Shrinal Inamdar（投资者关系高级总监）
Sabeen Mekan（临床开发高级副总裁）
Paul Moore（首席科学官）
Leone Patterson（执行副总裁兼首席业务与财务官）
Kenneth Galbraith（董事长兼首席执行官）
身份不明的参与者
Yaron Werber（TD Cowen）
Andrew Buren（Learning Partners）
Stephen Wiley（Stifel）
Brian Chang（摩根大通）
Mayank Mamtani（B. Riley Securities）
Robert Burns（H.C. Wainwright）
Akash Tiwari（Jefferies）
感谢您的等待。我是本次会议的接线员。欢迎参加Zymeworks 2025年第三季度业绩电话会议及网络直播。提醒一下，所有参与者均处于仅收听模式，会议正在录制中。演示结束后，将有提问环节。如需提问，请按电话键盘上的星号11。如果您在会议期间需要帮助，可以按星号然后零来联系接线员。现在，我想将会议转交给投资者关系高级总监Saramel Inamander。请讲。
谢谢接线员。大家下午好。感谢大家像往常一样参加我们2025年第三季度业绩电话会议。在开始之前，我想提醒大家，我们将在本次电话会议中发表一些前瞻性陈述，包括但不限于我们幻灯片中确定的以及随附口头评论中的那些前瞻性陈述。前瞻性陈述基于我们当前的期望和各种假设，并受我们行业和我们发展阶段的公司通常面临的风险和不确定性的影响。有关这些风险和不确定性的讨论，我们建议您参考我们最新的SEC文件，这些文件可在我们的网站上找到，并已提交给SEC。
稍后，我将把话筒交给我们的执行副总裁兼首席业务与财务官Leonie Patterson，她将概述我们最近的业务和合作伙伴更新以及2025年第三季度的财务业绩。之后，我们的临床开发高级副总裁Sabine Mekan博士将提供我们的I期项目CW191和DW251的进展更新。然后我们将把电话转给我们的首席科学官Paul Moore博士，他将简要概述最近的研发进展。在电话会议结束时，Leonie、Sabine、Paul和我们的董事长兼首席执行官Ken Galbraith将回答问题。
提醒一下，本次电话会议的音频和幻灯片将于今天晚些时候在zynewatch网站上提供。现在我将把电话转给Leonie。
谢谢Chanel，大家下午好。我想通过介绍我们全资拥有的产品管线中临床和临床前项目的最新进展来开始今天的电话会议。如您所知，我们团队很高兴在10月的ENA会议上展示了ZW191（一种靶向叶酸受体α的抗体药物偶联物）的I期试验初步临床数据。Sabine将在今天的电话会议中稍后回顾我们在海报展示中呈现的数据。我们对ZW191的初步I期数据感到鼓舞，这为我们的ADC方法提供了早期临床验证，并且我们很高兴地宣布，我们已在ZW251（一种靶向GPC3的DAR4 ADC，用于肝细胞癌）的I期临床试验中对第一名患者进行了给药。
Sabine将在今天的电话会议中稍后更多地谈论试验设计。我们还继续在欧洲呼吸学会年会上展示ZW1528（一种IL4和IL31的双特异性抑制剂，用于解决呼吸道炎症）的临床前数据。更多信息可在ERS大会网站上找到，海报副本可在zymeworks网站的“出版物”页面上获取。同时，我们的合作伙伴项目也继续提供令人鼓舞的数据。在ESMO上，我们的合作伙伴JAS展示了一项正在进行的试验海报，内容是关于Zanidatamab在HER2过表达实体瘤中的Discover WHO Pan 206 II期研究，以及一线转移性结直肠癌两年随访的持久反应和良好安全性特征。
此外，昨天JAS宣布，Horizon GEA01试验的主要PFS和中期OS分析的ITT人群将包括该研究中入组的全部920名患者。同样在ESMO上，强生公司展示了Pasrdomig在转移性前列腺癌中的首次人体研究的转化发现，将T细胞表型与临床活性联系起来。这些更新突显了我们专利组合的强劲势头以及这些合作继续构建的长期价值。考虑到这一点，我很高兴地宣布，本季度我们确认了来自合作伙伴强生公司的2500万美元开发里程碑收入，这与plasmiromig（一种使用zymeworks的metric平台设计的靶向KLK2的一流双特异性T细胞衔接器，在转移性去势抵抗性前列腺癌的III期研究中的临床进展）相关。
提醒一下，除了全球产品销售的潜在中个位数特许权使用费外，我们仍有资格从与强生的合作中获得高达4.34亿美元的进一步开发和商业里程碑付款。此外，本季度我们从JAS和B1医药公司获得了100万美元的特许权使用费，我们期待第四季度Horizon GE01研究的关键数据。我还想强调，截至2025年11月4日，我们已在先前授权的股票回购计划下完成了2270万美元的股票回购，剩余3000万美元，这反映了领导团队对公司前景、我们管线实力以及我们对股东价值的长期承诺的信心。
