Jay S. Duker（总裁兼首席执行官及董事会董事）
好的，谢谢。各位早上好，欢迎参加Ipoint制药会议。我们很荣幸邀请到首席执行官Jay Duker为我们做完整的演示。Ipoint是一家处于三期研发阶段的公司，拥有多个针对湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）的项目。我认为湿性AMD的首批数据将在2026年公布，距今已不远，大约10个月后，也就是2026年。那么Jay，接下来请您开始演示吧。
非常感谢您的邀请。Eyepoint是眼后部持续药物递送领域的领导者。正如您刚才所听到的，我们目前在两个适应症上处于三期临床试验阶段：湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿。湿性AMD的三期临床试验已完成全部入组，第一项试验的顶线数据将于仲夏公布，第二项试验的数据将随后公布。我们计划在明年第一季度为糖尿病黄斑水肿的首批患者给药并进行随机分组。在之前的四项试验中，我们已取得了出色的疗效和安全性数据。
包括一项一期试验和三项二期试验。Durasert是一项经过验证的技术，已应用于四种FDA批准的产品中，我们目前正专注于商业化规模扩大和商业成功。我们拥有强劲的资产负债表，现金约为3.5亿美元，足以支撑我们运营至2027年第四季度。这是我们的研发管线，我认为我已基本全面涵盖。湿性AMD的三期试验结果将于明年公布。糖尿病黄斑水肿的首批患者入组将于明年第一季度末开始。我们相信，两项糖尿病黄斑水肿同步试验的顶线数据将于2027年第四季度公布。
我们还有一项管线资产EYP2301。Rasiprotofib是我们缓释制剂中的小分子药物，目前仍处于针对湿性AMD和糖尿病黄斑水肿的临床前研究阶段。在抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）的品牌市场中，这两种适应症占据了80%的份额。这张幻灯片总结了Durasert技术。左侧列出了四种FDA批准的产品，我们目前已不再商业化其中任何一种。Duravue采用我们的Durasert E技术，本质上是一种新型的先进递送系统。其创新之处在于药物含量高达94%，基质仅占6%。该基质不含聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），也不含聚乙二醇（PEG）。
我之前已经提到过，我们已在二期Verona试验中对其进行了测试。那么Duravu的优势是什么呢？首先，我们的药物virolinib是一种多机制药物（multi-moa）。它不仅能阻断所有血管内皮生长因子受体，还能通过JAK1受体阻断炎症反应。注射后数小时内，脉络膜中的药物浓度即可达到有效水平，并在人体内持续稳定至少六个月。药物释放受到精确控制。植入剂本质上比水重，注射到玻璃体腔后会沉到底部并逐渐溶解。
最终不会有游离的药物颗粒残留。此外，它使用方便。我们的注射器系统是预填充、无菌的，可在室温下运输和储存。这听起来可能不是什么大优势，但当您走进视网膜专科医生的办公室，就会发现他们需要巨大的冰箱来储存所有这些生物制剂，而且还会有更多的生物制剂问世。当然，基因治疗还需要-80℃的冰箱。这是我们已完成的四项试验的总结。Davio试验是针对湿性AMD的一期试验。Davio 2是迄今为止规模最大的湿性AMD缓释试验，入组了161名患者。
