Steven Nichtberger医学博士（联合创始人、总裁兼首席执行官）
David Chang医学博士、哲学博士（首席医疗官）
Steve Gavel（首席商务官）
身份不明的参会者
Lorma Caiati（北美）
各位早上好，欢迎参加古根海姆医疗创新大会。我是Lorma Caiati，古根海姆的分析师之一，非常荣幸为大家介绍接下来与Cabaletta Bio的炉边谈话。来自公司的嘉宾包括总裁兼首席执行官Steven Nichtberger、首席医疗官David Chang以及首席商务官Steve Gavel。欢迎各位，很高兴你们能参加。谢谢。那么，在深入讨论不同项目的细节之前，Cabaletta无疑度过了精彩的一年。最近在临床、监管方面都取得了诸多进展，现在我们也将与Steve探讨商业方面的内容。但是Steve，不如您先向听众介绍一下情况，简要概述近期的所有进展，并告诉我们未来几个月值得关注的关键里程碑。
非常好，感谢邀请我们。正如大家所知，Cabaletta成立的唯一目的是开发和推出首个针对自身免疫性疾病患者的靶向治愈性细胞疗法。在Resicel的IND获得批准后的过去三年里，我们已入组75名患者。我们已经开设了75个或更多的研究中心，并且在五种不同的适应症（肌炎、系统性硬化症或硬皮病、狼疮、重症肌无力和寻常型天疱疮）中报告了一些变革性的临床数据。在过去一个月里，我们特别在ACR会议上展示了三个不同适应症的数据。首先是肌炎，在我们的1/2期项目中入组并接受Resicel治疗的患者中，那些符合我们3期或关键试验方案资格的患者，所有人都达到了与FDA商定的终点。因此，我们在肌炎的3期项目上与FDA达成了一致。我们从1/2期项目中呈现的患者数据显示，假设他们参与3期或关键试验方案，也会达到终点。我们认为这是降低关键试验方案风险的重要数据。在系统性硬化症中，我们看到患者在停用所有免疫抑制剂、停用类固醇或使用低剂量类固醇的情况下，也出现了类似显著的治疗反应。
非常有前景的数据。在另一个治疗选择非常有限且现有疗法效果甚微的领域，即狼疮，狼疮和狼疮性肾炎患者在停用所有药物或不使用类固醇或仅使用极低剂量类固醇的情况下，再次表现出DORIS缓解或客观的肾脏反应证据。因此，我们看到Resicel具有这种显著的治疗效果，这是一种精心设计的产品，具有全人源结合剂和4-1BB共刺激结构域，两者均旨在最大限度地提高安全性，同时为这些患者提供疗效。
我们采用体重调整剂量方案，我们认为这在一定程度上解释了我们最近在ACR以及之前在ESGCT会议上展示的首批32名患者中非常良好的早期安全性数据。此外，我们最近展示的最后一项数据是在寻常型天疱疮中，无需预处理方案。我们开展了一项或许没人愿意做的研究，对吧？也就是说，如果仅使用细胞会怎样？如果我只给你单次输注Resicel，完全不进行预处理。没人会想到这可能真的会产生疗效。但在常规外周血评估中，三名患者中有两名表现出B细胞的完全清除。
在临床反应方面，其中一名患者的PDAI评分高达80多分（该评分最高约为100分），后来降至3分。因此，在治疗后一两个月内，我们看到那些B细胞清除显著的患者出现了显著的临床反应。因此，我们希望Resicel的无预处理方法能够在天疱疮中带来持久的结果，同样重要的是，将这一观察结果应用到我们正在研究的其他适应症中，因为我们尚不清楚在该剂量下效果是否持久，也不知道是否可以将这一观察结果应用到其他适应症中。因此，我们已启动一项策略，允许我们在狼疮中探索多种剂量，因为我们认为在狼疮中，无预处理方案将受到患者的高度重视，其中许多患者处于生育年龄，可能更希望选择无预处理方案。因此，我们对已取得的进展感到非常兴奋，对未来的发展更加期待。肌炎的注册队列计划按计划于今年开始入组。我们预计到今年年底，在硬皮病（系统性硬化症）以及狼疮项目上也将与FDA达成一致。