该计划主要由Zaheera的开发里程碑和来自JAS和B1的累计特许权使用费资助，这些款项与美国和中国的初始监管批准相关的癌症有关，使我们能够有效部署多余资本，同时保持为运营和增长计划提供资金的完全灵活性。这一行动强化了我们认为股票仍被低估的观点，并且符合我们旨在推动可持续长期回报的纪律严明、平衡的资本配置方法。现在转向我们的财务业绩，2025年第三季度的总收入为2760万美元，而2024年第三季度为1600万美元。
增长主要是由于与plasmiromig在转移性去势抵抗性前列腺癌III期研究中的临床进展相关，我们从强生公司确认了2500万美元的不可退还里程碑收入，以及来自JAZ和B1医药公司的100万美元特许权使用费收入。这些增长被JAS的开发支持和药物供应收入的减少部分抵消，原因是2024年第三季度实现了来自GSK的非经常性里程碑。截至2025年9月30日的三个月，总运营费用为4970万美元，而2024年同期为5020万美元，减少了1%。
减少主要是由于ZW220和ZW251、xanadatamab和xantidatamab、zobo dotin的费用减少以及个人费用的减少。这被我们ZW209和ZW1528项目的临床前和研究费用增加、ZW171和191的临床研究进展以及非现金股票薪酬费用增加部分抵消。截至2025年9月30日的三个月，净亏损为1960万美元，而2024年同期净亏损为2990万美元。这主要是由于收入增加，但部分被利息收入减少和所得税费用增加所抵消。
截至2025年9月30日，我们拥有2.994亿美元的现金、现金等价物和有价证券，与2024年12月31日的3.242亿美元相比，现金资源有所减少。我们截至2025年9月30日的现金资源不包括第三季度确认的、预计第四季度收到的来自强生公司的2500万美元里程碑款项。我们仍然资本充足，根据我们当前的运营计划，我们预计截至2025年9月30日的现有现金资源，加上假设收到某些预期的监管里程碑款项，将使我们能够为2027年下半年的计划运营提供资金，预计这将使我们度过管线上的多个催化剂事件。
这些成就突显了我们基础合作伙伴关系的实力以及我们平台在合作伙伴推进至临床开发的多种产品中的相关性。有关我们季度业绩的更多详情，我鼓励您查看我们的收益报告和其他SEC文件，这些文件可在我们的网站www.signworks.com上获取。有了这些，我想将话筒交给我们的临床开发高级副总裁Sabine Makhan博士，由她介绍我们临床开发项目的进展。
谢谢Leonie，大家下午好。我想首先回顾一下上个月在AACR NCI EORTC会议上展示的ZW191的初始I期数据。关于安全性，我们对观察到的耐受性特征感到鼓舞。ZW191的安全性特征允许我们将剂量升级至11.2毫克/千克，对于这种效力的拓扑异构酶载荷来说，这是相当高的剂量，类似于Diraxtican。在所有接受治疗的患者中，3级或更高治疗相关不良事件的发生率较低，导致剂量中断或减少的不良事件很少见。
最常见的报告事件是恶心、疲劳和贫血，这些通常与我们对ADC的预期一致。重要的是，本研究中未观察到严重的治疗相关不良事件、因不良事件导致的停药以及死亡。这些发现支持了良好的安全性特征，特别是在经过大量预处理的人群中。总体而言，这些数据让我们有信心，该药物在临床有效剂量下耐受性良好，为正在进行和未来的研究提供了坚实的基础。现在转向疗效结果，这张幻灯片显示了一个瀑布图，总结了不同剂量水平下肿瘤大小的最佳变化。
我们在这里看到的结果也非常令人鼓舞。在多个剂量水平上观察到肿瘤大小的显著减少，在低至3.2毫克/千克的剂量下观察到客观反应，并且在数据截止时大多数患者继续接受治疗。重要的是，这些反应在叶酸受体α表达的整个范围内都能看到，这是我们考虑未来发展和患者选择时的重要观察结果。在接受6.4至9.6毫克/千克临床相关剂量的妇科癌症患者中，观察到的客观缓解率为64%。综上所述，这些早期数据显示在多个剂量水平和肿瘤类型中具有良好的抗肿瘤活性，强化了该项目成为同类最佳叶酸受体α导向ADC的潜力。
基于对安全性、疗效和药代动力学数据的综合评估，我们选择了6.4毫克/千克和9.6毫克/千克两个剂量进行优化。每个队列计划约30名患者，入组预计在本季度开始，这将使我们能够进一步完善疗效和安全性之间的平衡，并为最佳剂量注册研究提供信息。我们预计将在未来的医学会议上分享更多数据，包括更大和更成熟的数据集。总体而言，早期结果支持ZW191作为一种潜在的同类最佳资产，具有良好的早期活性和可控的安全性特征。
