克里斯托弗·安扎隆（总裁、首席执行官兼董事会主席）
莫里·雷·克劳顿（杰富瑞金融集团）
大家好。我叫莫里·雷·克劳顿。我是杰富瑞的生物技术分析师之一。我想欢迎箭头公司的首席执行官克里斯·安扎隆。非常感谢你今天加入我们，克里斯，也祝贺你昨天获得FCS批准。
非常感谢。一如既往，很高兴来到这里，感谢你们的邀请。
我们将采用炉边谈话的形式。那么，首先，对于那些不熟悉这个故事的人，或许可以先概述一下公司情况，然后针对FCS，基于你们的市场研究、关键意见领袖的反馈以及Ionis报告的Trinkols上市前九个月的情况，谈谈那里的商业机会。
再次感谢。好的。我们是一家RNAi公司。我们的独特之处在于我们专注于技术而非疾病领域。我们已经构建了一套平台，使我们能够将RNAi应用于多种不同的细胞类型，实际上是七种。我们有五个临床项目，分别代表了我们在其中五种细胞类型中的临床项目。事实上，到今年年底，我们将有20个独立的候选药物进入临床研究。所以我们的业务范围相当广泛。我们的模式是部分合作，同时保留一些资产自行开发和商业化。
我们正集中力量发展心脏代谢领域，我对这个领域的定义比较宽泛。例如，我们将要讨论的Plazaceran（现名为Ridempla）就是其中之一。Zodacerin是一种ANGPTL3抑制剂，可用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HOFH）。我们正在进行三期研究。我们将在大约一个月左右开始治疗患者的二聚体或双特异性药物，该药物旨在通过降低PCSK9和APOC3来同时降低低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯。我们可能会在明年年中知道这种转化效果如何。此外，我们还有肥胖症资产。因此，至少在内部和商业层面，心脏代谢确实是我们的核心业务。
但我们还有其他有趣的潜在机会。比如我们的中枢神经系统（CNS）平台。我们将首先在健康志愿者中测试我们的Aromapt候选药物，然后在阿尔茨海默病患者中进行测试，该药物通过简单的皮下注射给药。我们应该会在夏季获得一些数据。因此，这可能是我们决定扩展到其他 franchise的领域。但关键是，我们拥有非常广泛的产品线，并且我们的技术日益得到验证，使我们能够进入疾病所在的领域，Plazasaran（现名Demplo）就是其中的领先产品。
正如你所提到的，我们昨天刚刚获得FDA批准用于治疗FCS患者。这是一个小群体。我们的目标是降低APOC3，从而降低该人群的甘油三酯水平。这应该会转化为降低胰腺炎的风险。这是我们的第一个市场。我们预计很快将扩展到严重高甘油三酯血症市场。我们正在进行三期研究，我认为这将使我们能够将标签扩展到严重高甘油三酯血症。这将突然大幅扩大市场规模。大约有350万人患有严重高甘油三酯血症，定义为甘油三酯超过500。
其中，我们认为高风险人群，大约75万到100万人左右，至少在初期是该市场的核心。因此，这将是我们在严重高甘油三酯血症（SHTG）中的重点，然后我们将看看随着时间的推移是否可以进一步扩展。
明白了。是的，这是一个很好的介绍，也为FCS以及进入这些更大的适应症奠定了基础，或许可以谈谈该药物定价为60000美元的情况。你认为这个定价相对于Ionis价格更高的药物，会如何影响FCS患者的报销和市场准入？你是否期望更早或更优先的 formulary？
当然。好的，我们来谈谈这个问题。我们进入FCS市场是因为我们有一款好药Rademplo。有FCS患者需要这种药物，我们需要让我们的商业团队进入临床，与医生和支付方沟通。所以这对我们来说是一个重要的市场。但Rademplo的经济驱动力实际上在SHTG市场。因此，我们所能做的任何确保我们为此获得正确价格的事情都很重要。它正在降低甘油三酯。不幸的是，甘油三酯在标准血脂面板上。
因此，人们会下意识地认为这是一种心血管药物，因此定价应该在10000美元到20000美元之间。我们认为这是完全错误的。这是一种胰腺炎药物，并考虑到它能为那些因甘油三酯升高而面临巨大胰腺炎风险的高危患者带来的益处。我们认为它更类似于MASH药物或严重哮喘药物。因此，我们需要确保支付方理解这一点，医疗服务提供者也理解这一点。所以，我们决定。