因此，三个潜在的关键项目有望获得FDA的支持。我们将在未来几个月内确定我们的优先事项，以及第二个将在关键项目中优先考虑的适应症，第一个是肌炎，第二个可能是系统性硬化症或狼疮。因此，我们对过去感到非常兴奋，对未来以及为患者带来功能性治愈的机会更加期待。
感谢您精彩的介绍，Stephen。或许我们先从肌炎开始，您已经在注册项目上与FDA达成了非常有利的一致意见。与其他标准的3期项目相比，这个项目在规模甚至终点方面都有很大不同。您的终点设定在16周。那么，David，您能否先告诉我们试验设计，它有何独特之处。与历史上和目前正在进行的其他试验相比，关键差异是什么？以及您是如何与FDA达成如此有利的一致意见的？
好的，David，你想先说吗？
好的。我们真正与众不同的关键因素之一是终点。正如您所指出的，这不仅仅是患者病情好转。这是一个复合终点，包括临床评分的总体改善，同时停用所有免疫调节药物，第三个组成部分是使用低剂量类固醇。因此，如果将这三个方面结合起来，不仅使其成为更客观的终点，也使其更加严格，这意味着如果存在安慰剂组，安慰剂组患者很难达到该终点——停用免疫调节药物、使用低剂量类固醇且病情好转。
与其他典型研究相比，这是一个独特的方面，使其成为更客观、更严格的终点，从而大大提高了我们达到该终点的可能性。我们正在做的第二件事是提高效率，也就是说，我们没有进行大规模的随机对照试验，而是采用单臂试验的对照研究方式，使用外部数据库来创建对照组。现在，关键是要确保我们解决一些可能出现的问题，这一点我们都听说过。
一是混杂因素，二是偏倚，因为我们的研究是开放标签的，并且使用的外部对照来自不同时间的不同数据库。因此，我们正非常、非常密切地关注如何以高度严谨的方式进行这项研究。这意味着我们将选择一个非常好的注册库，选择尽可能符合纳入/排除标准的患者，进行尽可能接近的匹配，并且我们将预先指定这些条件。因此，你不能在研究开始后说“哦，我看到了一些数据，我要回去修改某些内容”。你需要预先指定分析计划、统计分析计划。你需要准备好方案，准备好统计分析计划，并在研究开始前完成这些工作。这样可以提高严谨性，减少开放标签研究和使用外部数据库时可能遇到的混杂因素和偏倚。但我认为这些做法将确保我们有更高的成功概率，并获得FDA的监管批准。
那么，我想再补充两点。我认为在评估Cabaletta与其他几家近期在监管结果方面出人意料的高调公司相比的监管一致性风险时，这两点都非常重要。首先是我们每个项目中前所未有的变革性反应。我们谈论的不是减缓无法治疗疾病的进展速度，使其进展得更慢（这是其中两家公司的情况），而是在停用药物的情况下完全消除疾病。治疗效果的 magnitude 为我们的临床策略奠定了基础，也是我们与FDA讨论的基础。我想说的第二点是，这不是与FDA的一次性一致，然后我们就可以闭上眼睛继续前进。我们与FDA有常规的互动序列，最近一次是在今年8月，也就是三四个月前，他们查看的不是我们研究的概念设计（你通常会在此基础上达成一致，然后提交方案）。他们直接对我们的实际方案发表了评论，他们的评论让我们得出结论，我们在所有声称达成一致的方面确实达成了一致。