我们在规划进一步的注册开发以及扩展到更早的治疗线和联合治疗时继续以数据为导向。随着我们的推进，我们的重点仍然是有纪律的临床执行，同时探索能够加速开发和扩大全球覆盖范围的战略合作伙伴关系。基于DW191令人鼓舞的临床发现，我们正在推进我们的第二个ADC候选药物CW251的临床开发，并很高兴确认在我们的CW251 I期开放标签多中心研究中对第一名患者进行了给药。该研究正在积极招募患者，旨在在北美、欧洲和亚太地区招募约100名参与者。
患者人群包括经过标准治疗后进展的晚期或转移性肝细胞癌患者，无论糖蛋白3表达水平如何，并且根据recyst具有可测量的疾病。研究的第一部分将评估ZW251的递增剂量，以确定安全性和最大耐受剂量。研究的第二部分包括在两个选定剂量的ZW251下进行随机剂量优化，以进一步评估安全性并根据实体瘤疗效评价标准探索疗效。现在我将把话筒交给我们的首席科学官Paul Moore博士，由他概述研发进展。
谢谢Sabine。我想就本季度披露的ZW191和ZW171的进展补充一些最终想法。首先，ZW191上呈现的初始数据提供了重要的转化见解，有助于加速和降低使用我们CD06519载荷的ZW251和其他管线ADC未来开发的风险。如您在这张幻灯片上看到的，在191和251之后，我们还有针对更新型抗原（如Lye6e和PTK7）的临床前阶段候选药物。此外，我们的NAPI2B项目仍准备好提交IND，我们继续探索下一代ADC。重要的是，我们的每个ADC都通过调整药物抗体比率和FC修饰来适应靶生物学。
此外，我们还确保利用最佳抗体来递送内化载荷，无论是像ZW191或Lysac C中优于基准的单克隆抗体，还是像PTK7情况下的双表位抗体。我们根据靶生物学、患者人群需求和临床前安全性疗效数据调整这些参数的方法旨在确保最佳治疗窗口，同时最大限度地减少脱靶毒性。其次，我想简要谈谈我们决定终止CW171开发的原因，以及重要的是，我们从这次经历中获得的有价值的科学和运营见解。
在内部，当涉及到我们的目标产品概况时，我们对自己有很高的标准。这种纪律很重要，因为我们有广泛且富有成效的管线，我们希望确保我们的资本和关注点用于那些基于全部数据具有最清晰路径以带来有意义患者获益的项目。基于剂量递增数据的整体情况，我们得出结论，作为单药疗法，该项目未完全达到我们内部推进投资组合的阈值，因为它不太可能支持与所需单药疗法目标产品概况一致的获益-风险特征。这不是一个容易的决定，因为我们仍然相信间皮素导向疗法（包括ZW171）有潜力，也许在特定亚人群中、联合治疗中或通过合适的外部合作伙伴。
Ferrar认为，优先考虑与我们长期战略和临床目标紧密一致的项目是正确的选择。将171推进剂量递增的经验显著加强了我们对T细胞衔接器设计的理解，并提供了有助于我们执行下一代T细胞衔接器未来临床试验的临床经验。例如，我们能够在不到一年的时间内安全有效地将171推进剂量递增，这确实证明了我们的团队和技术。我们还加深了对给药策略、给药途径和研究者参与的理解，所有这些都可以应用于我们的下一代TRI特异性T细胞衔接器。
该研究还强化了我们关于T细胞衔接器共刺激重要性的假设、我们新型CD3表位的使用以及为患者特征和靶生物学定制我们的候选药物。我们正在进行的组合管理反映了我们的纪律、高科学标准和投资组合的实力。我们将继续对自己和我们的目标产品概况保持高标准的成功，并专注于推进我们认为能为患者、合作伙伴和股东产生最大影响的项目。考虑到这一点，我们期待本周末在CIDSE年会上展示三个海报，其中一个展示我们创新的TRITCE COSIM T细胞衔接器平台的多功能性和应用，以实现不同靶肿瘤类型的多样化靶向策略，一个展示由等轴测图支持的下一代肿瘤靶Mast IL12，第三个涵盖与Neogenomics合作的使用Sparrow模型的ADC耐药机制新研究。
我们相信这些展示共同突显了我们在推进创新和靶向肿瘤学研究方面的持续领导地位。有了这些，我将把话筒交给我们的董事长兼首席执行官Ken Galbraith，由他结束今天的电话会议并开启问答环节。
谢谢Paul。在过去两年中，我们通过结合研发创新、明智的合作伙伴关系和有纪律的资本配置重新定义了公司可以实现的目标，以帮助提供潜在的同类最佳疗法，同时帮助增长股东价值。我们基于合作伙伴的模式今天继续创造价值，同时也为增长潜在现金流提供机会。我们计划继续利用我们全资拥有的管线上的合作伙伴关系来引入外部资本并加速开发。我们相信这种方法使我们能够保持对研发创新的控制，同时帮助降低临床开发风险，并确保我们进行的每一项投资都有潜力对持久价值创造做出有意义的贡献。
当我们展望我们的管线和合作伙伴项目的重要近期事件之外，我们的长期重点是从HERA中获得复合回报，并保护和增强未来可再投资以推动下一波创新的现金流。考虑到这一点，本季度我们宣布了董事会的一些变动，以使治理和领导力与我们战略的下一阶段保持一致。我们在8月欢迎了两位新董事，三位成员今日起卸任董事会。我们要感谢这三位董事为设计工作所做的服务。10月，我们任命Adam Chiavitz博士为代理首席开发官，以帮助推进我们的投资组合并加强我们以合作伙伴为导向的战略。通过这次领导层更新，我们相信我们已做好充分准备，将我们的科学创新转化为可扩展的模式，构建持久的特许权使用费流，并为我们的股东创造可持续的长期价值。
