，绝对。
太好了。非常感谢你的看法。感谢你的问题，查查。
我们的下一个问题来自HC Wainwright的Ram Salvaradu。请讲，Ram。
非常感谢回答我的问题，并感谢提供如此全面的多个主题概述。我想问费根博士，我想重新讨论你之前关于实现肠黏膜完全愈合的挑战的说法。我想知道你能否就你认为通过联合疗法实现这一目标的程度发表意见，以及基于你迄今为止在临床上看到的全部数据，哪些组合最有可能接近这一目标。第二个问题是给Equilibrium团队的，当你看，这可能有点挑衅和不成熟，因为你在504的开发阶段，但当你看Obfazimod的临床开发项目时，你认为从临床试验设计参数的角度来看，最相关的经验教训是什么？例如但不限于疗效终点选择，这对你在1期之后考虑EQ504的潜在疗效研究最适用。
谢谢。好吧，我先从什么是愈合的概念开始。我已经提到我们越来越多地考虑组织病理学愈合。武田公司赞助了一项非常大的多中心研究，实际上将活动性UC患者随机分配到三个治疗目标之一。第一个是基于症状的出血停止。第二个是出血停止加内镜反应（临床缓解内镜定义）加症状缓解。第三个是添加组织病理学缓解的三重终点。我们报告了760名患者的研究结果，我们随访了近三年。
我们实际上发现组织病理学缓解比我们想象的更普遍。传统的说法是症状首先缓解，然后是内镜，然后是组织病理学。而我们在这项非常大的、方法学上严谨的研究中已经证明，组织病理学愈合比我们想象的更常见。因此，将其视为治疗目标并非遥不可及，并关于哪些组合将实现这一目标，不幸的是，我们没有预测动物黏膜愈合或黏膜免疫数据。
那么哪些组合具有协同作用？我的意思是，JJ基于基因通路与组合的交叉数量显示Gusulcomab加golimumab，这可能是前进的方向。但大多数是基于正交机制的经验主义。这就是我认为这种机制如此有吸引力的地方，因为你可以想象它与斯蒂芬早些时候建议的口服23联合使用，可能增强抗细胞因子作用。但这需要大量的经验主义。
谢谢费根博士。Rom，感谢你的问题。关于第二部分，我想说，首先，我们专注于完成SAD MAD，正如史蒂夫所确定的，我们计划通过患者水平数据快速获得早期概念验证，然后为进一步开发提供信息。显然，过去几年有数十项UC研究，所以已经有相当成熟的临床监管路径。我不认为我们会重新发明轮子，但我想说我们将完成早期开发阶段，观察那里的结果，然后花适当的时间与我们的关键临床顾问，包括费根博士和其他人，充分制定我们更高级的开发计划。
为了详细说明这一点，我想请你简要评论A，你期望如何定义临床缓解的实现，如果使用经典范式，B，你对EQ504治疗效果的诱导与维持治疗范式有何看法。
所以，Rahm，我认为我们会考虑所有上述因素，当然obofazimod的数据我认为部分令人信服，因为长期结果已经观察到。因此，我们当然会关注临床缓解，重点是清除GI tract中的疾病和其他标准评估参数。
我认为RAM早期，在这些小型靶向试验中，我们有机会真正咨询KOL社区，并思考，冰球要去哪里？我们应该收集什么并尽早验证。我认为后期试验的挑战之一是，一旦你选择了某些东西并建立了论点，以后就很难改变。对吧。并且，试图说服某人你对先前数据的所有假设将基于新的思维方式成立。
所以，我们很幸运拥有一个非常好的KOL网络。我们是一家专注于黏膜免疫学的公司，与Brian、Bruce Sands和许多其他顾问保持密切联系。所以我们会咨询他们关于未来的看法。但考虑到我们试图实现的前提，即真正改变黏膜屏障功能，改变那里的黏膜免疫学环境，我们会非常开放地对待这一点。我认为，很多历史、生物标志物、很多组织病理学，真正观察那些组织。
现在我想做的一件事是将金塔纳博士引入关于维持的对话。我们在研究调节AHR通路时出现的一件事是考虑维持范式的能力，你可以在其中启动或改变炎症环境、T细胞亚群、它们的耐受能力，这也是一种剂量递减或某种降低治疗范式的机制，可能有助于它从根本上改变T调节细胞、抗原呈递等事实。
在一些早期动物模型中，你实际上可以在溃疡性结肠炎或结肠炎损伤之前提供保护作用，而无需给药。所以Fran，也许你可以向我们介绍一些你认为与我们如何考虑溃疡性结肠炎患者维持范式相关的数据。
是的，我认为这很有趣。我的意思是，有几项数据实际上很令人兴奋，我想说有数据，例如在人源化小鼠中，清楚地表明携带人类T细胞的小鼠通过这些Tregs诱导，不仅可以抑制小鼠模型中的活动性炎症，还可以保留其表型。这是一个非常重要的点。我们拥有的许多技术或方法甚至可以诱导T Rex，但通常它们在炎症环境中不够稳定。
所以这是第一点。基于此，一方面你可以考虑联合疗法，你可以用非常急性的强干预来阻断持续的炎症，然后通过AHR激活提供维持这种抗炎反应的能力，实际上维持上皮完整性，特别是考虑到它没有副作用或不良事件。我认为这一点非常重要。你不会诱导广泛的免疫抑制。因此，从这个意义上说，我的印象是，归根结底，使用EQ504所做的是模仿我之前提到的，HR激活实际上是我们所有人都有的体内平衡的一部分，实际上是由肠道菌群、产品、饮食成分不断激活的。
为了带来体内平衡。它通过作用于肠道生理和病理的多个方面或多个组成部分来实现这一点。炎症成分、上皮成分、干细胞。你可以靶向CRT6并尝试复制这一点。但在这个意义上，它不是生理上调节的东西。换句话说，我的印象是，一方面，HR激活化合物更接近于复制肠道健康生理过程中发生的事情，并且理论上不太可能与不良事件相关。也许你可以重复问题的第二部分，因为布莱恩可能可以。
是的，我的第二个问题是，在这一领域有没有我们可以参考的好的对比，这些对比也针对上皮屏障完整性和组织生成，而不是像TNFs和IL23s那样的传统炎症靶向？有几个针对各种激动剂的项目旨在改善屏障功能，但都失败了。我不熟悉任何直接可比的项目。
太好了。我们的问答环节到此结束。我将把话筒交给布鲁斯做总结发言。
我再次感谢大家今天参加会议。衷心感谢金塔纳博士和费根博士参加我们的会议，并就该项目和溃疡性结肠炎的未满足需求提供了如此有趣的见解。我们非常期待将EQ504推进到患者中。如果今天我们未能回答你的问题，请随时直接联系我们，我们将以这种形式回复。再次非常感谢大家的时间。