我们将以SHTG的价格进入FCS市场，我们称之为Rademplo定价。我们不会要求不同的患者为同一种药物支付不同的金额。因此，正如你所说，年度批发收购价（WAC）为60000美元。我们认为这是SHTG的合理价格。再次强调，我们在这里谈论的特别是那些甘油三酯超过500的350万左右人群中的高危个体，即甘油三酯超过800左右或有胰腺炎病史的人群。重要的是，我们要防止这些患者首次发生胰腺炎，因为我们知道，一旦发生一次胰腺炎，未来的发作可能会更严重，而且肯定会更频繁。
所以，在我们看来，这似乎是正确的策略。让我们迅速进入FCS市场。让我们治疗这些需要治疗的患者。让我们立即开始与支付方合作，让他们开始了解这种药物在SHTG市场的长期价值。对他们来说，这并不简单。因为，实际上，从来没有一种很好的方法能以良好的耐受性大幅降低甘油三酯。因此，这不在他们正常的精算范围内。因此，这需要对支付方进行教育，也需要对医疗服务提供者进行教育。因此，我们将在治疗FCS患者的同时进行这些工作，以帮助支付方理解这对于这些胰腺炎风险增加的患者来说无疑是一种重要的药物。
那么，对于急性胰腺炎事件，我想知道这会给医疗系统带来多少成本？
是的，这可能会，当然可能超过60000美元，甚至可能达到100000美元，而且通常需要住院治疗。所以，你知道，在重症监护室住好几天。因此，这是一种昂贵的疾病。而且，这也有人类成本，因为这不像一种无症状的疾病，只是偶尔会导致胰腺炎。这些患者有复发性腹痛，有脑雾，你知道，很多人无法工作。因此，除了直接医疗成本外，还有大量的生产力损失。
是的。所以你们的定价是统一的60000美元。你认为支付方会接受这个价格。而且这是针对更高风险人群的。但Ionis正在瞄准更广泛的人群，他们说可能会将定价降至10000到20000美元。那么，是什么将使医生能够做出正确的决定呢？
关于他们应该使用哪种药物？是的，我无法控制他们如何为他们的药物定价。坦率地说，我们是基于我们自己的药物以及它为这些患者和医疗系统提供的价值来考虑的。这就是为什么我们认为60000美元是合理的。看，FCS患者终于有机会治疗这种疾病了。不久之后，SHTG患者也将有机会治疗这种疾病，他们将有选择。这是一件好事。Radempol现已获批。Ionis的Tringulza已上市。因此，医生有了选择。这对患者来说是好事。
但我们认为这里的选择相对清晰。对吧。你知道，在不同的临床研究中比较两种不同的药物并不容易。事实上，这非常困难。但你可以看看他们的三期数据和我们的三期数据，情况相当清楚。我们每季度给药一次，他们每月给药一次。我们显示甘油三酯较基线降低约80%。他们在FCS三期研究中显示降低30%到40%。我们没有看到任何超敏反应。他们看到了一些，因为它是反义寡核苷酸（ASO）。我们没有看到任何抗药物抗体。我认为大约40%的患者有抗药物抗体。
他们的无应答率约为20%。我们没有无应答者。所有患者的甘油三酯都有所降低。
明白了。很有道理。让我们谈谈更广泛的机会。你们有三项三期研究正在进行中。Shasta 3、Shasta 4针对SHTG，然后Mira 3针对混合性血脂异常。所有这三项研究的顶线数据预计将在明年年中公布。你能谈谈相对于Ionis的患者基线特征吗？我们知道这些试验的主要目的是评估甘油三酯降低效果，但考虑到安慰剂反应的变异性，对安慰剂反应的预期是什么？
当然。我们计划在12月的第一周在一个会议上公布基线数据，具体是哪个会议我记不太清了。但我想说大概是12月4日、3日或5日左右。所以这些数据将会公布。我们过去公开表示过基线特征是相似的。所以，你知道，Ionis在Core和Core 2研究中显示了非常好的数据。你知道，他们确实显示出胰腺炎风险的改善，这对整个行业来说是非常重要的事情。据我所知，这是第一次有人在SHTG市场中显示出降低甘油三酯与降低胰腺炎风险之间的关系。
这对支付方、医生和患者来说都是非常重要的。所以这对整个领域来说是件好事，我很高兴看到这一点。你知道，我不知道我们的Shasta 3和4合并研究在胰腺炎发生率方面会显示什么。但是，你知道，如果历史可以借鉴，我们预计，你知道，至少会有与Ionis看到的一样好的甘油三酯降低效果。因此，我认为我们也有很大的机会看到胰腺炎风险的改善。