Pavia试验针对的是非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），Verona试验是我们针对糖尿病黄斑水肿的二期试验。湿性AMD和糖尿病黄斑水肿试验均达到了主要终点。所有视网膜药物都面临的另一个重要问题是安全性。在这四项试验中，我们未观察到任何眼部或全身性严重不良事件（SAEs），也未发现任何安全信号。那么现在，让我们退一步思考：你们的目标是什么？显然，你们拥有缓释平台，但这是这些疾病中唯一未被满足的需求吗？答案是否定的。
炎症在糖尿病黄斑水肿和湿性AMD中均发挥作用，这一点已变得十分明显。具有抗炎成分似乎能带来更好的效果，尤其是在糖尿病黄斑水肿中。我们相信，我们的植入剂不仅能解决长期维持治疗以改善视力结果的问题，virolinib还将提供这种抗IL6的益处。我们如何知道血管内皮生长因子并非故事的全部？请看左侧的图表，这来自Harbor试验，该试验研究了高剂量Lucentis在湿性AMD中的应用。
他们注意到，在两个月时对患者的房水进行取样，房水中IL6水平最高的眼睛预后较差，实际上在两年内视力下降了9个字母。因此，IL6似乎是湿性AMD预后不良的生物标志物。在糖尿病黄斑水肿中，IL6的重要性可能更高。右侧是一项已发表研究的曲线。这些患者因各种适应症接受了玻璃体切割术，患有糖尿病黄斑水肿的眼睛的IL6水平显著高于无糖尿病或无糖尿病视网膜病变的糖尿病患者。
最新数据显示，我们的药物virolanib不仅通过受体阻断血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF），还能阻断所有四种JAK受体。幻灯片左侧是人类激酶组树，右下角的分支是我们关注的眼后部相关激酶。您可以看到我们已显示对四种JAK受体有阻断作用，尤其是JAK1。中间是virolanib与JAK1的ATP结合位点的空间结构示意图。
我们进一步研究发现，在实验室中，药物对受体的抑制浓度远高于IC50，但最终我们关心的是对IL6的阻断效果。因此，我们进行了一项基于细胞的试验，向细胞中添加IL6并观察其下游效应，IL6的活性显然被100%激活。当我们使用接近人体玻璃体中浓度的virolinib时，我们发现IL6活性降低了50%以上。我们还测试了舒尼替尼（sunitinib）和阿昔替尼（axitinib）。
舒尼替尼仅产生约10%的轻微抑制效果，而阿昔替尼对IL6活性无任何影响。因此，virolinib是一种强效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是新型的多机制药物。图表中显示了我们认为在湿性AMD和糖尿病黄斑水肿中最重要的五种受体。下面我们来谈谈湿性AMD试验。两项试验分别名为Lugano和Lucia，它们是相同的三期非劣效性试验。唯一的区别是Lugano试验的患者全部来自美国，而Lucia试验约80%的患者来自美国，约20%来自美国以外地区。
两项试验均已完成全部入组。每项试验在约七个月内入组了超过400名患者，对于湿性AMD试验而言，这是迄今为止报道的入组速度最快的三期临床试验。我们注意到，数据安全监查委员会（DMC）和MAST对汇总的安全性数据进行审查后，未发现任何安全信号。在这些试验中，所有患者均接受积极治疗。到目前为止，两项试验的 dropout率都非常低，仅为个位数。Lugano试验是首个入组的试验，其顶线数据将于明年年中公布，Lucia试验的数据将很快跟进。这是试验设计的示意图。
需要注意的重要一点是，所有患者每月接受IAH负荷剂量治疗。在第八周，患者要么接受2.7毫克的Duravue剂量，要么接受假注射，然后每月进行随访。每隔一个月，IAH组接受另一次IAH注射，Duravu组接受假注射。在首次注射六个月后，Duravu将再次注射。这是一项为期两年的安全性试验，我们能够在一年后提交新药申请（NDA）。主要终点是第52周和第56周的视力变化平均值。
