Roger Song（高级分析师）
Fred Aslan（总裁兼首席执行官）
好的，各位早上好。欢迎参加。好的，各位早上好。欢迎参加杰富瑞2025年伦敦医疗健康会议。我是Roger Song，美国杰富瑞负责SMIC生物技术领域的高级分析师之一。非常荣幸接下来能与Artiva Therapeutics的首席执行官Fred Aslan进行炉边谈话。
Fred，非常好。感谢邀请我们参加。
太好了。是的，我认为Artiva正处于为自身免疫性疾病细胞疗法创造真正价值的转折点。Fred，不如您先从宏观角度谈谈，您认为Artiva在自身免疫性疾病细胞疗法方面有何差异化优势，然后我们再深入探讨。
好的。我认为深度B细胞耗竭领域的潜力令人十分兴奋。我个人毫不怀疑，鉴于我们从自体CAR-T疗法中看到的非常令人鼓舞的数据，这一领域将覆盖所有自身免疫性适应症。但自体CAR-T疗法的问题在于，尽管它显示出了卓越的疗效，但其疗效的实现需要付出可扩展性方面的代价，还可能需要住院治疗，成本也较高。而异基因NK细胞疗法提供了一种现成产品的机会，它有潜力实现细胞疗法的活性——正如我们在癌症治疗中所展示的那样——但耐受性特征更接近生物制剂，这点我们稍后肯定会详细讨论。
我们的患者主要在社区医疗机构接受治疗。主要是社区风湿病学家为患者用药，患者在输液椅上接受治疗后即可回家。这种细胞疗法活性与生物制剂般耐受性的结合，使我们有机会进入许多适应症领域，而如果采用更复杂、更昂贵的疗法，这些领域可能更具挑战性。
完全同意。好的，我认为这是细胞疗法在非免疫性疾病（即B细胞耗竭）方面有望实现的重要突破。但Artiva现在已不再处于概念阶段了，对吧？你们已经进入临床阶段。能否介绍一下目前正在进行的临床试验情况？我记得你们刚刚公布了试验的安全性更新，或许可以分享一下最近展示的数据亮点。之后我们可以提几个细节问题。
好的，我们总共治疗了超过100名患者。需要说明的是，其中许多患者是癌症患者。我们在非霍奇金淋巴瘤中开展了一项试验，结果显示完全缓解率非常高，且持久性良好。我们在几个月前刚刚更新了持久性数据，中位缓解持续时间尚未达到，目前已随访19.4个月。因此，有些人认为NK细胞疗法缺乏持久性，但在我看来，每种产品都是不同的，必须审视具体产品，并认识到，要在癌症中实现持久性，或许在自身免疫性疾病中实现应答，都需要深度的B细胞耗竭以达到作用机制。
我们的非霍奇金淋巴瘤试验已完成入组，目前正在对这些患者进行随访。我们还开展了一项针对霍奇金淋巴瘤的试验，采用CD30 NK细胞结合程序。该试验也显示出高完全缓解率和良好的持久性。几年前，我们转向了自身免疫性疾病领域。目前我们正在进行三项试验：一项是研究者发起的试验，两项是公司赞助的研究。我们主要关注五个适应症的患者治疗，包括类风湿关节炎（我们已宣布这是我们的主要适应症）。
我们还在治疗肌炎、硬皮病、狼疮及狼疮性肾炎、干燥综合征患者。正如我们之前所提示的，我们已经治疗了32名患者，并且还在继续入组。我们公布的安全性数据包含两方面内容。首先，我们意识到，当人们查看自体CAR-T疗法的结果时，结果在方向上显然是令人信服的。但当查看学术研究时，存在相当大的变异性。通常情况下，它并非在所有患者中都一直有效。再者，当我们综合查看包括所有相关公司在内的自体CAR-T疗法整体数据时，大多数情况下效果相当不错。
但在一定程度上，有些患者的应答比其他患者更好。这完全合理，因为在所有自身免疫性疾病中，根据纤维化程度、病情病史的不同，有时免疫调节的作用是有限的。剩下的可能是纤维化和残留的疼痛。因此我们认为，为了使数据具有可解释性，拥有足够大的数据集和随访是很重要的。因此我们计划在明年上半年分享至少15名类风湿关节炎患者的数据，这是我们的主要适应症。
届时，其中几名患者应已有六个月或更长时间的随访。但我们认为有价值的是，汇总所有数据来讨论安全性，因为无论适应症如何，安全性特征都应是一致的，同时从转化角度审视B细胞耗竭情况。同样，在所有这些适应症中，目标都是实现深度的B细胞耗竭以达到作用机制。因此，我们公布了截至截止日期已治疗的32名患者的更新数据，其安全性特征非常良好，与该领域其他产品和疗法不同。