但我们这里有双重保障。我们还有Shasta 5研究，旨在显示胰腺炎的改善。它正在招募我提到的那些高危患者，即甘油三酯超过800且有胰腺炎病史的患者。这确实是SHTG初始市场的核心，至少在SHTG范围内。因此，即使我们在3和4研究中没有显示出胰腺炎的改善，5研究也旨在显示这一点。所以我们非常有信心，我们的标签在某个时候会包含这一点。
如果你们在Shasta 3和4中看到改善，会终止Shasta 5吗？
是的，这是个好问题。你知道，我们必须看数据。我们当然愿意这样做。如果这能回答所有问题，而且我们认为Shasta 5没有额外的价值。当然，我们很乐意终止它，但在夏季数据出来之前，现在做出这个决定是没有意义的。
Shasta 5研究的现状如何？有什么最新进展吗？
是的，正在推进。你知道，我们已经启用了很多研究中心，所以进展顺利。
好的，明白了。那么，关于急性胰腺炎事件，基于你们的甘油三酯降低效果，你们对研究中的胰腺炎事件有什么估计吗？我想知道你们是否做过相关建模。
我们做过那个建模。
你能……你不能评论吗？
是的。你知道，我们期待看到这些数据会是什么样子。我不知道它们会显示什么，但是，我们有一种有效的药物，它似乎对所有人都有效，并且能大幅降低所有人的甘油三酯。所以我认为我们有很大的机会看到改善。
明白了。在AHA会议上，关于Ionis显示的肝脏脂肪增加和糖化血红蛋白（H1C）升高，我们有不同的看法。你对风险收益 profile有什么看法？
到目前为止，我们的安全性 profile相当干净。我们确实在一些糖尿病患者中看到糖化血红蛋白（A1C）略有升高，这只是生理现象。当这些患者突然开始代谢甘油三酯时，糖分可能会被分流到糖异生途径，因此糖尿病患者可能需要调整他们的药物。我们对此并不担心，因为这是可控的，医生们也不担心。监管机构不担心，支付方也不担心。所以我们对此感到满意。除此之外，我们没有看到任何超敏反应，没有看到任何血小板减少症，没有看到任何抗药物抗体，注射部位反应非常有限，没有看到任何与药物相关的转氨酶升高。
所以，你知道，我们对我们的安全性 profile非常满意。你知道，我期望这种情况在更大规模的Shasta 3、Shasta 4、Mir 3、Shasta 5研究中继续保持。你知道，我们非常了解这种治疗方式，我们非常了解我们的分子。所以我期望这种情况会继续。你知道，我们将看看Ionis的肝脏脂肪变性发现是否会成为他们的问题。我们在这方面的数据很少。我们在之前的一项研究中观察了少量患者，在25毫克这个剂量下没有看到肝脏脂肪增加。
我们推向市场的剂量，所以我们预计不会……我不知道这是否与靶点相关。听起来不像是。我认为这可能与ASO有关，因为还记得Ionis的ANGPTL3项目也显示出肝脏脂肪增加，而且我认为那个项目已经不再进行了。我们也有一个ANGPTL3项目，我们称之为Zodaseran。当时人们问我们是否看到肝脏脂肪增加？我们不仅没有看到增加，反而看到肝脏脂肪减少。
明白了。这是你们必须与FDA达成一致的事情吗？还是不需要，我们没有。
我们……我认为我们甚至没有进行过那些讨论。你知道，亚特兰大标准很简单，因为那是标准。我们一直在观察监管机构对Ionis标准的反应，他们认为这是一个有效的标准。所以我们正在使用它。
明白了。或许可以评论一下在AHA会议上的安全性问题。我们对Ionis显示的肝脏脂肪增加和H1C升高有不同的看法。你对风险收益 profile有什么看法？
我们的安全性 profile到目前为止一直相当干净。我们确实在一些糖尿病患者中看到糖化血红蛋白（A1C）略有升高，这只是生理现象。当这些患者突然开始代谢甘油三酯时，糖分可能会被分流到糖异生途径，因此糖尿病患者可能需要调整他们的药物。我们对此并不担心，因为这是可控的，医生们也不担心。监管机构不担心，支付方也不担心。所以我们对此感到满意。除此之外，我们没有看到任何超敏反应，没有看到任何血小板减少症，没有看到任何抗药物抗体，注射部位反应非常有限，没有看到任何与药物相关的转氨酶升高。
