Thomas J. Schuetz（首席执行官）
Michael（主持人）
准备开始了吗？5，4，3，2，1。好的，欢迎参加与Compass Therapeutics的下一次炉边谈话。今天和我们一起的是首席执行官Tom Schutz。Tom，欢迎。感谢您的参与。
谢谢，Michael。感谢您的邀请。
好的，我对这个话题非常感兴趣。那么在我们深入探讨一些问题之前，Tom，能否为那些不熟悉这个话题的人简要介绍一下背景情况？
当然。Compass公司。我们位于波士顿。我们是一家专注于肿瘤领域的单克隆抗体发现与开发公司。我们所有的治疗药物要么是单克隆抗体，要么是双特异性抗体。我们有三个药物正在临床试验中。我们的主要项目，我想今天会重点讨论的，是一种DLL4VEGFA双特异性抗体，目前正在晚期胆道癌患者中进行随机试验。我们还有一种非常新颖的PD1PD L1双特异性抗体。我们最近公布了一些I期数据，并且在 checkpoint抑制剂治疗后的患者群体中观察到了应答。我们还有一种下一代CD137激动剂抗体。
我们还在第三季度财报中宣布，我们有一种PD1 VEGFA双特异性抗体。上周我们在SITC会议上分享了该药物的完整临床前特征，并重申了本季度提交IND（新药研究申请）的时间表。因此，明年初我们将有四个药物进入临床试验，2026年将有多个不同的临床试验结果公布。
很好。所以我想先从Tuvasimig开始讨论，这并不奇怪，还有我们过去花了一些时间讨论的配套O2研究。那么。但在我们讨论这个之前，或许首先请您提醒我们Tuvasimig在胆道癌（BTC）中的整体商业机会，也就是您正在评估该疗法的领域，以及
当然，BTC。胆道癌比你想象的要常见得多。我们和其他机构进行的基于索赔的分析与已发表的流行病学数据一致。在美国，每年约有25，000名新患者被诊断出患有胆道癌。根据肿瘤实际位置的不同，有几种不同的解剖亚型。比如胆囊癌、胆管癌等，但每年总共有约25，000名患者。今年早些时候，我们进行了一些第三方市场研究，证实了这一数字。不幸的是，只有约15%至20%的患者有可操作的突变，使他们有资格接受靶向治疗。
但对于其余80%至85%的患者，在二线治疗中根本没有获批的疗法。因此，一线治疗是化疗联合checkpoint抑制剂，要么是Keytruda（帕博利珠单抗），要么是Imfinzi（度伐利尤单抗）。然后是二线治疗方案。有多种选择。我们正在进行的研究是在二线治疗环境中，我们认为约70%的患者最终会接受二线治疗。因此，每年有15，000名患者，假设用药时间约为六个月。按照肿瘤药物的合理定价假设，这是一个非常重要的商业机会。仅在美国，二线BTC的年销售额就远远超过10亿美元。
很好。显然，你们正在这里进行配套的O2研究。今年早些时候，你们宣布在主要应答率终点上取得了成功。是的。能否再次提醒我们，这次初步数据披露的主要收获是什么？
当然。正如你所提到的，我们正在进行一项随机试验，即Tavesimig（我们的DLL4 VEGFA双特异性抗体）联合化疗药物紫杉醇与单用紫杉醇在接受过一线治疗的晚期胆道癌患者中进行比较。因此，正如你所提到的，该研究的主要终点是由盲态独立中心审查评估的总应答率。通过将tuvasomig与紫杉醇联合使用，我们将对照组的应答率提高了两倍多，且具有统计学意义，p值为0.031。有趣的是，我们从最佳总体应答率分析中还了解到另一件事，即最佳总体应答为疾病进展的患者比例存在非常大的差异。
请记住，最佳总体应答是终点指标。因此，如果最佳应答是疾病进展，根据定义，这意味着它发生在第一个时间点，因为如果在第一个时间点出现疾病稳定或应答，患者就会被归入相应类别。研究中的第一次扫描在第8周进行，在紫杉醇单药组中，42.1%的患者在第8周出现疾病进展。而在TVesomig联合紫杉醇组中，这一数字仅为16.2%。因此，无进展生存期（PFS）当然是100减去这些数字。因此，在第8周，对照组的疾病进展发生率最多为100减去42，即58%，实际可能更低。同样，在联合治疗组中，100减去16，第8周时为84%。因此，无进展生存曲线似乎已经以非常显著的方式分离。
好的。那么安全性和耐受性如何？