我们未观察到任何细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD）。尽管我们为患者使用了环磷酰胺和氟达拉滨，但32名患者中仅有1名因感染住院。该患者接受了三天静脉抗生素治疗后出院。因此，尽管使用了环磷酰胺和氟达拉滨，安全性特征还是如我们所希望的那样良好。我们认为，人们对自体CAR-T疗法中这些剂量下环磷酰胺和氟达拉滨的风险存在很多误解。但很难区分哪些毒性是由自体CAR-T疗法引起的，哪些是由这些药物本身引起的，因为在门诊环境中也经常使用这些药物。
是的。
关于……
我能先打断一下谈谈安全性吗？这一点非常关键。没有CRS、没有ICANS、没有GVHD。那么与环磷酰胺和氟达拉滨相关的不良事件或感染方面，只有一例住院。就像您说的，很难区分是环磷酰胺和氟达拉滨还是自体CAR-T疗法导致的。您如何确保这不是由NK细胞引起的？是环磷酰胺和氟达拉滨的药代动力学还是感染的严重程度导致的？您认为这与NK细胞无关吗？
好的，我们来区分几个方面。当我说很难区分时，没有人会认为使用自体CAR-T疗法时患者住院是因为环磷酰胺和氟达拉滨。患者住院通常有两个原因：CRS和ICANS，仅此而已。对吧？我们知道自体CAR-T疗法会导致CRS和ICANS。目前已有近200名自身免疫性疾病患者接受了自体CAR-T疗法治疗。尽管CRS和ICANS在医院环境中使用托珠单抗可以有效管理。
关键在于，NK细胞不会像T细胞或T细胞衔接器那样引起失控性的CRS和ICANS。这不仅基于我们在肿瘤学中的经验，文献中也有很多研究表明，NK细胞疗法试验中并未出现这种情况。NK细胞不会出现这种情况的原因是，当T细胞杀伤B细胞时，它们通常会扩增。而T细胞杀伤B细胞的方式会导致细胞因子释放，从而引发CRS和ICANS。
NK细胞不会这样做。原因有两个：第一，因为它是不同的效应细胞，所以细胞因子的释放情况实际上非常不同。第二，它们不会像异基因T细胞和自体CAR-T细胞那样扩增。而这种扩增本身也会释放大量细胞因子。我们输注数十亿个NK细胞，而它们大多不会扩增。因此，它们能够杀伤B细胞而不会引起这些副作用。这就是将环磷酰胺和氟达拉滨的安全性与自体CAR-T疗法的安全性区分开的部分。
至于安全性特征，环磷酰胺和氟达拉滨的安全性特征是什么？首先需要注意的是，我们使用的环磷酰胺剂量实际上非常低。如果查看狼疮性肾炎的治疗方案，这是推荐的最低环磷酰胺剂量，耐受性非常好。我们使用的剂量暴露量仅为该方案的一半。因此剂量非常低。而对于氟达拉滨，一方面，风湿病学家不太习惯使用氟达拉滨。
另一方面，已有很多研究探索氟达拉滨在风湿病患者中的应用。在这些研究中，他们通常使用与我们相同的剂量，但每月一次，持续六个月，即我们剂量的六倍。即使在这些研究中，也确定氟达拉滨具有相当好的耐受性。主要问题是疗效不佳。因此我们非常有信心，环磷酰胺和氟达拉滨不会造成显著的耐受性问题。当查看整个治疗方案的整体耐受性时，再次强调，它看起来更像是使用利妥昔单抗等生物制剂，而非细胞疗法。
或许最后我想说的是，我们需要退一步思考，环磷酰胺和氟达拉滨的作用是什么？主治医生应该如何考虑？环磷酰胺和氟达拉滨的作用是在一到几周内降低淋巴细胞和中性粒细胞数量。仅此而已。这基本上是一个需要监测的实验室指标，因为如果患者出现症状，如发烧，或者担心可能存在感染，就必须进行处理。但正如我们在32名患者中所展示的，只有一名患者出现感染，医生认为“你可能感染了，我们送你去急诊室检查是否需要治疗”。因此我们非常有信心，治疗方案中的这些成分组合能够实现类似细胞疗法的活性，同时具有非常良好的耐受性特征。
非常清楚。感谢您的解释。再追问一个问题，然后我们可以继续讨论转化数据。关于安全性，我理解它与自体CAR-T疗法完全不同，环磷酰胺和氟达拉滨的剂量也处于较低水平，而且似乎没有任何与NK细胞相关的特定不良事件需要关注，因为CRS和ICANS似乎更多与CAR-T疗法相关。我们先把它们区分开，对吧？所以与NK细胞无关。那么您和整个领域是否开始关注NK细胞是否有任何特定的不良事件需要我们注意？