所以，你知道，我们对我们的安全性 profile非常满意。你知道，我期望这种情况在更大规模的Shasta 3、Shasta 4、Mir 3、Shasta 5研究中继续保持。你知道，我们非常了解这种治疗方式，我们非常了解我们的分子。所以我期望这种情况会继续。你知道，我们将看看Ionis的肝脏脂肪变性发现是否会成为他们的问题。我们在这方面的数据很少。我们在之前的一项研究中观察了少量患者，在25毫克这个剂量下没有看到肝脏脂肪增加。
我们推向市场的剂量，所以我们预计不会……我不知道这是否与靶点相关。听起来不像是。我认为这可能与ASO有关，因为还记得Ionis的ANGPTL3项目也显示出肝脏脂肪增加，而且我认为那个项目已经不再进行了。我们也有一个ANGPTL3项目，我们称之为Zodaseran。当时人们问我们是否看到肝脏脂肪增加？我们不仅没有看到增加，反而看到肝脏脂肪减少。
明白了。这是你们必须与FDA达成一致的事情吗？还是不需要，我们没有。
我们……我认为我们甚至没有进行过那些讨论。你知道，亚特兰大标准很简单，因为那是标准。我们一直在观察监管机构对Ionis标准的反应，他们认为这是一个有效的标准。所以我们正在使用它。
明白了。回到FCS，谈谈近期的上市计划，以及你们在收益更新中会分享哪些关于上市的指标？
是的，我们下周会有一个收益电话会议，我们不打算在那个电话会议上提供任何关于收入的指导。我们真的想在市场上运营一个季度左右，看看我们的上市情况如何，然后再开始提供这方面的指导。
明白了。好的。对于SHTG，谈谈市场机会有多大。你提到了患者数量，但根据你们的情况，预计会有多大的市场渗透率？
是的，你知道，我们认为这是一个被低估的市场。从历史上看，这是一个诊断不足的市场。我们知道这在很大程度上是因为没有治疗这些患者的方法。你知道，这在生物技术领域经常发生。当一种疾病有了治疗方法，它就会得到更准确的诊断。我们认为情况将会如此。即便如此，你知道，我们认为大约有350万人患有严重高甘油三酯血症。这些人的甘油三酯超过500。我们认为这是我们将进入的广阔市场。
然而，在SHTG中，我们关注的核心市场是高危人群。那些甘油三酯超过800或880且有胰腺炎病史的人。我们认为大约有75万左右，可能多达100万。这确实是我们的核心市场。所以当你考虑我们的目标市场规模（TAM）时，你知道，要基于这个更狭窄的市场来考虑，我认为这使我们能够建立一个比针对350万左右人群更小的销售团队。话虽如此，你知道，我认为这是一种好药。
我认为这种药物肯定能在短期内帮助那些面临巨大胰腺炎风险的高危人群。但我认为从长远来看，我们可能会进入那些症状较轻的市场。但这不是我们现在的重点。现在的重点是帮助那些真正需要这种缓解的人。
明白了。换个话题，谈谈二聚体，PCSK9和APOC3双特异性药物，以及你们的策略是什么。
当然。那个分子有多酷？简直不可思议。我认为它是一种二聚体或双特异性药物，取决于你如何分类。它旨在减少PCSK9和Apoc3的表达，目标是降低LDL胆固醇和甘油三酯。我们认为这可能是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的一种变革性药物。所以，再次强调，我们谈论的Rademplo是针对非常高水平的甘油三酯。那里的主要风险是胰腺炎。这就是为什么我们称它为胰腺炎药物。然而，有一个非常大的人群，我们认为在美国大约有2000万人，他们的LDL和甘油三酯都升高，面临更高的ASCVD风险。
每个人都知道LDL水平升高会增加ASCVD风险。越来越多的数据表明，残余胆固醇至少与LDL胆固醇一样具有致动脉粥样硬化作用。而且一直没有很好的方法来大幅降低残余胆固醇。所以现在我们将有这种，我认为是相对全面的药物，可以降低这两种风险因素，真正降低大量的ASCVD风险。正如我所说，在美国这是一个大约2000万人的市场。这从未经过前瞻性研究。我们处于一个非常有趣的情况，我认为我们将在六到八个月内知道我们是否有一种药物。
