Curran Simpson（首席执行官）
Steve Pakola医学博士（首席医疗官）
Debjit Chattopadhyay（古根海姆证券公司）
早上好，感谢大家参加古根海姆第二届年度医疗创新大会。我是Debjit，这里的治疗分析师之一，我们接下来的演讲公司是Regenx Bio。来自RegenX的首席执行官Karen Simpson和首席医疗官Steve Pecola将与我们一起参会。感谢你们抽出时间。谢谢。由于这是你们首次参加古根海姆的会议，在进入问答环节之前，我们先快速概述一下。
当然。感谢邀请我们。确实，这是一个非常适合召开这类会议的城市。是的，对我们来说这是关键的一年。我们在AAV递送领域已经研究了15年以上。我们是最初的NAV技术开发者之一，该技术最终催生出如Zolgensma等产品。明年，我们的后期资产将迎来非常重要的一年。按时间顺序，首先是针对亨特综合征（MPS2疾病）的亨特项目正在进行BLA审查。除了类固醇外，患者没有其他可用疗法，我们认为这在他们的治疗方案中占有重要地位。
该项目的PDUFA日期在2月。然后是我们的杜氏肌营养不良症项目，就在一两周前，我们宣布关键队列已完成入组，现在可以期待明年第二季度的顶线数据，这对我们来说非常令人兴奋。这是一个巨大的机会。此外，我们还完成了两个非常大型的非罕见病适应症的入组，即与艾伯维合作的湿性年龄相关性黄斑变性项目。我们预计在2026年底公布名为RGX314的项目的顶线数据，这也同样令人兴奋。
感谢介绍。由于314项目——恕我直言——没有得到太多关注，因为大家更多聚焦在杜氏肌营养不良症方面。让我们从这个项目开始。正如你提到的，数据将在第四季度公布。当你们公布数据时，预计会涵盖哪些内容？
Steve，你来回答吧。
当然，我可以回答这个问题。再次感谢邀请我们。有趣的是，所有注意力都集中在一些即将迎来特定里程碑的其他项目上。我认为我们和艾伯维仍然对您提到的314项目感到超级兴奋，即视网膜下注射项目，这是我们正在研究的两种递送途径之一，对我们来说这将是一个重要的里程碑。正如Karen提到的，我们在第四季度完成了入组。我唯一要补充的是，这是有史以来规模最大的两项基因治疗临床试验。因此，凭借我们15年的经验，我们确实取得了长足的进步。
湿性年龄相关性黄斑变性的顶线结果——幸运的是，这个适应症的风险已经大大降低。主要终点是一年时的最佳矫正视力（BCVA）。试验采用非劣效性设计，对照药物为已获批的抗VEGF疗法。这非常有意义，因为我们将了解在临床实践中或在严格对照的临床试验中所做的工作。因此，在一项试验中，患者接受Lucentis的标签内频繁注射，在另一项试验中接受Ilea的标签内频繁注射。这是一种独特的情况，如果你能在这种情况下证明非劣效性，那么在现实世界中这将转化为优效性，因为我们知道现实世界中的患者无法获得接近试验频率的注射，因为对患者和护理人员来说，持续接受这些注射的负担太大了。
因此，这确实为我们和艾伯维在全球范围内带来了巨大的价值主张，即减少治疗负担，同时在现实世界中带来更好的视力结果和更少的长期失明病例。
谢谢。由于314项目——找不到更好的说法——没有得到太多关注，因为大家更关注杜氏肌营养不良症方面。让我们从这里开始。正如你提到的，数据将在第四季度公布。当你们公布数据时，预计会涵盖哪些内容？