说实话，我会告诉你没有。因为环磷酰胺、氟达拉滨和利妥昔单抗的副作用就是用药时观察到的副作用。我们已经治疗了超过100名患者。我可以告诉你，没有观察到任何一个不良事件让我们觉得“啊，这是NK细胞引起的。这是典型的NK细胞不良事件”。所有观察到的不良事件都可归因于环磷酰胺、氟达拉滨或单克隆抗体本身。因此，NK细胞已被证明是相当安全的。
是的，这与我了解的情况一致。我只是想听听您的看法，因为Artiva与其他一些NK细胞项目的不同之处在于，你们采用的是异基因NK细胞，目前没有对NK细胞进行任何特定的基因工程改造或额外修饰。这可能增加了额外的安全保障。
没错。是的。只是想提醒可能正在收听的人，我们的NK细胞疗法是未经基因修饰的NK细胞。因为我们没有导入CAR，而是利用单克隆抗体进行靶向。单克隆抗体与B细胞上的抗原结合，然后单克隆抗体的Fc段与NK细胞（包括我们的NK细胞）上的CD16结合，从而激活NK细胞并杀伤B细胞。目前有很多基因工程改造项目。基因工程改造会增加 manufacturing的复杂性，但优点是它是单一产品。
但我要说的是，NK细胞总体上是相当安全的。即使经过基因工程改造，它们仍然相当安全。基因工程改造的一个缺点是，由于是改造产品，需要对患者进行长期随访，而非基因工程改造细胞则没有这一要求。因此这是一个便利性方面的细微差别。但总体而言，NK细胞实际上是非常安全的。
是的。我喜欢这种更内源性的方法，就像不添加太多自然界本不存在的东西，让NK细胞更好地发挥其在体内的正常作用。对吧？
是的。还有可扩展性。从一个脐带血单位，我们可以制备数万亿个NK细胞。而且，我们试验中最低剂量（每位患者30亿个细胞）的预计生产成本为3000美元。试验中使用的最高剂量（每位患者120亿个细胞）的生产成本为12000美元或更低。因此，无论定价如何，这都是一种能够实现生物制剂般利润率的细胞疗法。
是的。您说希望实现生物制剂般的特征、安全性特征，疗效达到细胞疗法水平，生产成本也处于生物制剂水平。这一点非常关键，因为每个人都在问细胞疗法的商业可行性如何，商业模式是什么。对吧？我明白了。好的，那么在疗效方面，或许先谈谈早期的疗效转化数据。你们展示了B细胞耗竭的程度、深度、持久性，以及开始观察到的B细胞重建情况如何？B细胞看起来是什么样的？或许我会有一个后续问题，关于如何区分这是由NK细胞引起的还是治疗方案中其他部分（如利妥昔单抗）引起的。但我们先看数据。
好的。我们退一步思考，我们的目标是什么？作用机制是什么？我们试图实现组织中的深度B细胞耗竭。因为根据所有学术研究，人们认为这将驱动重要的临床应答。我们有信心能够耗竭组织中的B细胞，是基于我们在侵袭性B细胞癌症中的经验。我的意思是，如果在侵袭性非霍奇金淋巴瘤中不能清除组织中的所有B细胞，那么就不会有患者在治疗两年后仍处于完全缓解状态。
因此，我认为我们在肿瘤学中已经证明能够实现相当深度的B细胞耗竭。问题是，在自身免疫性疾病中我们能做到吗？我们没有所有患者的组织样本，获取组织样本也确实很困难。因此，每个人都使用的替代指标是外周血中的B细胞耗竭情况。大多数公司发表和展示的试验中使用的检测方法是TBNK检测，用于检测外周血中B细胞的存在。这种检测方法的问题是灵敏度不是很好。
通常检测下限约为5-10个细胞/微升。我们从文献中看到，当使用利妥昔单抗等B细胞耗竭剂治疗时，能够将外周血B细胞降至5-10个细胞/微升以下。但当使用高灵敏度检测方法（基因泰克等公司使用的方法）时，实际上会发现利妥昔单抗治疗后仍有1-2个B细胞/微升，这种高灵敏度检测方法的检测限为0.1个细胞/微升。
因此，我们认为使用高灵敏度检测方法来研究我们产品的B细胞耗竭水平非常重要，因为很多人声称使用常规检测方法将B细胞降至“0”。但我们看到，使用高灵敏度方法时，B细胞会迅速反弹，这与自体CAR-T疗法呈现的曲线不同。