最后，我想强调，我们的资本配置决策，无论是投资研发、推进合作伙伴关系还是通过股票回购返还资本，都有一个目的：帮助构建可持续的长期价值。我们的研发重点仍然集中在具有明确差异化、强有力科学原理的项目上，并将继续利用合作伙伴关系来扩大我们的覆盖范围并抵消开发风险。这些合作还通过里程碑特许权使用费提供了有意义的收入基础，使我们能够有信心和纪律地进行投资。这就是我们计划通过专注、合作和复利的力量来维持势头的方式。感谢大家的持续支持。我想将电话转回给接线员进行问答环节。接线员。
谢谢。现在我们开始问答环节。如需加入提问队列，您可以按电话键盘上的星号11。您将听到确认您请求的提示音。如果您使用扬声器电话，请在按任何键之前拿起耳机。如需撤回问题，请按星号然后二。我们将暂停片刻，让来电者加入队列。第一个问题来自。
您好，能听到我吗？
是的，我们能听到。
哦，太好了。下午好或晚上好。感谢您回答我的问题，并祝贺取得的进展。如果您不介意的话。第一个问题，我们昨天和今天早些时候都从JAS那里听说了，但想听听您对Horizon GEA试验的PFS分析更新（包括IQ而非Pitt人群）的看法。您对此有何看法，以及是什么推动了这一变化？
是的，谢谢Charles。我认为JAS在昨天的收益电话会议和准备的发言中提供了有关该决定的一些指导，并且在问答环节中，我们没有什么要补充的，除了我们与他们为Verizon Year one读数和数据分析制定的监管策略保持一致。所以我真的不能再补充了。
明白了，完全理解。第二个问题，祝贺在 triple 会议上展示的叶酸受体α数据，非常令人印象深刻。想了解这对GPC3意味着什么，特别是当我们考虑肝癌人群中的DAR4构建体时。同样，如果我们看到任何接近或类似于甚至超过191所见的情况，您对该资产在肝癌中的潜在内部开发、合作开发或对外授权的想法是什么？谢谢。
是的，这是个好问题，Charles。是的，我们和您的问题所暗示的一样感兴趣，并期待继续招募患者、检查191并进行剂量优化。我们将提供更大、更成熟的数据集。同时，正如我们宣布的，我们现在正在CW251研究中招募患者。到目前为止，临床执行与我们之前的项目一样好。我们期待着这一点。我认为就我们的看法而言，我想也许我会给Sabine和Paul一个机会来补充他们的看法，因为这对我们来说也是一个非常有趣、引人入胜的问题。
所以我不知道Sabine，如果你想先讲，然后我会请Paul跟进。
是的，我可以先讲，Deb。如您所知，肝细胞癌是一个未满足医疗需求非常高的人群，特别是一线治疗后。这些患者没有太多治疗选择，这就是为什么我们认为鉴于我们ADC的构建体以及我们在DW191中观察到的临床数据，我们应该能够产生影响。基于我们在DW191中观察到的临床数据，肝细胞癌人群的主要关注点是安全性，因为该患者人群通常非常脆弱，并且有潜在的肝病。因此，安全性问题非常重要。
正是出于这个原因，我们为这种ADC分子选择了DAR4。鉴于我们在CW191中观察到的安全性特征，我们相当有信心我们应该能够有良好的安全性特征，并能够在肝细胞癌患者的治疗中具有治疗窗口。我将话筒交给Paul。
是的，不，我认为Sabine确实抓住了要点。我认为耐受性，我的意思是从191研究来看，耐受性确实是我们所希望的，但我们也获得了疗效，我们采用了DAR4，我们从临床前研究中知道我们可以保持相同的，我们可以达到相同的活性水平。所以我们非常小心地确保我们有最耐受的分子来开发这种具有挑战性的癌症适应症。我认为I期数据支持我们选择载荷的方向是正确的。我们在选择该载荷时非常小心，在拓扑异构酶抑制剂的范围内，它将支持可耐受的特征，同时保持我们向患者给药良好剂量的能力。从我们的数据中可以看出这一点。我认为最终我们希望这些分子也能与其他疗法联合使用，以便我们能够进入更早的治疗线。但显然，首先我们必须确立单药疗法的特征。
这确实，确实激励了我们。在看到191的数据后，我们现在非常期待251。
感谢您的问题，Charles。
明白了。谢谢。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自TD Cohen的Yaron Werber。Yaren，请讲。
太好了。非常感谢。也祝贺叶酸受体α的进展。我有几个关于管线的问题。第一个问题，我们继续关注GPC3，B1今天在他们的电话会议上表示，他们的双特异性GPC3/4-1BB已经确立了概念验证。这非常令人鼓舞。你们使用的载荷是伊立替康，通常，对不起，一种基于拓扑异构酶1的载荷，不是。拓扑异构酶1通常用于肝癌吗？从临床前数据来看，您期望显示什么样的疗效？第二个问题，关于明年上半年的下一个IND，DL03 CD3/CD20A TRI特异性。我们知道DL03是一个很好的靶点，我们已经看到市场上的双特异性药物和ADC都有很多活性。CD28到目前为止在大多数其他情况下都没有成功。那么这次为什么更乐观？谢谢。