当然。我认为其中一个方面是，从一开始，我们的第一条给药途径就选择了视网膜下注射。关键在于，我们知道这是一个免疫特权区域，并且确实是视网膜适应症基因治疗最经过临床验证的递送方式。基本上所有抗VEGF适应症都是如此。其他人尝试过的其他途径包括玻璃体内注射。问题在于，这不是一个封闭的空间。因此，你最终会在其他不需要转导的组织中发生转导，包括眼前节结构。因此，你会得到更多的炎症，不得不使用类固醇治疗患者。
甚至出现了更糟糕的结果。已经有其他视网膜下注射项目，包括首个获批的基因治疗药物Luxturna，用于治疗某种致盲性单基因疾病。而这里的进步——这也是我们成为领导者的另一个案例——是我们正在使用基因治疗通过递送治疗性蛋白来治疗常见的非单基因疾病。因此，这个项目具有许多开创性的方面。
明白了。既然艾伯维是你们的合作伙伴，假设你们达到非劣效性并获得批准上市，你们的商业角色是什么？
是的，艾伯维肯定会主导大部分商业方面的工作。他们有7000名医学科学联络官等，拥有非常庞大的商业引擎。这实际上是合作关系背后的原始战略——我们不可能想要为视网膜疾病建立庞大的销售团队。与艾伯维合作在这方面非常有意义。因此，我们肯定会有投入。我们已经对目标产品概况提供了投入，Steve的团队当然主导了开发。但在商业化方面，艾伯维将担任主导。经济方面是50:50的利润分成。
明白了。那么Regenics公司不打算拥有自己的销售团队吗？
是的，不打算。
明白了。这个产品实际要解决的问题是什么？根据结果，你和艾伯维认为它能获得多少市场份额？
我认为有很多方面。Steve可以详细说明。我认为潜在的处方医生会谈论我们的疗法适合哪些患者。但我认为我们试图解决的主要问题之一是依从性。因此，很多患者，即使是那些每年往返于波士顿和佛罗里达的患者，每年都会有六个月放弃治疗。因此，基因治疗的好处之一就是其一次性给药的特性。我们现在有接受治疗后四到五年的患者，他们不需要补充注射。
因此，这确实是为了解决问题。视力丧失的主要驱动因素之一是依从性不足。我不知道你是否想具体谈谈患者的情况。
是的，当然。我们看到这在现实世界中得到了体现。因此，这不仅仅是一个理论概念，因为多年来我们知道治疗负担是主要的未满足需求。这已经转化为你可以实际看到的美元影响——这些患者希望减少注射频率。例如，我们知道不同的抗VEGF药物试图通过渐进式步骤解决这个问题。例如，当我们从Lucentis转向Ialaya时，我们从需要更频繁的注射转变为允许患者在临床实践中每八周或每十二周注射一次。
这产生了重磅炸弹级的影响；最近，我们从每两个月给药一次发展到现在使用Fovista和高剂量Ilea可以每三个月给药一次，在某些患者中甚至可以每四个月给药一次。同样，这在现实中也成为了重磅炸弹级的适应症。因此，这表明即使注射负担的渐进式减少，也存在重大的未满足需求，而且我们还有TKIs在推进。所以这些都是很好的进展。但归根结底，患者仍然需要在余生中以一定频率持续注射。因此，这更像是一种变革性的改变，实际上是一次注射。
正如Curran提到的，有些患者不需要任何注射，我们从临床试验站点看到，他们的患者对此非常热情。
明白了。作为一家公司，你们在 manufacturing 方面投入了大量精力。考虑到这里需要的AV载体数量相对较少，你们认为COGS（产品销售成本）会处于什么水平？因为最终是50:50的利润分成。
是的，我们在 manufacturing 方面投入了大量资金。这尤其适用于杜氏肌营养不良症项目，在该项目中，高载体负载下的产品销售成本无疑是一个问题。但即使在视网膜项目中，也有10万名患者，因此仍然需要大量的批次。但我们的悬浮生物反应器工艺产量非常非常高。我认为，如果考虑到这一点，我们的产品销售成本将更接近生物制剂的水平，而不是历史上基因治疗的水平。