我们没有发布任何中期安全性数据。我们确实披露了该研究由数据安全监测委员会监督，该委员会在研究期间召开了四次会议，比较了各治疗组的安全性数据，并未向我们反馈任何新的安全信号或修改研究的建议。
好的。因此，尽管在应答率终点上取得了积极结果，但这项配套O2研究仍在继续观察PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）。对吧。你们之前指导说可能在明年初披露结果。那么在您看来，这些时间-事件终点数据对支持潜在的监管申报有多重要？
当然。如你所述，我们使用了分层检验来控制研究中的α统计消耗。因此，总应答率是主要终点。由于总应答率具有统计学意义，现在完整的0.05α值将滚动到第一个需要检验的次要终点，即无进展生存期。因此，下一个终点将是总生存期。
这些时间-事件终点是由OS事件触发的。当我们达到80%的OS事件时，将触发次要终点分析。我们最近更新了指导意见。在8月份的第二季度财报中，我们宣布研究中的死亡人数少于我们最初的假设，这表明我们可能观察到该药物对总生存期的影响。因此，在上周的第三季度财报中，我们将指导意见细化为第一季度末。因此，我们预计在第一季度末报告无进展生存期和总生存期的分析结果。
那么，这些结果对潜在的监管申报有多重要？
FDA从未这样对我们说过。我认为这里有一些重要的监管先例，即IDH1抑制剂Tibsovo的研究。该研究名为Claridi（C L A R I D H Y Claridy）。Claridi研究是一项二线BTC的随机研究，比较Tibsovo与安慰剂。该研究达到了无进展生存期终点。该研究允许交叉治疗，我们的研究也允许交叉。他们在意向治疗人群的总生存期分析中没有达到终点，但在交叉校正的统计分析中达到了。该数据包使Tibsovo在美国获得了批准。因此，我们也前瞻性地宣布，交叉校正的总生存期分析是本研究中总生存期的主要分析方法。
好的。人们有时会问，如果你们在PFS上取得成功，但OS只有趋势而没有统计学显著改善，会怎样？
是的，正如你所知，FDA不会参与这类推测。因此，当然，因为FDA不进行推测，他们从未对我们说过这些话。但基于Tibsovo的数据，我认为如果我们在PFS上取得成功，并且有明显的趋势，我认为这将是一个非常有力的数据包。
好的。那么显然，该研究最初计划在2025年夏季公布结果，对吗？
是的。
好的。所以现在有点延迟了。事件发生的速度比预期的慢。当这种情况发生时，人们总会问，嘿，这是因为 dropout（脱落）率高于预期吗？是因为患者总体情况更好，还是因为你们的药物确实有效？那么您如何看待这些可能性？有没有办法更仔细地观察这一点？
当然，我会按顺序回答这些问题，最后回答最重要的那个选项。那么是否有很多脱落病例？换句话说，我们是否缺失了很多数据？我知道团队非常努力地保持了极高的随访率，研究中心也付出了很大努力。所以我知道我们极少有患者失访，大约5%左右。因此，我们不会因为没有正确统计而看不到更少的死亡病例。对于这样的研究来说，这个数字非常非常小。
当然，失访的患者，你知道，第二个可能性，对照组的表现是否可能比我们预期的好得多？好吧，我认为我们从总应答率数据中得到了一些线索，我们再次看到第8周有42%的疾病进展。因此，对照组的中位PFS可能约为2至2.5个月左右。对照组的应答率为5.3%。因此，我们没有证据表明紫杉醇在研究中表现异常。
因此，这就剩下了第三种可能性，即我们现在看到的是药物对生存期的实时影响。今年早些时候，我们开始每月进行生存期数据收集。因此，这些数据是最新的。我们每周汇总死亡率数据。因此，我认为看着这些数据，几乎不可能不实时看到Kaplan-Meier曲线形成尾部。
好的。这绝对非常有希望。在某种程度上这是不寻常的情况，因为我们已经有了这么多信息。另一个有时会出现的问题是，当我们与医生交谈时，他们确实建议在BTC中使用Folfox方案，这是NCCN指南中推荐的。但我们交谈过的医生也认为紫杉醇也是可以的。但您是否收到过关于对照组使用紫杉醇的监管反馈，以及对选择这种特定化疗方案的看法？