是的，很好。也许我会让Paul谈论DLL3，然后让Sabine和Paul都评论CPT3。
没关系。是的。所以是的，我先回答第二个问题，然后是第一个问题。Yaron，关于我们为什么认为我们可以使CP20发挥作用而其他人遇到挑战，这是个很好的问题。我认为我们从CAR-T领域获得了先例，其中添加共刺激显示出益处。所以像CD28或你提到的4-1BB在B1分子的背景下。很多人都在追求这一点，因为通过CD3获得信号1的同时获得CD28共刺激信号以维持或实现仅通过CD3无法实现的活性的吸引力。
我认为挑战在于获得正确的时机，即CD3和CD28的同时参与以及获得该益处所需的动力学和时机。这就是我们在开发三特异性时面临的挑战，我们认为我们已经找到了解决方案。因此，我们觉得我们可以基于临床前数据在临床环境中产生影响，这些数据给了我们鼓励，我们将看到这种影响。这与其他人尝试的CD28双特异性或CD28 ADC不同，我们认为我们可以通过单分子实现CD3和CD28的协同参与。所以这就是DLL3，我们实际上将在本周的SITC上展示更多数据，这确实显示了该技术相对于双特异性分子的优势，但在临床前环境中安全地做到这一点。
关于GPC3/4-1BB，您的问题是为什么我们认为拓扑异构酶1载荷可用于肝癌。拓扑异构酶1抑制剂通常不用于肝癌，但化疗在肝癌中已有应用。只是全身给药的耐受性问题。因此，我们认为通过ADC递送拓扑异构酶1载荷可以提供一种方法，在可耐受的情况下实现有效的载荷暴露。我们的临床前数据显示，在多种HCC PDX模型中，我们看到约8/10的模型有反应。在食蟹猴中，我们可以给予高达100mg/kg的剂量，显示出良好的安全性特征。结合其他人在GPC3靶向疗法中看到的临床结果，我们认为ADC模态可以提供额外的机制和效力，以在该人群中产生有意义的益处。Sabine可以从医学角度补充。
您想从医学角度补充一下这个患者人群以及化疗与ADC构建体载荷递送的想法吗？
是的。我想说化疗在肝细胞癌中尝试过，但效果有限，但确实有一些成功案例，特别是局部化疗显示出效果。这实际上使我们相信以ABC格式给予细胞毒性药物，特别是我们的高内化抗体，以及肝细胞癌中GPC3的高表达，给了我们信心，我们应该有在该患者人群中取得成功所需的治疗窗口。
感谢您的问题。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自Leering Partners的Andrew Buren。Andrew，请讲。
嗨。祝贺取得的进展。只是一个问题。我知道JAS控制试验，但我想知道，今天意向治疗分析的增加是否也会增加触发分析所需的PFS事件数量。只是想了解这个公告的背景。
是的，谢谢这个问题，Andy。我想我会像之前一样回答。我认为JAS提供了关于将用于IPT患者人群（无论是PFS还是OS）的所有适当指导，我不想超出他们提供的指导。显然，从zymeworks的角度来看，我们已经参与这项研究四年了，离数据很近。所以我会让JAS提供指导，您必须等待未来的公告和演示才能了解更多信息。
好的，谢谢。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自Stifel的Stefan Wiley。Stefan，请讲。
是的，下午好。感谢回答问题。只是好奇我们应该如何考虑2501的起始剂量水平相对于191。我知道显然不同的DARs，不同的靶器官，但您能从定性或定量的角度谈谈您如何考虑这里的剂量推进吗？我想知道随着191数据的出现，251的剂量递增方案是否有任何变化？我还有一个后续问题。
好问题，Steve。Sabine，您想。显然我们还没有披露起始剂量，我们会像191一样以类似的方式披露。但是Sabine，关于251的剂量递增方案与人们现在看到的191方案相比，您有什么要补充的吗？
我想说251的方案与191非常相似，尽管如您正确指出的，这是DAR4，而191是DAR8。所以有区别。此外，191是我们进入临床的第一个ADC。所以我们的初始起始剂量非常保守。现在我们已经获得了一些临床经验，特别是关于安全性，我可以说我们对起始剂量更有信心。但我们还没有披露。我们将像191一样稍后披露。
好的，这很有帮助。然后可能是问Paul的问题。只是好奇除了DLL3之外，您认为三特异性格式的靶抗原 universe 有多大？我知道该靶在肿瘤和健康组织之间有非常精确的表达谱，这显然减轻了一些肿瘤外毒性的担忧，因为有信号2的放大。但好奇您如何能够将这种格式应用于其他感兴趣的靶点。谢谢。
