身份不明的发言人
Nadim Ahmed（总裁兼首席执行官）
Jeffrey Jones（首席医疗官）
身份不明的参会者
好的。各位下午好。很高兴卡利南治疗公司的团队能参加此次会议。首席执行官Nadim Ahmed和首席医疗官Jeff Jones，Nadim，或许您可以先对公司进行简要介绍，然后我们将进入问答环节。
当然，很乐意。首先我想说，很高兴在第四季度来到这里，公司在未来几周和几个月内将迎来多个催化剂。因此，在我们迈向2026年之际，这对我们来说是一个极其激动人心的时刻。Alex，或许值得回顾一下我们的管线战略。我们确实致力于专注于那些我们认为可能成为同类首创或同类最佳的分子，以便它们能对癌症和自身免疫性疾病患者产生真正变革性的影响。如果您看看我们上周更新的管线，我们现在有一系列临床阶段项目，每个分子在临床中都显示出单药疗效。
每个分子都针对经过充分验证的临床靶点，每个项目都代表着巨大的市场机会。围绕管线主题，我们更新后的管线中的四个分子中有三个是T细胞衔接器（T Cell Engagers），这已成为公司的核心能力，显然代表了一种用于自身免疫性疾病和癌症的令人兴奋的新治疗方式。就在最近，我们上周还宣布，我们的两个项目未达到内部的继续/终止标准，已被终止。即CLN617IL2IL12融合蛋白和CLN619（我们的myca mycb抗体）。
我们认为，这种严谨的决策制定和对继续/终止标准的客观态度，确保我们能够高效地分配资本，尤其是分配给我们的最高优先级项目CLN978——我们的CD19×CD3双特异性T细胞衔接器，我们正在自身免疫性疾病领域对其进行研究，接下来详细谈谈这个分子。我们认为CLN978是一种高度差异化的、现成可用的分子，是潜在的同类最佳疾病修饰治疗药物，可用于治疗一系列自身免疫性疾病。我们组建了一个专门专注于CLN978的免疫学团队，他们现在正在管理一个涵盖三个适应症的全球开发项目，这些适应症具有非常高的市场机会，包括我们的系统性红斑狼疮（SLE）研究，我们已指导在2026年上半年获得初步数据。
同时，我们正在进行类风湿关节炎（RA）研究，该研究我们与埃尔兰根团队合作，他们在CAR-T或T细胞衔接器治疗自身免疫性疾病方面做了大量开创性工作。该研究我们也预计在2026年上半年获得初步数据。我们最近启动了干燥综合征（Sjogren's disease）研究，目前正在积极招募患者。回顾T细胞衔接器的外部数据集，在EULAR和最近的ACR会议上，我们看到CD19作为高影响靶点以及T细胞衔接器作为将在自身免疫性疾病治疗中发挥重要作用的治疗方式得到了外部验证。
这是免疫学方面的情况，关于肿瘤学，我们上周公布了我们潜在的同类首创项目的非常有前景的数据，这也是另一种T细胞衔接器，但针对的是急性髓系白血病（AML）中的FLT3×CD3，在复发难治性AML的广泛患者群体中，我们看到了30%的复合完全缓解率。我们对这个数据集感到非常兴奋。我们特别高兴地看到血液学界对这些数据的外部验证。因此，我们将在未来几周的ASH会议上进行口头报告。
希望12月8日（星期一）的ASH投资者活动上能与大家见面。对于AML，这是一种具有非常明确的开发和监管途径的疾病，包括单臂研究的加速批准。该项目也与我们在血液学方面的深厚内部专业知识相契合。另一个我要提到的项目是zip alertinib，这是我们潜在的同类最佳EGFR外显子20酪氨酸激酶抑制剂。我们最近与FDA以及我们的合作伙伴Taiho举行了非常积极的会议，Taiho计划在今年年底提交复发疾病的新药申请（NDA）。