当然。这是一个非常重要的问题。我经常被问到这个问题，答案非常简单。紫杉醇作为对照组是因为FDA告诉我们必须使用紫杉醇作为对照组。就是这么简单。我们曾专门询问FDA，我们的研究是否需要Folfox对照组，他们说不需要，你是对的，Folfox方案确实在NCCN指南中。但我也想指出，NCCN指南中还列出了其他10种方案。今年早些时候，当我们开始考虑可能自行商业化该药物时，我们进行了一些第三方市场研究。我们从第三方市场研究中了解到的一件事是，医生们使用的二线治疗方案五花八门，因为对于这些患者来说，确实没有什么有效的治疗方法。
那么，当我们考虑明年的数据时，您认为为了使该疗法被广泛纳入临床实践，至少需要证明什么样的效应量或治疗获益？
当然，也许我会给你两个答案。也许我会给出我的答案，然后给出我们市场研究得出的答案。你知道，我总是以研究的 power 计算为默认标准。对于无进展生存期，我们假设对照组的中位PFS为3.0个月，实际结果可能比这个估计值略高。联合治疗组为5.4个月，风险比约为0.6。因此，如果我们的风险比为0.6，我会非常高兴。没有人会质疑0.6的风险比及其相关的临床获益。
说实话，我有点惊讶。在我们今年早些时候进行的市场研究中，我们采访和调查了70位关键意见领袖（KOL），他们的标准要低得多，我对此感到非常惊讶。即使是极小的获益，医生们也认为是有意义的，我认为，你知道，如果我们达到了我们的 power 计算目标，我认为，再次强调，没有人会质疑临床获益。
好的。好的，非常好。那么，在这一点上，我想我们能做的就是坐等结果了。对吧。有鉴于此，我想我们可以转向另一个项目。
好的。
例如，3，7，1，正如您提到的，您最近披露了一些数据。这是一个有趣的机制。这是一种PD1、PD L1抑制剂。那么首先，这种抗体的作用机制是什么？
当然。你基本上是正确的。这是一种奇特的分子。当我们最初开始这条研发路径时，我们的目标是发现下一代checkpoint抑制剂。为了实现这一目标，我们必须开发一种技术。因此，我们开发了一种名为stitchmabs的筛选工具，它允许我们筛选双特异性候选药物的协同作用。该技术还允许我们构建小型文库。需要明确的是，当我使用“文库”一词时，这不像包含一百万个成分的小分子文库，但我们可以构建小型的生物制剂文库。
我们进行了筛选，奇怪的是，在双特异性抗体中，PD1阻断的最佳搭档是PD L1阻断。我们花了大约一年时间研究其作用机制。这绝对是一种新型的checkpoint抑制剂。它显然是一种T细胞激活剂。令人着迷的是，它会暴露PD1上的金属蛋白酶切割位点，导致效应T细胞表面的PD1被切割。因此，它将PD1阳性T细胞转化为PD1阴性T细胞。这是一种非常有趣的作用机制。上周我们更新了正在进行的I期研究的一些数据。
我们正在进行标准的剂量递增I期3+3设计，5个剂量水平。上周我们披露的信息之一是，在任何剂量水平上都没有出现剂量限制性毒性。总共有15名患者，因为我们没有观察到剂量限制性毒性，所以不必采用3+3设计。我们只需要招募3名患者。因此，总共招募了15名患者，包括最低的首次人体剂量。我认为有趣的是，我们可能具有差异化的安全性特征，这与作用机制一致。我们认为，该药物通过PD L1锚定在肿瘤微环境中，在那里它可以提供局部高浓度的PD1阻断。
非常有趣。在I期研究中，顺便说一下，所有患者都是接受过checkpoint抑制剂治疗后的患者，我们观察到了3例应答。我们最近还宣布，一名三阴性乳腺癌患者的应答是持久且深度的。该患者在接受Keytruda治疗期间出现复发。实际上，该患者应被归类为难治性，而不是复发。这是一名对PD1阻断治疗难治的患者，基线时肿瘤负荷为9cm，几乎达到完全缓解（CR）。这是一位了不起的患者。我们在一名非小细胞肺癌患者中也观察到了非常深度的部分缓解（PR）。
本季度我们将开始队列扩展。56名患者，每种疾病28名。在每种疾病中，两个不同的剂量水平。两个最高剂量水平，3mg/kg和10mg/kg，用于三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌患者。但上周我们还披露，在最高剂量水平上，我们在第三个适应症中观察到了新的应答。我们尚未披露该适应症。我不是故意含糊其辞，只是在等待确认。但我们现在总共有15名患者。在接受checkpoint抑制剂治疗后的患者群体中，我们有3例应答。