FDA强烈建议对终点进行平均，我们认为这降低了结果的风险。接下来谈谈糖尿病黄斑水肿。这里展示的是我们二期Verona试验的图表。Verona试验测试了两种剂量的Duravu：2.7毫克和1.34毫克。这是较高的载药量，也是我们首次在人体中使用该剂量。红框标出了顶部的视力变化和下方的光学相干断层扫描（OCT）结果，对比了我们2.7毫克药物与IAH在第1天的效果。所有糖尿病黄斑水肿患者在第1天都接受了IAH注射。随机分配到我们治疗组的患者在30分钟后接受了Duravu注射。
因此，您在第四周看到的差异纯粹是我们药物的作用。这种差异让我们回过头来问：为什么IAH是一种优秀的抗血管内皮生长因子药物，而我们在第四周能多获得4个字母的视力提升和40微米的水肿消退？我们认为答案是virolniter提供的IL6阻断作用贯穿整个研究过程。在终点时，两组的视力提升最终相近，约为7个字母。这是一组既往接受过治疗的患者。如果回顾既往接受过治疗的糖尿病黄斑水肿研究，这些眼睛在六个月时大约能获得5个字母的视力提升，最近的研究显示一年时约为7个字母。
因此，这一结果是一致的。但请注意，在2.7毫克组中，第20周至第24周期间出现了显著变化。这是由于一名患者错过了第20周的访视，在第24周访视时视力下降了22个字母，随后接受了挽救治疗，视力得以恢复。如果没有这个异常值，或者该患者在第20周访视，我们的视力提升约为10个字母。这是去除异常值后的曲线。同样令人印象深刻的是，视力提升与OCT改善之间的对称性。
这让我们确信这是一个真实的发现。视力可能具有一定主观性，而OCT则不然。当结构和功能如此一致时，这就是一个真实的发现。我们还观察了无需挽救治疗的患者比例，即那些在第1天接受Duravue注射后未接受其他治疗的患者。在2.7毫克组中，这一比例超过70%。请注意，这些患者的视力提升超过10个字母，远好于需要挽救治疗的患者。IAH组的OCT改善为120微米。这意味着什么？正常的OCT厚度约为325微米，这些眼睛的初始厚度约为420微米。
因此，平均而言，仅使用我们的药物就能使眼睛恢复正常厚度。您可能知道，其他公司（包括Kodiak和基因泰克）也在研究IL6。他们都有每月一次的阻断IL6的生物制剂。这是最近报道的Bardina研究，即基因泰克在糖尿病黄斑水肿中的二期试验。左侧是每月单独使用Lucentis的视力提升曲线。当添加IL6阻断剂后，视力立即得到更好的改善，并且在六个月内保持稳定。现在，我将叠加我们无需补充治疗组的结果。
这是我们药物在第1天后单独使用的效果。请注意，其结果几乎与联合用药完全相同。区别是什么？我们仅使用了两次注射，而他们使用了12次注射，因为他们是每月一次。因此，如果我们能在三期试验中展示类似的结果，我相信我们将在糖尿病黄斑水肿领域拥有一款潜在的重磅药物。这张图表显示了Verona试验中的渗漏结果。毛细血管渗漏是毛细血管不稳定和炎症的标志，通过荧光素血管造影由阅片中心进行定量测量。
您可以看到，在低剂量和高剂量之间存在剂量反应关系，与IAH对照组相比，渗漏显著减少。最后，这是该试验中的一名患者。这是一名活动性糖尿病黄斑水肿患者。右上角显示了该患者在进入研究前接受的治疗：一次Avastin注射，然后是六次每月一次的Vobismo注射。如果一只眼睛接受每月一次的Vobismo治疗仍无法延长治疗间隔，我认为可以假设这只眼睛对Vobismo反应不佳。
左上角的OCT显示中心囊性水肿。这是最后一次Vobismo注射后约两个月的情况。该患者入组了试验的2.7毫克组。您可以看到，从筛选到入组期间，囊肿变大了。随后发生了什么？一个月后，囊肿变小，右下角是试验结束时的情况。六个月时，囊肿消失，视力提升了8个字母。因此，这只眼睛不仅在视力和解剖结构上都有所改善，而且效果持续时间比Vobismo更长。