他们提出的意见都是相对次要的。这些意见来自当今的FDA（截至今年8月），并且是在充分了解情况的基础上提出的，不存在对某些策略的误解。他们评论的是实际方案。因此，基于这些原因，虽然我们都不知道FDA最终会怎么做（他们总是可以做任何他们想做的事），但我们确实感到放心，我们清楚地听到了他们的要求，并且在SAP的制定时间、注册库的定义时间和性质等方面都严格遵守了规定。我们认为我们在各个方面都做到了细致周全。当然，我们不知道未知的情况，但总体感觉良好。
Stephen，关于这一点我还有一个澄清。您是否已经与FDA讨论过统计计划，还是说您打算提交该计划？
是的，我们已经与FDA讨论过，我们将在研究开始前制定统计分析计划。
明白了。在背景率的假设方面，根据您在关键研究中使用的纳入/排除标准，您的估计是多少，误差范围大概是多少？
是的，我们没有讨论这些数字的具体细节。但正如Steven所提到的，我们必须假设我们的治疗将达到相当高的应答率。对吧。即使在停用药物并使用低剂量类固醇的情况下。我们从现有数据和我们自己的数据中都看到了这一点。因此，我们必须假设我们的应答率会相当高。问题是背景率会是多少？如果一名患有严重活动性肌炎的患者正在接受药物治疗，然后停用药物，会发生什么？患者病情会恶化。
最好的情况是病情稳定，但很可能会恶化。如果你认为背景率会很高，那可能性不大，会非常非常低。因此，停用免疫调节药物、病情好转且使用低剂量类固醇的情况，我们估计背景率会非常低。但一旦我们获得注册库数据，我们将有更精确的估计，可以与我们的患者人群进行尽可能准确的比较。如果背景率高达10%，那么我们14名患者中需要有多少名出现阳性结果？我认为我们大约需要5名患者左右。这是一个设计良好的研究。是的。假设我们对药物的估计非常保守，不说90%，假设远低于此，我们仍然认为大约5名患者左右就能使研究呈阳性。
明白了。在安全性方面，您的药物可以说是同类最佳。而且您获得了非常……
是的，感谢您这么说。现在还处于早期阶段，但我们对此感觉良好。
是的，我的意思是，它在同类产品中表现突出。而且您在安全性数据库方面也获得了有利的……
是的。我们与FDA达成的一致意见明确确认了这一点，我们讨论的是在所有Resicel项目中拥有100名至少有一个月数据的患者。因此，这不仅仅是肌炎，还包括狼疮、重症肌无力、系统性硬化症。背后的原因是，我们使用的是相同的体重调整剂量方案，没有差异，预处理方案也相同。我们认为，就B细胞的变化而言，这些患者是相似的。因此，无论患者是狼疮还是肌炎，B细胞在数量、质量和位置上都是B细胞。
因此，FDA认为，在所有项目中纳入100名患者的安全性数据库（肌炎组有35名患者）是可接受的。正如Stephen提到的，我们在整个Resicel项目中已经入组了约75名患者。因此，这不会成为我们提交BLA的障碍。
太好了。好的，现在转向硬皮病，这无疑是一种可怕的疾病，存在巨大的未满足需求。但我们也看到了其他项目的数据。您有非常显著的结果。但我想听听您如何将您的数据与竞争格局和标准治疗进行对比？
让我先做一个更广泛的陈述，即适当剂量并联合预处理的自体CD19导向CAR-T产品在疗效上是难以区分的。在癌症领域的CD19产品中，没有一种药物在疗效方面具有显著差异。我认为在自身免疫性疾病中也不会出现一种产品在疗效上明显优于其他产品的情况。因此，差异将体现在安全性上。百时美施贵宝公布的数据在疗效方面与我们的数据非常相似，这是令人鼓舞的。我认为各家公司药物的安全性数据会说明一切，我们对自己的总体安全性数据感到非常满意。