对我们来说，这是公司的一个非常重要的里程碑。我还要补充的是，Zip Alert不仅在满足患者未满足需求方面具有战略重要性，通过与Taiho的合作，它也是非稀释性资本的重要来源。对于美国市场一线和二线非小细胞肺癌的批准，我们仍有1.3亿美元的监管里程碑付款。我们还与Taiho在美国市场按50:50的比例分享利润。最后，从资产负债表角度来看，我们资源充足。
我们在第三季度财报中报告的现金余额为4.75亿美元，加上我们提到的两个项目的终止，现在我们的资金可支撑至2029年。对我们来说，这非常重要，因为它将帮助我们推进项目，实现多个近期和长期催化剂，也意味着我们近期没有融资需求。希望这能让大家了解公司目前正在进行的所有令人兴奋的事情。
好的。是的，当然。我想首先深入讨论978以及更广泛的T细胞衔接器在自身免疫性疾病领域的情况。或许从一个投资者可能会问的问题开始：这一领域仍处于非常早期阶段。为什么现在就要关注这些数据集？为什么现在就应该急于持有T细胞衔接器公司的股票？有哪些证据能让您有信心这将成为下一个大型自身免疫性疾病治疗类别？
当然。Jeff，你想回答吗？
当然。Alex，这是个很好的问题。我想说，当我们最初做出战略调整，将978从肿瘤学转向自身免疫性疾病开发时，是基于强烈的信念：鉴于T细胞衔接器在肿瘤学中显示出的疗效（在某些情况下可与CAR-T媲美），我们认为，通过T细胞衔接器这种可在多种临床环境中便捷给药的药物，我们可以在自身免疫性疾病开发中实现类似CAR-T的效果。我想说，目前出现的数据主要来自临床实验、学术界的临床研究，以及最近的赞助数据，有明确证据表明T细胞衔接器可以有效治疗广泛的自身免疫性疾病，包括神经系统疾病、风湿病、肾脏疾病、血液系统疾病等，并且其安全性特征可能随着时间的推移适合门诊给药。
因此，如果考虑到能够在广泛疾病领域实现疾病修饰性临床结果，同时以比CAR-T更便捷的方式在社区为患者提供治疗，这确实是一个令人难以置信的机会。而且数据继续支持这一点。有病例报告、病例系列，最近的一些赞助数据也确实表明了这一点。
是的。我想补充Jeff所说的。我们看待这个机会的简单方式是，我们将T细胞衔接器（特别是CLN978）在自身免疫性疾病中的应用视为有机会提供T细胞重定向疗法的效力，同时具备抗体治疗的便利性和可及性。这最终是我们对CLN978的定位。
好的。我想接着讨论978的设计，以及在风湿病或自身免疫性疾病领域，历史上B细胞靶向疗法主要以CD20为靶点。为什么CD19可能是更好的自身免疫性疾病靶点？并结合分子本身的设计来谈谈。
CD19作为免疫治疗靶点覆盖了B细胞成熟谱系中最广泛的范围，从急性白血病中的恶性前B细胞一直到成熟的抗体产生浆细胞亚群。它不影响负责维持体液免疫的长寿浆细胞。但如果认为通过T细胞重定向方法实现疾病修饰性结果需要广泛且深度的B细胞耗竭，那么CD19能提供最广泛的B细胞谱系覆盖。关于978本身，我们认为靶点结合可能是最重要的因素。因此，978被设计为对CD19具有极高的亲和力——皮摩尔级（picomolar）亲和力，而对CD3为纳摩尔级（nanomolar）亲和力。临床前研究表明，这种皮摩尔级与纳摩尔级的结合比例实现了较宽的细胞因子窗口，即在深度B细胞耗竭剂量与产生不良细胞因子释放综合征（CRS）水平的剂量之间有较大差距。
在我们将978用于淋巴瘤患者的临床实验中，我们看到在仅30微克的起始剂量下，3名患者中有1名达到完全缓解，且CRS不超过1级。这是通过皮下注射，每周给药实现的。但该分子通过与血清白蛋白结合延长半衰期，在较高剂量下，估计半衰期约为7至10天。这是一种非常小的分子，结构仅约65千道尔顿，相比更大的单克隆抗体，可能有助于组织穿透和血液系统外B细胞的耗竭。总体而言，我们认为其临床特征适合门诊给药。