是的，谢谢Steve。这确实是我们非常关注的问题，我实际上在之前的评论中提到过。我们本周末将在SITC展示一个海报，展示该技术在不同靶点上的应用以及我们如何为靶点设计分子。CD3和CD28的基础结构是固定的，但我们不公开分子的几何结构秘密。但我们也考虑如何靶向肿瘤抗原，以获得最大的窗口。
我们正在研究实体瘤和血液肿瘤中的靶点。我们可以采用“2+1”策略，也可以考虑逻辑门控策略。凭借我们平台的多功能性和灵活性，我们可以引入多结合位点以帮助获得更高的选择性和靶向性，我们将分享更多这方面的信息。但我们非常兴奋这种格式的应用，并且除了DLL3之外，我们还有其他分子在后面。
好的，谢谢回答问题。
谢谢，Steve。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自摩根大通的Brian Chang。Brian，请讲。
嘿，各位，谢谢今天下午接听电话。我们有两个简短的问题。首先，在GPC3的试验设计中，我们注意到你们正在积极招募经过标准治疗的患者。Paul，我很好奇您在临床前数据中看到了什么，让您有信心GPC3在IO后环境中会有活性。鉴于Nivo+IPI不久前在一线HCC中获批。其次，关于生物标志物，您是否认为近期需要开发生物标志物检测，现在有必要吗？好奇您的看法。谢谢。
这是个好问题。我让Paul先回答，我想Sabine也可能有补充，不过请讲，Paul。
是的，谢谢。关于IO后环境中的活性，您的问题是我们为什么有信心。GPC3的表达水平不受IO治疗的调节，所以我们不认为IO治疗会影响GPC3的表达。互补机制也不会排除GPC3靶向治疗的活性。其他人在GPC3靶向疗法中使用不同模态在标准治疗后观察到的临床结果也给了我们鼓励。我们认为ADC模态可以提供额外的机制和效力，以在该人群中产生有意义的益处。
关于生物标志物，就像叶酸受体一样，我们将收集GPC3水平数据，并在临床开发过程中决定是否需要。我们将在研究过程中收集这些数据。Sabine可以重申或详细说明。
回答您关于Naval API不久前获批的问题。我不认为这改变了我们的开发计划。如果您看一线肝细胞癌的治疗格局，目前的治疗包括检查点抑制剂和VEGF抑制剂，以及检查点抑制剂+CTLA4。在Nivo+IPI获批之前，Durvalumab+tremelimumab也已获批。所以机制相同，这确实不会影响我们对拓扑异构酶ADC在该环境中表现的看法。我们仍然有信心。关于生物标志物，我们将像对待叶酸受体一样，收集GPC3水平数据，并在临床开发中决定是否需要。
明白了。谢谢。谢谢Sabine。
谢谢，Brian。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自B. Riley Securities的Manyak Mantani。Mayak，请讲。
是的，下午好。感谢回答问题，祝贺富有成效的季度。能否多谈谈您对191的持久性期望，考虑到您在目前的剂量水平上看到的情况，以及您何时能够探索联合治疗，显然在PROC中很重要，但也在其他实体瘤类型中，以及您认为何时会有合作授权的软件包。最新的想法。还有一个后续问题。
不，谢谢。我会快速回答合作问题，然后让Sabine回答您问题的第1、2、3部分。显然，我们发现191的数据虽然是早期临床数据，但非常有趣。我们认为我们的ADC具有差异化。因此，我们将继续与可能有兴趣加入我们推进该药物的各方交谈，这可能使我们能够加速开发，更好地竞争，甚至在时间基础上，并探索CW191的全部潜力。
所以我们将继续进行这些讨论。正如您所看到的，这些数据引起了KOLs、本次电话会议上的人们，尤其是我们的极大兴趣。而且我认为潜在合作伙伴也对这些数据非常感兴趣。因此，我们将继续让数据成熟，收集更多数据，同时进行持续的讨论。我会让Sabine回答您问题的其他部分，可以吗。
关于反应的持久性，我认为 efficacy 的关键因素之一是响应患者的数量。我们的总体缓解率看起来非常令人鼓舞，特别是在我们希望推进的剂量下，即6.4至9.6毫克/千克。我们注意到的关键事情是我们有相当宽的治疗指数，反应从3.2毫克/千克开始，这给了我们很多信心。如果您看我们在海报中分享的游泳者图，给我们鼓舞的几件事是大多数反应，特别是在较高剂量下，发生得很早。看瀑布图，反应深度很好，目标患者的肿瘤大小减少幅度很大。尽管我们的随访时间相对较短，但绝大多数患者仍在接受治疗。结合我们的安全性特征，有望允许患者长期接受治疗，我认为这将有助于我们实现这些适应症中重要的PFS和OS所需的持久性。
谢谢。然后关于从171到209的经验教训。在DLL3项目进入临床时，您是否希望应用任何阶梯式给药经验？我知道您没有说可能的起始剂量，但只是好奇。考虑到间皮素和DLL3在肿瘤外毒性方面的靶点差异，治疗窗口的考虑应该非常不同。有什么想法吗？非常感谢回答问题。