明白了。那么让我们转向杜氏肌营养不良症项目，因为它明年也会有数据公布。你们的构建体与已获批或即将进入临床的其他方法有何不同？
讲讲C端结构域。
哦，当然。再次强调，15年的经验让我们在这个领域学到了很多。我们的首席科学官Olivier Denos在杜氏肌营养不良症和基因治疗领域工作了数十年。因此，在开始临床试验甚至临床前研究之前，我们的目标是开发出最接近天然 dystrophin 的构建体，真正复制天然 dystrophin 的结构。最关键的部分是C端结构域，它包含许多功能元件，使dystrophin能够发挥作用。重要的是，我们在临床前研究中表明，具有C端结构域的构建体在公认的杜氏肌营养不良症模型中比没有C端结构域的构建体具有更好的疗效。
我们还认为，并且我们在体内环境中观察到了更长的半衰期。当你考虑一个产品时，不仅仅是构建体，还有我们能够进行的一些其他优化——而其他人在这些理解可用之前就开始使用构建体——还有产品的纯度。因此，这不仅关乎分子，还关乎产品的纯度。因此，由于我们的载体完整衣壳率超过80%，处于行业领先水平，而市场上的产品通常在50%左右，因此我们可以在不增加总体病毒载量的情况下向患者递送更多的构建体。
这也使我们能够使用更高的剂量，并带来一些安全性优势。所有这些都转化为我们现在在临床中看到的结果。
明白了。免疫抑制方案。你们在这方面领先了一段时间。你们是如何制定这个方案的？因为这一直是另一个挑战，尤其是在杜氏肌营养不良症方面。
是的。我们的观点是，我们要从杜氏肌营养不良症和非杜氏肌营养不良症的其他项目中学习。所有项目都使用更高剂量的类固醇，你可以将其视为一种粗略的免疫调节。这很重要，但在其他项目中，你仍然会看到不同的副作用，有些非常严重，不幸的是甚至有致命的。但我们的观点是，让我们针对这些领域并真正解决它们。那么我们是怎么做的呢？一个方面是补体激活，这会导致血小板减少症、低血小板，以及更严重的副作用，如微血管病和实际血栓形成。因此，我们使用eculizumab，只需治疗几周。
我们在临床中未观察到血小板减少症，这与杜氏肌营养不良症的其他基因治疗不同。今年新闻中报道的另一个大问题是致命性肝损伤，现有疗法中40%的患者会出现肝损伤，不幸的是有时是致命的。这确实带来了对更安全、更有效的疗法的巨大未满足需求。因此，我们添加了西罗莫司，同样是有限的疗程，两个月加上额外一个月的逐渐减量。长话短说，所有这些都带来了更好的安全性。到目前为止，我们治疗的13名患者均未出现肝损伤。
这与现有疗法40%的肝损伤发生率形成了明显差异。
显然FDA内部有很多变化。你们上一次与FDA互动是什么时候？频率如何？在数据公布前是否计划与他们会面？
是的，我们与FDA保持着非常一致的互动。现在我们的亨特项目正在进行BLA审查，并且伴随着所有常规的早期、中期和后期会议，此外，作为杜氏肌营养不良症II期结束会议的一部分，我们刚刚执行并完成入组的方案也经过了方案审查。在该方案中，我们前瞻性地阐明了将使用的功能终点和外部对照。这与我们在确证性研究中将要做的类似。因此，下一次与FDA的正式互动将在明年上半年，届时我们将举行BLA前会议，并在第二季度公布顶线数据。
明白了。到目前为止，NSAA数据非常出色。这纯粹是由于构建体的差异化，还是有其他因素？
嗯，什么？