您也将与FDA讨论硬皮病的注册项目。关于试验设计，我们可以期待什么？会是单臂研究吗？或者您能给我们一些提示吗？
是的，对于系统性硬化症，我们会尝试采用与肌炎相同的策略，因为这是一种罕见的严重疾病，存在未满足的医疗需求，且没有可用的疗法。现在有一些针对肺部症状的药物。但请记住，硬皮病是一种影响全身的疾病，包括肺部、心脏、皮肤等。因此，我们认为这是一种严重的未满足医疗需求，有可能采用与肌炎项目相同的路径策略。
我补充两点，与肌炎不同（IVIG在皮肌炎中的批准流程为16周），硬皮病的终点通常设定为一年。在硬皮病中，没有非常短的批准时间线或主要终点随访的例子。第二，有其他公司正在通过随机对照大型试验来研究硬皮病。因此，在我们与FDA完成最终讨论并得出结果之前，我们不能排除任何可能性。
最后一点，一年的时间点，FDA可能会考虑这一点，因为两个获批的针对肺部症状的药物都是一年期研究。FDA倾向于采用他们熟悉的方案。所以他们可能会说，我们了解一年期的数据，了解肺部疾病，所以我们需要讨论这一点。当然，他们有可能要求一年的随访，关注肺部，但我们会尽可能争取加速通道。
非常好。您最近公布的另一项重要结果是无预处理方案。这在某种程度上与我们所知的范式有所不同。您能告诉我们这一发现的重要性吗？我们将在商业方面进一步讨论，因为这其中有商业影响。以及我们何时会看到下一批数据，涉及哪些适应症？
所以你看，我们正处于一个不可思议的时刻，如果你患有自身免疫性疾病，获得功能性治愈的可能性并非遥不可及。对于我们这些从医多年的人来说，在我们刚入行的时候，这是难以想象的时刻。因此，使用自体CAR-T联合预处理能够实现这一目标，目前引起了患者、关键意见领袖医生的极大兴趣，并且从ACR会议来看，我可以说这种兴趣正逐渐扩展到更广泛的医生群体中。但每家公司都在尽最大努力实现这一非凡成果并努力提供数据。
寻常型天疱疮中的无预处理数据显示，初始剂量无需任何预处理，单次输注（可能在门诊进行），患者来医院接受输注后即可回家。我们的数据表明这是可能的。如果这种情况成为现实，对所有其他自体公司的影响将是，他们将不得不匹配Resicel的安全性和疗效，同样重要的是，对所有其他治疗方式的影响。试想一下，如果你使用异基因产品，除非进行多重基因编辑（这是另一回事），否则仍需要预处理。如果你使用双特异性抗体，患者需要今天来，下周再来，可能第三周还要来，四次给药后可能才会有结果。而Resicel在天疱疮患者中实现了“一次给药，终身治愈”的效果。体内疗法呢？体内疗法需要在数天或数周内多次输注。再次强调，自体疗法的商业模式曾被视为短板，但现在却变成了一种超级优势——单次输注无需预处理即可产生疗效。如果这一结果具有可转移性和持久性，将改变整个行业的格局。我认为这一点的重要性已得到认可。但目前尚未得到证实。我们还不知道其持久性和可转移性。但这就是潜在的影响。
确实如此。那么，您对商业策略的思考非常有趣。您最近加入公司，能否介绍一下自己，告诉我们是什么吸引您加入Cabaletta，并分享您的愿景。
当然可以。大家好，我是Steve Gavel，Cabaletta的首席商务官。在加入Cabaletta之前，我在传奇生物负责Carvykti的商业项目，担任商业开发负责人。在此之前，我在新基公司工作，领导当时名为BB2121（现称为ABECMA）的商业开发项目。因此，我在CAR-T领域有相当长的从业经历，现在能够从癌症CAR-T转向自身免疫疗法，我感到非常荣幸。我想谈谈……