您提到目前正在进行系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（Sjogren's）的临床研究。能否简要谈谈CD19 T细胞衔接器目前的数据强度？
对于每个适应症，我可以谈谈SLE。目前SLE最有力的数据来自中国的一些小公司。最成熟的是宜明昂科（Itabmed），他们分享了至少12名SLE患者的数据，并在ACR会议上更新了经验。该分子存在一些局限性，需要频繁皮下注射或持续静脉输注，这将限制其临床应用潜力。但迄今为止的数据相当令人信服。他们表明，CD19 T细胞衔接器能够诱导SLE患者的DORIS缓解（即无治疗缓解）。
其中一些缓解持续超过6个月，少数病例达到12个月。因此，实现可持续数月的治疗修饰性缓解的能力非常好。这是早期概念验证，表明这是可以实现的，且安全性特征迄今为止可接受，优于CAR-T的报告。当然，这可能不是改变治疗格局的分子，但清楚地显示了其潜力。在RA中，CD19 T细胞衔接器的初始数据由我们在埃尔兰根大学的合作者产生。他们使用blinatumomab治疗的患者显示，不仅外周血中B细胞耗竭，受累关节组织中也出现B细胞耗竭。
这些患者中许多之前接受过CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗失败，且尽管对多种疾病修饰药物耐药，但患者不仅有药效学反应，还有临床反应。在最近的报告中，那里的医生（我们也同意）认为blinatumomab在这些患者中系统性剂量不足。这是世界上首次在自身免疫性疾病中使用这种疗法的实验。因此，他们保守地降低了患者剂量，随着blinatumomab在其他适应症中的数据成熟，很明显治疗获益存在剂量反应关系。对于干燥综合征，目前尚无T细胞衔接器数据，特别是CD19的。但有明确证据表明B细胞耗竭疗法具有治疗作用。我们在ACR会议上看到了诺华的anifrolumab的III期数据，这显示了潜力，但仍有很大提升空间，这也是我们认为这是一个很好的适应症的原因——B细胞耗竭疗法的概念验证，但相比单克隆抗体有很大的改进空间。
是的，我想补充的是，我们有机会成为第一家在每个自身免疫性疾病中分享公司赞助数据的公司，我们对此非常期待。
Alan，你有问题吗？
我仍然不清楚你们追求的产品概况。自体CAR-T是一次性治疗，你们认为这能直接与那种耗竭效果相比，还是考虑更早使用？
是的。
取代许多现有疗法。是的，正是。
关于试验的临床目标以及你们将如何定位。
当然，这是个好问题。从定位角度，我们的观点是T细胞衔接器可以提供T细胞重定向疗法的效力，同时具备抗体治疗的便利性和可及性。那么在未来临床商业化阶段会是什么样子？首先，根据与风湿病学家的对话，我们当然不是说CAR-T没有作用，但它不太可能成为大多数自身免疫性疾病患者的解决方案。因此，我们认为CAR-T的作用将在现实世界中处于T细胞衔接器之后。
我们预计T细胞衔接器将在CAR-T之前使用。这是我们从风湿病学家那里听到的。如果数据继续朝着我们看到的方向发展，我们认为还有机会在治疗序列中更早使用。以狼疮为例，现有的生物制剂疗效有限，事实上，这也是我们入组略有延迟的原因之一，因为许多患者没有接受过生物制剂治疗。这些生物制剂疗效适中，且总是需要与背景慢性免疫抑制治疗联合使用。我们认为CLN978有机会让患者停用慢性免疫抑制治疗，作为单药治疗。Alan，回到你的问题，我们会从生物制剂之后、CAR-T之前的阶段开始，但希望最终能更早使用，因为讽刺的是，你希望更早影响疾病，让患者从这些长期无治疗缓解中获益。希望我回答了你的问题。