是的，谢谢。我让Paul谈谈从171项目中获得的经验以及它们如何应用于我们对209的想法。
是的，我认为您的问题是关于给药和我们如何考虑阶梯式给药。我们对171使用了QSP建模，并借鉴了先前的临床先例，以确定我们认为良好的起始剂量和加速剂量递增的方法。我们将对209使用类似的方法。我们在171中观察到的暴露水平与我们的预测非常吻合，因此我们预计可以再次使用这种方法。显然，DLL3的靶毒性特征与间皮素不同，但我们仍然认为从临床设计中获得的经验是相关的。此外，171的一些设计特征也将应用于209。我们相信，凭借在171中获得的人类经验，我们已为下一代T细胞衔接器做好了充分准备。
非常有帮助。谢谢各位。
感谢您的问题。是的，谢谢。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自H. C. Wainwright的Robert Burns。Robert，请讲。
嗨，各位。感谢回答我的问题。如果可以的话，一个问题。我注意到ZW191的展示中，你们使用了H评分分类，低、阴性0-74，中75-199，高200-300，而大多数竞争对手使用PS2+方法来定义高vs低。所以我很好奇这两种评分方法之间的相关性，以便我们可以进行更 apples-to-apples 的比较。
是的，谢谢Robert的问题。我想让Sabine先回答这个问题，然后看看Paul是否有补充。但这是个很好的问题。
我想说H评分是评估不同靶点表达水平的众所周知且经过充分验证的研究方法。它结合了强度（通常以IC治疗的1、2+强度测量）以及阳性细胞的数量。所以这是一种评估表达靶标的细胞数量的综合方法。它与TPS评分（常用于某些商业化检测）以及IHC评分有很好的相关性。这就是我们使用H评分的原因。它是一个综合评分，范围从0到300，这使我们能够在整个表达范围内进行很好的评估。
我们在海报中还将H评分分为三个不同类别：高、中、低。我们定义的高类别与Elahere治疗中使用的叶酸受体高表达相关，这是一种我们可以评估多少患者有反应的方法，这些患者本来是Elahere的候选者，而低或阴性患者不是该治疗的候选者。Paul，如果您想补充，请讲。
是的，是的，很好。Sabine，您已经涵盖了。我认为H评分比PS2+评分提供了更多的粒度。但通过H评分，我们也可以计算PS2+，这是可行的。因此，我们可以以任何方式分析数据。但我们认为H评分提供了更多的广度和对患者表达谱的理解。
是的，我完全理解，我很欣赏这种粒度。所以，如果您不介意，准确的假设是您定义为高表达的H评分200-300的患者符合PS2+≥75的类别，还是会有一些差异？
应该有很高的相关性。
我想最后一个问题。鉴于我们从Rena S和礼来化合物看到的数据，显然他们使用PS2+评分系统在非高表达患者中。您认为ZW191在低表达或中表达叶酸受体α患者中与这两种化合物相比如何？如您所说。
抱歉
请讲。
如您从我们的数据中看到的，我们透明地展示了在叶酸受体表达的整个范围内观察到的临床活性，包括低和阴性。根据我们有信心的数据，我们显示出良好的活性。在我们的样本量中，大约三分之二的患者是低或阴性，这与不适合Elahere治疗的患者数量非常吻合。将我们的数据与您提到的竞争对手（Rena F和礼来）的数据相比，我们对低或阴性患者人群中的活性感到非常有信心。
从我们目前观察到的情况来看，显然我们将继续跟踪患者。他们在我们的研究中积极入组，更多患者进入剂量递增，随访时间更长。我们正在启动第二部分剂量优化，这将在我们希望推进的剂量下提供更多数据。我认为这将给我们很多信心，我们在包括低和阴性在内的叶酸表达水平范围内的活性。
太棒了。感谢回答我的问题。等不及看到ZW191的更多数据了。谢谢。
是的。Nina Komine。是的，谢谢Robert。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自Jefferies的Akash Tiwari。Akash，请讲。嗨，我是Stevie代表Akash。
感谢回答关于ZW191的问题。它与其他下一代叶酸受体α ADC的一个关键区别似乎是安全性，特别是3级血细胞减少症。您能否谈谈这种差异在早期治疗线联合治疗中的潜在重要性？谢谢。
好问题。我们认为ZW191与其他数据相比有许多潜在的差异因素。但我会让Sabine具体谈谈我们在数据集中看到的耐受性特征。
在耐受性特征中，我们对安全性事件发生率特别满意，我们看到的安全性事件如前所述，主要是恶心、呕吐、血细胞减少。我们的血细胞减少发生率实际上非常令人满意，因为这是拓扑异构酶ADC通常预期的。我们观察到的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率完全在ADC的预期范围内，特别是考虑到我们与类似载荷的其他ADC相比给予的剂量相对较高。因此，我们有信心这将帮助我们驱动疗效。