但请思考一下：在实际临床实践中，需要多少这样的病例才能使我们成为糖尿病黄斑水肿的标准治疗方案？糖尿病黄斑水肿项目已启动。我们将于明年第一季度在两项试验中为首批患者给药。这两项试验名为COMO和CAPRI，是相同的试验，将入组约240名患者，随机分配至Duravu 2.7毫克组或IAH标签剂量组。我想再次强调，监管机构已明确表示，如果要进行非劣效性试验，必须与标签剂量的Lucentis或2毫克IAH进行对比。
无一例外。主要终点与湿性AMD试验相似，为第52周和第56周的视力变化非劣效性。显然，我们还有安全性和治疗负担减少等次要终点。以下是关键要素。我们有高度积极的二期Verona试验结果，为我们的药物效果提供了依据，并帮助我们确定了试验规模。我们正在利用湿性AMD试验的现有临床试验结构，包括研究中心和合同研究组织（CRO）。医生们对这种糖尿病黄斑水肿治疗方法的热情非常高。
这是糖尿病黄斑水肿试验的设计大纲，与我展示的湿性AMD关键试验非常相似。同样是两项相同的试验。一个主要区别是Duravu在第1天给药，而非第8周。我们这样做的原因是希望在第4周展示更好的视力。如果我们能证明与标签剂量的IAH相比具有非劣效性，同时减少治疗负担，并能更快地提高视力，我们认为这在商业上将非常有说服力。同样，主要终点约在一年左右。
届时我们将能够提交补充新药申请（sNDA），但这是一项为期两年的安全性试验。请注意，这是一项sNDA。如果您想知道为什么我们能用相对较少的患者完成这项试验，答案是监管机构允许我们使用湿性AMD的安全性数据库来支持此处的安全性数据。因此，只要湿性AMD的安全性数据持续良好，我们就无需在糖尿病黄斑水肿中进行大规模的安全性数据库研究。这与大多数同时进行湿性AMD和糖尿病黄斑水肿试验的情况不同，这也是为什么240名患者在统计学上足以显示结果的原因。
因此，总而言之，我们有望在两个最大的视网膜适应症中成为同类首创和同类最佳。我们有强大的一期和二期疗效及安全性数据支持。迄今为止，超过190名患者接受了Duravu治疗，未出现因植入剂导致的视力丧失病例，也没有患者要求取出植入剂，植入剂也未迁移至眼前节。湿性AMD试验已完成全部入组，初始数据将在约10个月后公布。糖尿病黄斑水肿试验预计将于明年下半年完成全部入组。
最后，我想向您展示我们商业设施的一些照片。我们的总部位于马萨诸塞州沃特敦，我们的植入剂以前均在沃特敦工厂生产。大约四年前，我们意识到沃特敦工厂的产能不足以满足商业成功的需求。因此，我们在东海岸寻找，最终选择了马萨诸塞州北桥市的一个地点（如果您查看地图，它紧邻阿克斯布里奇）。这是一座41,000平方英尺的工厂，完全按照我们的规格从零开始建造。我们与房东达成了协议，因此在大约一年前接管该工厂之前，我们没有支付任何费用。
因此，我们在这笔交易中有效节约了资金。该工厂符合FDA的药品生产质量管理规范（DMA）标准，全面投产后，每年应能生产数十万枚植入剂。我们已在此完成注册批次的生产，并正准备接受批准前检查。因此，我们正为商业成功做好准备。如果时间允许，我很乐意回答任何问题。
当然可以。我想一个关键问题是，为了让视网膜临床实践从抗血管内皮生长因子转向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），Durasert的理想特性是什么？我知道视网膜专科医生非常希望减少给药次数，但你们的分子不同，所以请解释一下。