吸引我加入的关键差异点之一。刚才的对话让我想起了以前的一些经历，我们也曾这样与众多投资者围坐在一起（无论是IPO还是其他场合），谈论CAR-T疗法令人惊叹的临床数据。当你回顾CAR-T疗法的上市情况并进行复盘时，你的大多数同行和朋友会问，这些产品的上市成功吗？大多数人会说，Carvykti项目可能是产品上市中的一个亮点。
但我想简要谈谈我加入这里的原因，实际上是商业模式。如果你审视那些早期的CAR-T疗法，分析它们失败的原因，并非因为临床数据。临床数据非常出色。我同意Stephen的观点，特别是CD19产品，我研究过它们，差异不大。这些产品失败的地方，以及我现在回到CAR-T领域并投身自身免疫疗法感到兴奋的地方，在于两个方面。
一是药物开发商自身的内部成本，我们稍后可以讨论这一点。二是CAR-T产品在医院治疗癌症时的局限性，尤其是在医疗保险环境下，这给机构的财务可行性带来了很大压力。为了节省时间，我就不展开细说了。我们将要治疗的患者群体是年轻且相对健康的。这对于CAR-T疗法来说是不可思议的。这为我们带来了很多机会，不仅在制造方面（我们在符合规格的情况下生产药物产品的成功率），这一直是行业的一大障碍。因此，我们对此感到非常兴奋，还有研究中心层面的经济效益。我们将借鉴Carvykti项目的经验并加以强化。由于我们的安全性数据非常好（甚至比Carvykti更好），我们将首先通过医院快速进入市场（这是当前的临床足迹），但会迅速转向门诊环境，然后从医院的门诊环境进一步扩展到社区环境。
这个过程在本项目中将会迅速发生。这将使我们作为制造商能够随着时间的推移治疗越来越多的患者，提高医院的吞吐量，并且在定价方面，坦率地说，与癌症产品相比，我们有更大的灵活性。因此，与历史上的癌症相关产品相比，我们的价值主张将显著优越。抱歉，我说得有点多了，但我也在看时间。有一个问题。我们应该如何在INI的背景下考虑定价？因为您正在进入的一些领域显然是利基市场，但患者数量在10,000到30,000之间。是的，Stephen earlier指出。我认为你可以看看历史上用于治疗这些疾病的疗法，IVIG就是其中一个例子。这就是我们在制定价值主张时关注的方向，即如果能够像Stephen所说的那样，随着时间的推移在这些年轻患者群体中消除对这些疗法的需求，我们的价值主张将非常显著。这些药物每年的费用在20万到45万到50万美元之间，而且需要终身给药。因此，如果我们能够实现“一次给药，终身治愈”，那么这将成为定价的参考或比较基准，而不是市场上的其他自体CAR-T疗法。
Steve，还有一个问题。鉴于您在Carvykti的经验，您需要在CMC和制造方面做哪些工作，因为您将在未来两年左右进入上市阶段。
是的，其他人也可以补充。另一个吸引我的原因是我们与Lonza（CDMO）的前期供应安排，以及随着规模扩大未来可能考虑的其他选择。但我认为从这个角度来看，这更多是CDMO合作，而不是像您所说的拥有自己的制造流程，后者成本极高。但我确实想指出一点，这与制造相关，我之前简要提到过，即不合格产品的浪费量及其相关成本对制造商来说是巨大的。
我再怎么强调都不为过。在这个项目中，我们没有看到这种情况，这也是引起我注意的地方，并且这会对损益表产生下游影响，因为作为商业负责人，当我们生产不合格产品时，我无法为此收费，所以我们承担了所有成本。谢天谢地，患者得到了治疗，但制造商在某种意义上受到了惩罚，因为我们无法收回这些成本。因此，我想强调这是一个重要的组成部分，因为在这个特定项目中我们没有看到这种情况。
非常感谢。我想我们时间到了。抱歉。谢谢各位。
谢谢，谢谢，谢谢。