同时，血细胞减少的安全性特征有助于我们在早期治疗线中与治疗联合使用。如您所知，卵巢癌的早期治疗包括铂类、紫杉烷类和贝伐珠单抗的联合治疗。因此，我们有很大的信心将其与所有这些治疗联合用于早期治疗线。特别是，我们看到其他ADC在早期联合治疗中遇到的一些问题是中性粒细胞减少，而我们观察到的较低中性粒细胞减少率有望使ZW191能够以更有效的剂量与铂类药物联合使用。
太好了。谢谢。
感谢您的问题。
请稍等，准备下一个问题。下一个问题来自evcor的John Miller。John，请讲。
嗨，各位。感谢回答我的问题。我想跟进关于DLL3的问题。最近我们看到其他T细胞衔接器有一些非常好的数据。所以想知道您认为您的分子在哪些关键方面可以差异化，什么会使您的分子成为同类最佳，以及您希望针对什么。然后我有一个后续问题。好的。
Paul，您想。
是的，是的，我认为绝对。DLL3是实体瘤中的一个热门靶点。确实有令人兴奋的反应率。我们认为可能仍有患者对现有疗法无反应或反应不持久，这就是我们试图通过我们的分子解决的问题。通过CD28共刺激，我们希望能够增加反应患者的数量和反应持续时间。这就是目标，Jonathan。我们的临床前数据表明我们有机会实现这一点。
公平。我想，既然您之前谈到几乎完成回购，我很好奇，考虑到Jasmin B1的DEA读数预期的即将到来的里程碑，您对未来里程碑的预期用途是什么。当您有现金流入时，我们是否应该期待回购会恢复，还是这笔钱已用于内部项目？
非常好的问题。我认为，去年开始时，我们确实希望始终有一个授权的股票回购计划，使我们能够在我们认为有吸引力的价格下分配资本以减少股数，从而提高TSR。所以我们总是希望有这种选择权。因此，您应该期望我们将始终有一个授权的股票购买计划，我们可以决定何时以及如何使用它来为股东谋利。
这不是过去一段时间我们唯一的资本配置方向。我们一直将资本分配给我们认为有意义且数据证明合理的研发项目，就像我们对CW191所做的那样。我们显然已经谈论了我们的战略，即可能创建另一个资本分配领域，当里程碑和特许权使用费从Zahira以及希望最终从Pasrita MiG流入时，将该资本重新投入特许权使用费组合。鉴于我们目前拥有的特许权使用费组合通过从开发到商业化的持有获得了非常有吸引力的年化回报率，我们认为将部分现金流用于可能产生有趣回报率的特许权使用费组合是战略的一部分，我们将在未来几周和几个月内更多地谈论这一战略。
因此，您应该在未来看到我们在资本配置上保持纪律。我们显然将有一个授权的股票回购计划，我们已经表明我们希望用它来产生TSR。我们将把资本分配给我们认为具有差异化和生产力且数据证明合理的研发项目。并且我们将发展能力、基础设施和战略，考虑将部分许可产品的现金流重新投入特许权使用费组合，并在未来更多地谈论该战略和差异化。我认为如果我们能在正确的时间以正确的方式和比例做到这三点，我们可以在Zymeworks产生一些非常有趣的长期PSRs。这就是我们一直在努力的方向，并将继续努力，因为我们的许可产品从开发阶段进入商业化阶段。
太好了，谢谢。
请稍等，准备最后一个问题。最后一个问题来自花旗的Igal Novkomowitz。Igal，请讲。
嗨，我是Chuan代表Igal。感谢回答我们的问题，祝贺取得的进展。也许只是一个简短的问题。您已经谈了一些，但想知道您能否提供除了JAS预期之外的第三方里程碑的潜在时间表。谢谢。
是的，我们的做法是不提供太多这方面的指导。显然，我们倾向于等到我们获得或收到里程碑付款后才宣布，就像本季度我们从强生公司获得的2500万美元（与PAS meterbig进入转移性去势抵抗性前列腺癌III期研究相关）。所以目前我认为我们将保持这种指导。我认为随着HERA进入商业化阶段，我们可能会提供更多关于JAS和B1里程碑的指导，因为它们变得更近、更可能。只是为了让人们更多地了解这些许可产品可能实现的现金流，以及这些资本可能分配到哪里。
所以在那之前，您只需等待。但不会太久，我想。
明白了。谢谢。
不客气。
问答环节到此结束。现在我想将电话交回给董事长兼首席执行官Ken Gabrate。Ken，请讲。
太好了。感谢大家今天参加电话会议并提问。显然，早在2021年，我们设计并启动了一项非常重要的Zanidatamab临床研究，即Verizon GA1研究。我们非常高兴JAS继续对本季度报告顶线数据充满乐观和信心。我们和其他人一样有兴趣了解该数据集以及Xanadata MAP在该患者人群中改变临床实践的潜力。我们很高兴不必等太久就能了解这一点。请继续关注，并期待在适当的时候与我们的合作伙伴JAS和B1进一步讨论。
非常感谢大家的时间和关注，我们很快会再和大家交谈。
今天的演示到此结束。您现在可以挂断电话了。