好的，我将从两个方面回答。我认为如果我们的药物具有非劣效性、安全性且能减少治疗负担，我们将占据湿性AMD和糖尿病黄斑水肿市场的很大份额。正如您所说，医生们被注射工作淹没，而且随着补体药物的不断涌现，他们的办公室已经没有空间了。因此，他们非常乐意将患者从每月或每两个月一次的注射转为更长间隔的治疗。请记住，我们的价值不仅仅是让所有人都延长到六个月或更长时间。
如果查看我们的二期数据并进行合理推断，我们的药物 alone可能能让2/3的湿性AMD患者延长到那么长的治疗间隔。但医生可能会选择将我们的药物与配体阻断剂联合使用，这没有任何问题。您从未听说有人交替使用Lucentis和IAH，因为它们的作用机制完全相同。但我们的作用机制不同。我们不仅通过不同的作用机制提供抗血管内皮生长因子活性，还能阻断血小板衍生生长因子，这意味着我们可能具有抗纤维化和神经保护作用。
我们在临床前模型中已证明了这一点。现在，这种IL6阻断作用确实是我们的差异化优势。因此，最终，如果我们具有非劣效性，我认为我们可以占据大量市场份额。但这并不意味着我们可能不会在数值上优于IAH，甚至在统计学上优于IAH，尽管这可能性较小。但显然，如果出现这种情况，所有人都会使用我们的药物。
好的，关于您提到的可能占据2/3患者群体这一点，您的判断阈值是什么？就非劣效性而言，您的试验效力如何？在减少注射比例方面，您期望达到什么目标？
这是个好问题。我们和FDA关注的是治疗负担减少的优效性。正如您所说，现实世界中，补充治疗并非失败。如果我是一名视网膜专科医生，有一位每月接受注射的患者，我使用Duravu后，可能需要每三个月补充一次注射，这仍然是一种胜利：每年注射4次，而不是12次。此外，价值不仅在于此，我们还提供了额外的保障。这些是老年患者，如果您将治疗间隔延长到三或四个月，他们可能会错过随访，在最后一次配体阻断剂注射六个月后才来就诊，病情可能已经恶化。
持续释放选项确实能让患者和医生更放心。因此，这并非非此即彼的选择，而是一种治疗慢性疾病的新方法。最终，我们认为通过所谓的“强制依从性”，我们能在长期获得更好的视力结果。
在糖尿病黄斑水肿试验中，你们在给予抗血管内皮生长因子药物（如Ailea或Lucentis）的当天就给予Duravu，观察到了视力获益。但在湿性AMD试验中，你们没有这样做，我认为这是因为试验设计在发现这一结果时已经确定。或许您可以解释一下两者的区别？
是的，这是个很好的问题，因为我们可以回顾一下：为什么我们需要负荷剂量？我们在糖尿病黄斑水肿试验中表明，我们根本不需要负荷剂量。我们的科学家会说，我们甚至不需要清除血管内皮生长因子。但这是一个降低风险的问题。在一期试验中，我们给所有人在第1天注射抗血管内皮生长因子药物，一周后给予我们的药物。为什么？因为我们想创造一个公平的竞争环境。如果一名湿性AMD患者进入试验时存在积液，你不知道他们是应答不佳还是上次注射间隔太长。
因此，我们想创造一个公平的竞争环境，这一方法效果很好。因此，当我们在2022年与FDA举行C类会议时（当时我们正考虑直接进入关键试验，幸好没有），我们提出了常见问题。当谈到对照组的给药时，我们说每两个月给予一次IAH，监管机构表示不行，因为你必须按照标签给药。如果你要进行非劣效性试验，即使是既往接受过治疗的患者，你也必须进行负荷剂量治疗。
我们表示同意，很乐意这样做。但随后我们回过头问：我们能给所有人进行负荷剂量治疗吗？监管机构表示可以。无论你在试验开始时做什么，在第二个月完成负荷剂量，到试验结束时其效果都会消失。这种负荷剂量的后果是我们的终点是第56周。在湿性AMD中，你可以将终点设为九个月。但由于我们选择给所有人进行负荷剂量治疗，我们将终点设为一年。因此，尽管我们认为完全负荷剂量没有必要，但在二期试验中确定后，我们不会在三期试验中改变这一设计。