你知道，我们知道这些RNA分子在安全性方面的表现。所以现在我们将看看这种二聚体从动物到人类的转化效果如何。在动物中，我们看到PCSK9和APOC3都有很好的敲低效果，因此LDL和甘油三酯都降低了。我们将看看它在人类中的转化效果如何。你知道，我认为这种药物能够做到这些事情并且具有良好耐受性的风险相对较低。我认为风险在于化学计量。你知道，看看我们是否能在LDL和甘油三酯方面都获得足够好的敲低效果，以使其具有意义。
正如我所说，我认为我们将在夏季知道答案。
明白了。所以可能在明年夏天有数据。
是的，不会是完整的数据，但我们会有混合性血脂异常患者的数据。
明白了。好的。在AHA会议上，ANGPTL3作为靶点也引起了很多关注。你们有一个三期项目，我认为在HOFH中被低估了。谈谈那个项目的最新情况，以及ANGPTL3和PCSK9之间的协同作用，以及这如何影响更大的联合策略。
当然。我们确实有一个ANGPTL3项目。它被称为Zodaseran。我们正在HOFH患者中进行三期研究。我的期望是，该研究将在2026年上半年完成入组。这是一项为期一年的研究，所以在2027年上半年完成。然后，你知道，我们会在那之后不久提交申请。所以，你知道，这可能会在2028年上市，与Rademplo很好地衔接。你知道，我们为Zodaseran拜访的医生网络与我们为Rademplo拜访的医生网络是相同的。因此，通过将Zodacerin加入产品组合，我们的增量商业成本非常低。
然而，你知道，我们有机会获得一些额外的收入。这是一个小市场，你知道，HOFH患者，因为我们不针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），我们只针对HOFH。所以患者数量很少，但根据我们的二期数据，我想我可能会说错这些数字。但我想说我们在二期研究和一期研究中治疗了大约17名，大约15或17名HOFH患者。Zodaserin降低LDL的效果似乎与抗体非常相似。所以我们期望我们的活性具有可比性，但你知道，它有一个额外的好处，就是每季度简单皮下注射一次，而不是每月静脉输注一次。
所以，你知道，我们认为有市场份额可以争取。
明白了。我们只剩下一分钟了，所以我们快速了解几个项目。关于肥胖症，你们将在今年年底获得数据。简要谈谈预期。
是的，我不会设定预期。你知道，我们有两个项目，ARO I和HBE以及AROalk 7，都针对同一通路（激活素和E通路）的两端。我们对这些项目真的很兴奋。你知道，动物数据非常惊人。生理原理很充分。ARO INHB针对肝脏，ALK7针对脂肪组织中的受体。所以，你知道，我们期待看到这些从动物到人类的转化效果。我们将在今年年底左右获得不完整的数据。
所以我想你们会在今年年底到2026年初左右看到一些数据。我们现在正在安排这个网络研讨会。由于旅行和假期，可能会延续到1月初，我们会看看情况。但会在今年年底到2026年初某个时候公布一些数据。
明白了。大家对Sarepta合作项目很感兴趣。谈谈最新情况。
当然，是的。我们有Dux4和DM1项目。我们认为这些都是很好的药物，并且这些研究仍在进行中。我不确定Sarepta是否已经公布了他们何时发布数据的指导，但我们继续在这两个研究中开展工作。我们有望在今年年底前基于DM1的给药触发2亿美元的里程碑付款。所以我们期待公布这些数据。我们认为这些是重要的药物，针对重要的疾病。
好的，最后，公司有很多事情在进行中。强调一下到2026年的关键催化剂，投资者应该关注什么。
我们的2026年很重要。首先是Radempolo在FCS中的上市。看看情况如何。这是一种重要的药物，我认为它对这个患者群体有重要作用。所以这很重要。其次，我认为我们将获得早期MAP T数据。这是我们的阿尔茨海默病药物，通过简单的皮下注射给药，将于夏季获得数据。如果这种转化效果良好，那将是一个颠覆性的项目。不仅是我们针对的靶点和疾病，而且它还可以为整个平台降低风险。
通过皮下注射寡核苷酸进入大脑的想法很重要。所以夏季会有这个数据，还有二聚体的数据。我认为我们将在夏季知道我们是否有这种PCSK9/APOC3二聚体药物。当然，Shasta 3和4将在夏季读出结果。所以我们将看到这些数据对于我们最终的SHTG补充新药申请（SNDA）的情况。这就是我能想到的未来八个月的事情。但未来八个月对我们来说非常重要。
明白了。好的。非常感谢你今天加入我们，克里斯。
谢谢。