因此，在这项研究中，我们使用高灵敏度B细胞检测方法证明，在我们治疗的每一名患者中，治疗后某一时刻外周血中均检测不到B细胞。每一名患者都是如此。这一点非常重要，因为这是我们能够确定组织水平发生情况的最接近方法。当然，最终判断其是否有效的唯一方法是观察患者的实际临床应答。
是的，当然。好的，这非常关键。对吧？因此，您可以将B细胞耗竭归因于NK细胞，因为这超过了利妥昔单抗历史上所能达到的水平。好的，明白了。那么在时间进程方面，B细胞何时开始重建？重建的B细胞在这一点上看起来如何？已显示出的持久性如何？
好的，我们的数据显示，大约在六个月左右，B细胞开始重建。目前只有少数患者出现了这种情况。我们在报告中分享了所有接受利妥昔单抗和异基因NK细胞治疗且出现B细胞重建的患者结果。我们发现，当B细胞重建时，95%以上是初始B细胞或过渡性B细胞，这与Shett博士展示的结果以及所有自体CAR-T疗法的论文和报告中看到的情况完全一致。
因此，好消息是我们看到了完全相同的作用机制，这也是我们的目标。我们正在追求与自体CAR-T疗法完全相同的作用机制，但产品能够提供非常令人信服的疗效水平，同时具有生物制剂般的耐受性，非常好。
好的。我们已经讨论了临床方面的难点。那么明年你们将公布该项目的一些临床研究数据更新。告诉我们您的预期以及下一步是否会进入关键试验阶段？因为上市速度也非常关键。
好的，我认为我们整个领域……再退一步说，我认为深度B细胞耗竭领域将……我认为人们尚未完全认识到它将成为一个全面具有吸引力的机制，许多产品都将取得成功。我认为其中一些挑战在于竞争非常激烈。目前，每个人都从作用机制的角度谈论自己的产品与其他产品有何生物学差异。很快，我们必须回到生物技术领域的常规讨论：您针对的是什么适应症？该领域的未满足需求是什么？标准治疗是什么？您的产品好多少？您能否第一个进入市场？
通过选择类风湿关节炎，我们获得了在整个领域中第一个有机会在类风湿关节炎中启动关键试验的机会。这显然将使我们在疗效选择方面领先于其他公司。我们为自己设定了很高的标准。在类风湿关节炎中，当患者尚未接受过生物制剂治疗时，首次使用JAK抑制剂或TNF抑制剂，有35%-50%的患者有机会达到ACR50应答。
换句话说，35%-50%的患者有机会达到35%-50%的改善。当患者开始对靶向机制产生耐药时，这一概率会显著降低至约10%-20%。我们为自己设定的目标是，让那些已经对多种靶向机制治疗失败的患者有50%的机会达到ACR50应答，这显然将优于任何已获批的药物。当查看后期制药或生物技术管线时，仍然没有药物有望在末线人群中显示出如此高的应答率。
因此，我们对其潜力感到兴奋。明年上半年，我们将分享类风湿关节炎（我们的主要适应症）的临床数据，同时我们计划分享希望从FDA获得的关于关键试验想法的反馈。
好的，我们将同时获得这两项更新。您认为你们能够迅速进入难治性类风湿关节炎人群的关键试验吗？
我们希望如此。很大程度上取决于我们与FDA达成的共识，但我们正在迅速增加研究中心的数量。到目前为止，我们治疗的所有患者都在美国，但我们正在激活国际研究中心。因此，当我们启动关键试验时，如果有机会的话，我们应该已经建立了相当强大的临床网络，有数十个研究中心开放招募类风湿关节炎患者，我们可以利用这些中心来入组关键试验患者。
明白了。那么类风湿关节炎二线及以上治疗的市场规模有多大？因为这不是我们通常看到的研究人群。
没错。这是自身免疫性疾病中难治性患者的最大市场。仅在美国就有超过100万类风湿关节炎患者，但至少对两种靶向治疗失败的特定人群在美国就有15万至20万患者。因此这是一个非常大的市场。如果我们有机会成为第一个将这种机制带入该市场的公司，那将非常令人兴奋。我完全同意。
好的。最后一个问题，公司的现金状况如何？您认为融资将如何支持该项目的未来发展？
好的。截至9月底，我们拥有1.23亿美元现金。正如我们之前提示的，我们的资金足够支撑到2027年第二季度。因此，有足够的资金来实现我们讨论的许多里程碑。
太好了。你们有资金，有数据。现在我们期待明年的临床应答数据更新以及FDA的反馈。
没错。
太棒了。非常感谢您今天上午的时间，也感谢各位的收听。
谢谢，Roger。谢谢大家。