是的。你们提到已修改SLE试验方案以加速入组。能否谈谈原因以及目前的入组进展？
当然。在美国，关于生物制剂和SLE的不幸情况是，许多医生，特别是社区医生，并不完全相信贝利尤单抗等药物的治疗益处。许多患者也难以获得优质护理。因此，美国大多数SLE患者从未接受过生物制剂治疗。在制定初始试验方案时，我们认识到这一点，并认为入组接受过免疫抑制剂（如霉酚酸酯或甲氨蝶呤）的患者是合理的。
但在一些初步监管讨论中，存在对入组更难治性人群的担忧。随着试验开始，我们从研究中心了解到感兴趣和可用的患者类型，发现最初的入组标准过于严格。为了入组仍需要更好治疗的美国普通SLE患者，我们在今年夏天通过方案修正案扩大了入组标准。此后，进入筛选的患者数量显著增加。我们能够重新筛选之前不符合条件但仍对研究感兴趣的患者，这对我们执行研究的能力产生了重大影响。
好的，在方案修改前你们是否已经给药患者？
是的，我们在此之前已经治疗了一些患者。
好的。你们的概念验证研究正在入组，将于明年上半年获得数据。能否说明SLE研究在明年上半年的积极结果是什么样的？
当然。Jeff，你想谈谈吗？
是的。记住，我们将在2026年上半年分享的SLE和RA数据主要集中在试验的单剂量递增阶段。我认为好的结果是显示出剂量反应关系，即外周血B细胞耗竭，在RA和干燥综合征试验中，还将系统评估组织中的B细胞耗竭剂量反应关系。我们希望看到没有不良的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞神经毒性异常或其他神经毒性发生率，这意味着该药物在自身免疫性疾病中具有良好的进一步开发前景。
我没有提到临床反应的强烈指标。我们讨论的来自学术经验的数据表明，要实现Nadim所说的疾病修饰益处，需要比单次治疗剂量更长的暴露时间。根据迄今为止的经验，这可能需要在4-6周内重复给药几次治疗剂量，以实现临床反应。这将在试验的第二部分进行，我们将探索重复给药方案作为进一步扩展的一部分。
是的。我想补充的是，在我们的RA研究中，我们有机会获得组织活检。在德国，该团队和意大利的Gemelli团队将活检作为RA患者标准护理的一部分。因此，我们还将能够观察组织中的B细胞耗竭，这当然至关重要，正如Jeff刚才提到的。
明白了。Nadim还提到你们修改了方案以加速SLE的入组。能否谈谈原因以及目前的入组进展？
当然。在美国，关于生物制剂和SLE的不幸情况是，许多医生，特别是社区医生，并不完全相信贝利尤单抗等药物的治疗益处。许多患者也难以获得优质护理。因此，美国大多数SLE患者从未接受过生物制剂治疗。在制定初始试验方案时，我们认识到这一点，并认为入组接受过免疫抑制剂（如霉酚酸酯或甲氨蝶呤）的患者是合理的。
但在一些初步监管讨论中，存在对入组更难治性人群的担忧。随着试验开始，我们从研究中心了解到感兴趣和可用的患者类型，发现最初的入组标准过于严格。为了入组仍需要更好治疗的美国普通SLE患者，我们在今年夏天通过方案修正案扩大了入组标准。此后，进入筛选的患者数量显著增加。我们能够重新筛选之前不符合条件但仍对研究感兴趣的患者，这对我们执行研究的能力产生了重大影响。
好的。如果监管环境允许加速批准，这是否与现有的anifrolumab等药物在临床上竞争，而不是进行大型III期试验？