这是多因素的。如果你仔细想想，构建体的不同之处包括C端结构域，临床前数据表明这会带来差异化的结果。我们看到的一个明显突出的方面是观察到的更高载体拷贝数，这表明生物分布非常好。因此，我们有良好的生物分布、良好的转基因表达。特别是在老年患者中获得的微型 dystrophin 结果远高于之前发表的数据。综合所有这些因素，是的，我认为在进入该项目时，我们会很高兴看到7岁及以上的患者在功能方面得到稳定。
但正如Steve所说，我们在这些患者中看到了改善，这在某种程度上是出乎意料的。NSAA评分的改善——由于其他一些研究缺乏统计学意义，人们开始放弃这种功能评估。
我们谈到了免疫方案和安全性，这是一个安全性转化为疗效重要方面的案例。我们是唯一能够达到我们认为的临床前最佳剂量的公司，即每千克2e14载体基因组。这至关重要。由于我们计划提供最安全的产品，凭借纯度和我们的免疫方案，我们能够达到这个剂量。幸运的是，我们看到这转化为至少一个方面的差异化——Curran提到的，在那些年龄较大的男孩中看到的前所未有的结果。
显然，现有疗法的标签有重大变化。显然市场的一部分未得到服务。你对你们的标签预期是什么？
是的。目前我们只针对能行走的患者群体，而非不能行走的患者。随着项目的成熟和安全数据集的增加，我们会考虑这部分人群。我们正在寻求广泛的标签，因此我们治疗1岁及以上的患者。在讨论过程中，可能会希望看到一些非常年轻的患者在接受治疗后，需要更长时间才能看到他们与对照组的差异，这是可以预期的。但我们的基本假设是，凭借我们看到的安全性和功能特征，我们认为在获益风险比方面具有明显优势。
这是加速批准的原则之一。
明白了。在最后几分钟，我想谈谈亨特综合征项目。FDA要求提供一些额外信息。你们现在处于这个过程的哪个阶段？你认为这会是一个重大修正案吗？
已经是了。去年8月左右，在我们的中期会议上，FDA要求我们提供患者六个月的神经认知发育数据，当我们完成滚动BLA时，我认为FDA查看了给药日期，知道我们会有一年的数据。因此，我们在中期会议后提供了这些数据，这确实触发了重大修正案。因此，PDUFA日期从11月推迟到了2月初。不过，在提交数据后，我们与FDA举行了会议，确认除了个别患者的问题或询问外，不会再要求额外的数据集，他们确认了这一点。
因此，我们认为他们拥有的数据足以进行审查。我们认为这是个好兆头，因为Steve可以证明，我们真的很满意这些数据——它与生物标志物的相关性非常好，并准确显示了我们希望在神经认知发育方面看到的结果。
另一个非常好的方面是审查的所有其他部分，如 manufacturing 和CMC。我们已经完成了产品许可证检查。非常干净，没有观察结果。以及我们设施和临床站点的典型临床检查。同样，没有观察结果。这确实证明了该项目和公司的实力，这也将对杜氏肌营养不良症项目有所帮助。因此，我们确实从监管角度降低了许多关键组成部分的风险。
明白了。这个项目有资格获得PRV（优先审评券）吗？
是的，有资格。如果我们在2026年9月之前获得批准，我们将获得一张PRV，我们可以选择将其货币化。
明白了。那么这张PRV归你们所有，而不是你们的合作伙伴？
是的，归我们所有。
明白了。对于杜氏肌营养不良症项目，如果数据如你们预期的那样成熟，你们会申请 Commissioner's voucher（专员券）吗？
我认为这绝对是我们试图加速批准的事情之一。你看，到目前为止获得该券的产品类型与杜氏肌营养不良症基因治疗略有不同。但是，由于我们的 manufacturing 全部在美国，并且我们有成熟的临床数据集，我认为这是我们非常愿意追求的。我听说有数千份申请，所以我们对期望持谨慎态度。
明白了。非常感谢今天抽出时间。非常感谢。期待2026年是非常精彩的一年。
谢谢。
谢谢。
非常感谢。