我们拥有的I期数据。我向你保证，我不是在说大话。我们的I期数据比任何PD1抑制剂的I期数据都要好，包括一些有史以来最伟大的药物。当然，那些药物已经在数十万患者中使用，但我们有非常出色的早期I期数据。
在15名患者中，有多少是接受亚治疗剂量的？
这很有趣。我的意思是，至少有3名，是在第一个剂量组接受治疗的患者，剂量为0.1mg/kg，是我们最终剂量的100倍低。所以至少有3名。但我把这些患者包括在分母中。只是，你知道，为了公平起见，怎么说呢。
是的，鉴于你们没有观察到剂量限制性毒性，你们如何进行剂量选择？而且，你们是否进行了剂量反应或PD（药效学）分析？
是的，我们进行了这些分析，我们还做了一些PK（药代动力学）建模，这对我们的剂量选择有帮助。你知道，总的来说，PD L1抑制剂的给药剂量高于PD1抑制剂。因此，我认为该药物的剂量似乎与分子的PD L1端一致。但对于checkpoint抑制剂，总的来说，不像某些小分子药物那样有明确的剂量反应关系。因此，我们将选择两个最高剂量水平，3mg/kg和10mg/kg，我们到目前为止在这两个剂量水平上观察到了应答。我们将在三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌患者中进行这些队列扩展。但上周我们还披露，在最高剂量水平上，我们在第三个适应症中观察到了新的应答。我们尚未披露该适应症。我不是故意含糊其辞，只是在等待确认。但我们现在总共有15名患者。在接受checkpoint抑制剂治疗后的患者群体中，我们有3例应答。
明白了。有道理。好的，那么也许还有几个快速问题。关于10，7，2，6，PD1 RETF抑制剂。那么，总的来说，也许请您再次提醒我们IND的进展情况。然后。是的，该抗体与Summit公司的药物以及Biontech和Bristol公司的药物相比如何？
当然。上周我们重申了指导意见，即我们有望在本季度提交IND申请，这意味着明年初开始I期试验，希望明年下半年能有一些早期数据。上周在SITC会议上，我们展示了该药物的完整临床前特征。我们将我们的药物与Ivanesumab（Summit公司的药物）进行了比较，而不是与Bristol Biontech公司的药物比较。我们在一些模型中，包括人非小细胞肺癌异种移植模型中，表明我们的药物10726优于Ivanesumab。当然，Ivanesumab已经与Keytruda进行了大型随机试验。
这是一个小鼠模型，异种移植小鼠模型。所以我们要公平地看待比较的内容。但我们显然有一个有活性的分子，并期待将其推进到临床。我们花了一些时间考虑I期适应症。我们考虑了PD1阻断和VEGF靶向作为单药治疗均有效的适应症。因此，我们将纳入肾细胞癌、胃癌、肝细胞癌和子宫内膜癌患者。这些将是该药物的四个I期适应症。
好的，那么关于471，你们的第四个管线候选药物，也许最后一个快速问题。请再快速提醒我们一下你们在这方面的进展？
当然。471是一种差异化的CD137激动剂。我们进行了一项I期剂量递增研究和队列扩展，同样是在接受checkpoint抑制剂治疗后的患者群体中。我们没有限制肿瘤类型，如果时光倒流，我们可能会限制肿瘤类型，因为我们招募了60名患者，涉及17种不同的肿瘤类型。因此，很难观察和分析。但我们有5例应答，3例在黑色素瘤中，1例在间皮瘤中，1例在小细胞肺癌中。我们在本研究中收集了患者的活检样本，有趣的是，那名在接受checkpoint抑制剂治疗后出现完全应答的小细胞肺癌患者，其肿瘤CD56（也称为NCAM）呈阳性。
CD56本身既是配体也是受体。我们认为NCAM促进NK细胞募集到肿瘤微环境中。CD56是活化NK细胞最重要的细胞表面标志物之一。因此，NK细胞可以与NCAM阳性肿瘤结合，我们的药物471可以通过CD137激活这些NK细胞。我们将在明年第一季度开始一项NCAM阳性的篮子研究。因此，2026年，我们将至少有三个，可能四个不同的临床结果公布。这对我们来说将是非常重要的一年。我们的资金也足够支持所有这些项目到2028年。
好的。那么，我想是时候结束了。谢谢Tom，非常感谢您的时间。很好。
谢谢Michael。谢。你。