好的，很好。我想提出一个略带争议的问题，关于指南的解释以及每项试验设计的差异。或许您可以谈谈您对FDA关于这些试验应如何设计的指南的理解，以及该领域可能发生的情况。
首先，目前有一份尚未被接受的 draft指南。draft指南仅为草案，当你与FDA交谈时，他们会说这是供公众展示和评论的。但draft指南并非必须遵循。话虽如此，我们已与FDA举行了两次会议：2022年的C类会议（我已提到）和2024年关于湿性AMD的二期会议。我们一直与FDA保持一致，因此我认为不存在争议，实际上一切都非常明确。
或许我的表述不当。
是的。监管机构一直非常开放和直接地表明他们的要求。我已经提到过，他们多次告诉我们，如果在湿性AMD或糖尿病黄斑水肿中进行非劣效性试验，必须使用标签剂量的Lucentis或2毫克IAH作为对照。为什么？因为这些药物为我们提供了非劣效性边际。你不能与Vapiso或8毫克Hylea进行对比，因为多年前VIEW 1和VIEW 2试验是针对Lucentis进行的，它们没有获得非劣效性边际。
因此，这一点是明确的。我认为draft指南没有其他争议之处。
好的，很好。我为之前的表述不当道歉。但根据您期望的药物特性，会有部分患者能够延长至六个月，部分患者可能在三或四个月时需要挽救治疗。现在有Bismo和IAH HD等药物。如果患者仍需要在三或四个月时接受挽救治疗，而这正是Bismo或ALI HD的持续时间，那么患者使用这两种不同机制药物的动机是什么？
但实际上，在现实世界中，根据你阅读的研究不同，VO的持续时间要么延长了八天，要么延长了约两周。现实世界中确实如此。这些研究的设计方式是，只要眼睛未达到特定终点，即使存在积液和视力下降，也可以延长治疗间隔。查看VI试验，50%的患者无法延长超过八周。45%的患者能延长至四个月，这实际上意味着所有人都在四个月时接受了再次治疗，而在第三个月时，你未达到再次治疗的标准，你可能仍有积液和视力下降，只是未达到标准。
因此，查看我们的数据，75%的眼睛无需补充治疗即可延长至四个月。因此，如果我们具有非劣效性、安全性、耐受性，即使没有其他益处，我认为很多医生和患者也会选择使用我们的药物。因为如果你已经每月、每六周或每八周接受一次治疗，那么延长至六个月，即使期间需要补充治疗，也是有吸引力的。
如果我们能展示出其他益处，如抗纤维化、更好的视力结果、神经保护，那么我认为我们将被绝大多数患者使用。
好的，另一个问题是关于挽救治疗的定义，不同试验的定义也略有不同。能否请您解释一下您对挽救治疗的定义？
当然可以。首先，在现实世界中，没有人有挽救治疗标准。如果你问医生何时进行再次治疗，每个医生的回答都会不同。原因是我们进行个体化治疗，而非照本宣科。如果一名患者一只眼睛视力不佳，另一只眼睛出现新的积液，你会立即进行治疗，不会再延长治疗间隔，因为你不能冒险损害另一只眼睛。而对于一名来自三小时车程外且另一只眼睛视力良好的患者，你可能会容忍更多的积液。
因此，挽救或补充治疗标准的概念并非现实世界的做法，我们都承认这一点。但我们需要有一个定量的标准来遵循。在湿性AMD三期试验中，我们的挽救标准是：与研究期间最佳视力相比，视力下降5个字母，且出现75微米的新积液。你说得对，FDA并未强制要求所有人使用相同的标准，你可以自行设定，但这也会影响对研究的解释。
好的。我知道时间快到了，但最后一个问题是关于现金。现金能支撑你们走多远？你们能完成所有三期试验吗？
现金足以支撑我们运营至2027年第四季度，是的，这包括所有四项三期试验。
好的，非常好。
非常感谢。谢谢。
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