是的，当然。正如Jeff earlier提到的，我们很高兴看到诺华的数据，因为患者有更多治疗选择总是好的，这对干燥综合征很重要。同时，这显然是一个可以被超越的标准。诺华在干燥综合征中的研究以及罗氏最近在狼疮中的rabinutuzumab研究表明，单克隆抗体没有T细胞重定向疗法的效力，因此必须与标准治疗联合使用。这就是为什么需要进行大型随机III期试验。而这正是CAR-T疗法和T细胞衔接器有机会获得更快监管途径的地方。
明白了。转换话题，几个月前你们宣布从Velonatomig获得许可的交易。收购BCMA靶向T细胞衔接器的 rationale是什么？
当然。首先我要说的是，这并非基于978的任何问题或对冲。我们有三个正在进行的研究，我们刚刚花了很长时间讨论它们。我们认为，CLN978是一种强效B细胞耗竭剂，而浆细胞耗竭剂可以补充我们在CLN978方面的持续努力。因此，从战略上讲，获得我们自己的浆细胞耗竭剂对我们很重要。我们认为这两种方法结合将比单独使用任何一种方法能够覆盖更多疾病和更多患者。
有些疾病是由B细胞功能异常驱动的基础病理生理，此时CLN978更有意义。我们也知道有些疾病存在长寿浆细胞产生的致病性自身抗体，此时BCMA（Velonatomig）显然是更好的方法。因此，两者结合，如Jeff所述，覆盖了整个B细胞谱系。这使我们能够覆盖最广泛的自身免疫性疾病范围。它还为我们的管线和产品组合增加了另一种T细胞衔接器，这显然已成为我们的核心能力。从战略上讲，这非常有意义，我们对这个机会感到非常兴奋。
该项目的时间线是什么？
对于Velonatomig，我们采取了创新方法，我们的合作伙伴Genrix Bio将在中国进行首个自身免疫性疾病研究。这意味着他们可以从所需剂量开始，并立即进入多剂量研究。因此，该研究的数据将帮助我们加速我们自己的中国计划。Genrics目前指导在今年年底前启动该研究。
好的。在最后几分钟，您提到了CLN049的ASH报告。总体而言，您如何考虑在传统肿瘤业务与自身免疫业务之间的投资平衡？
是的。我们刚刚更新了管线，所以没有传统管线与新管线之分。
我们指的是肿瘤学与自身免疫性疾病。
我们有一个管线。我们在肿瘤学和免疫学领域都建立了核心优势，拥有免疫学团队。再次强调，我们的管线基于我们提到的靶点和分子，具有较低的风险，我们有充足的现金跑道，可以快速推进这些项目。因此，我们对内部投资这些项目的机会感到非常满意，从业务发展角度，我们一直在寻找内向和外向的机会，zip alert就是一个很好的例子，我们通过合作获得了很好的交易。这就是我们的思考方式。
关于资金可支撑至2029年，其中包含哪些假设？是否存在加速自身免疫性疾病开发会改变这一情况的情景？我可以想象，该领域的广泛机会可能会显著增加投资并改变您的考虑。
当然。目前，Alex，我们的运营计划考虑推进所有四个项目。终止两个项目确实创造了额外的空间和余地。展望未来，随着我们生成数据、实现里程碑和催化剂，如果需要加快或减慢某些项目，我们对目前的状况感到非常满意。
好的。最后一个问题，关于CLN049的ASH报告，我们能期待什么？
Jeff？
是的。这确实是一个进一步强调这是AML中T细胞衔接器最佳数据的机会，AML是最后一个T细胞衔接器尚未成功的大型血液学适应症。在AML患者中，包括p53突变、可靶向突变且激酶抑制剂治疗失败的患者，复合完全缓解率为30%。这是我们的数据集，仍达到30%的复合完全缓解率，与过去六七年中批准的AML复发患者治疗相比具有优势。因此，这确实是一个展示CLN049作为治疗难治性疾病的潜在药物的机会，且具有良好的安全性特征，不仅在AML中，而且在一般T细胞衔接器中。
我想说血液学是我们的核心能力，因此我们对这个项目感到非常兴奋。
好的。Nadim，Jeff，非常感谢。
谢谢。