Hunter Smith（首席财务官）
Paul（NA）
非常感谢。我很荣幸主持这次与Rhythm Pharmaceuticals首席财务官Hunter Smith的交流。我相信大多数听众都了解这家公司，但Hunter，或许你可以做一些简短的开场发言，为会议奠定基调，然后我们可以进行问答环节。
听起来很棒。谢谢，太好了。谢谢你，Paul。也非常感谢Stifel今天举办这个很棒的活动。这是一个我们一直期待的会议，投资者参与度非常高，这也充分证明了贵机构的实力。Rhythm Pharmaceuticals是一家专注于治疗罕见神经内分泌疾病的公司。我们的具体重点是黑皮质素4（MC4）受体通路，我们拥有一款获批药物setinelanotide，商品名Sivri，它是MC4R通路的激动剂。MC4R通路的终点位于大脑的下丘脑，它负责我们所有人的饱腹感信号和静息能量消耗。
而这条通路存在缺陷的患者会患有严重的早发性或事件后发性肥胖。他们有贪食症或极度饥饿。我们大约10年前开始在两种单基因缺陷——POMC缺乏症和瘦素受体缺乏症中开发这种疗法，并在那时展示了概念验证，然后从那里继续推进。我们在这两种缺陷以及Barded beetle综合征中获得了批准。我认为需要指出的是，这一直是制药行业一个经过充分验证的生物学靶点。但众所周知，它一直难以成药。
真正让Rhythm崭露头角的是我们在2022年公布的获得性下丘脑性肥胖的概念验证数据。获得性下丘脑性肥胖（HO）通常发生在患者因某种原因损伤下丘脑时。通常是垂体脑瘤，如颅咽管瘤，它在患者体内生长，扩展到下丘脑，无论是肿瘤本身还是切除肿瘤的手术都可能导致下丘脑损伤。患者手术后肿瘤被切除，但他们经常（并非总是）会出现贪食症，而且体重增长往往会急剧失控。因此，我们在2022年展示了非常深刻的概念验证数据，并将其推进到III期。
今年初我们公布了III期结果。非常非常积极的数据，一年时BMI百分比降低的安慰剂调整数据为19.5%。直到最近，我们的PDUFA日期定在12月20日。最近在这方面遇到了一些挫折，我相信我们会谈到这个问题，但市场对此仍然非常兴奋，我们公司也是如此。除了HO，为了准备上市，我们的规模已经显著扩大。除了HO，还有很多令人兴奋的事情，我相信我们会谈到我们正在普拉德-威利综合征（PWS）中进行的概念验证研究。
我们已经表示将在年底前公布这项研究的中期数据。事实上，我们说过在圣诞节假期前。这是一项单中心、单臂研究，我们将有10到20名患者随访至26周。这就是圣诞节前要公布的内容。除此之外，我们对我们拥有的两款管线化合物也非常兴奋，它们也是MC4激动剂。一种叫做Bivamelagon。它是一种每日口服疗法，我们在今年7月公布了Bivamelagon在HO中的概念验证数据。另一种是每周注射剂，目前正在HO患者中进行I期C部分多剂量递增（MAD）研究，目前正在完成入组。
很好。好的，有很多话题要谈。关于FDA的延迟，我想很多人，用我的话说，都将其解读为CDER有很多事情要处理。你是这样理解的吗，或者从审查角度来看，是否还有其他真正切实的原因？
所以我们当然认为该药物应该在HO中获得批准。我们希望为了患者及其家人，它能尽快获得批准。我们很兴奋，你知道，我们与CDER的内分泌代谢部门有很多良好的合作经验，该部门主任在我们公司成立以来一直很稳定。所以我们当然没有看到任何问题，我们也分享了导致回应被视为重大修订的信息请求内容。我们认为这并不严重，但我们会给他们一些时间，希望能尽快完成。
好的，很好。与此同时，在市场上，我认为在投资者方面，争论的焦点已经转移。这种药物的潜力有多大？一方面，你们在最近的分析师日上谈到了10,000名患者的数字，也许有人认为还有上行空间。另一方面，我认为你们目前已经确定了其中约20%。所以你能谈谈这些努力吗？对于那些持怀疑态度的人——他们说理论上这个数字很高，但已确定的患者不到四分之一——你会怎么回应？我怎么知道还有更多患者存在？
当然。首先要认识到，获得性HO从未有过获批的疗法来治疗肥胖和贪食症。所以我们是第一家。它也没有ICD10代码。因此，这种疾病最常见的原因，据我们了解，是垂体瘤。也可能有其他原因。我们做了一些原始的流行病学（EPI）研究，基于这些肿瘤的发病率，肿瘤导致HO的频率。这是基于主要是颅咽管瘤患者的欧洲和美国队列。但也涉及其他肿瘤。
然后这些患者的总体生存率是多少？所以当我们做初步估计时，我们根据HO发生率的范围和总体生存时间（我们设定为20年）来确定范围。嗯，这些患者并非都在20岁时死亡。有些人是，但有些人不是。20年总体生存率为84%。30年总体生存率为56%。所以这有点人为设定。因此，这让我们有信心将EPI范围的上限调整到比我们在美国所做的更高。
这是一个流行病学计算。这是一个计算。从那以后，我们一直在做索赔数据研究。由于没有ICD10代码，索赔数据研究也不完善。索赔数据研究总是不完美的，但它是有帮助的。所以你要筛选这些肿瘤类型的发生率、HO的诊断或快速体重增加（这也是激素不足、垂体功能不全或尿崩症的不完善证据），以及最近与内分泌学家的接触。这项工作支持了10,000名患者的数字。但这些是文件，对吧？这些不是人，不是在医生的护理下。
你可以利用这些。所以我们的医学科学联络官（MSLs）已经在现场工作了一段时间。我们的区域销售团队已经完全组建完毕，42名区域经理从10月第一周开始就在现场工作。所以你可以利用这些索赔数据来确定你的销售团队规模，对医生进行细分，然后推动医生参与。正是在这些医生参与中，比如说，你有一位高度参与HO治疗的医生，你去拜访他，他会说，我非常了解HO，我有30名患者。
然后你去拜访另一位医生，他们可能不太了解HO，但你告诉他们他们正在护理的、接受激素补充治疗的患者情况，他们会说，我怀疑那个患者可能患有HO。
对。
所以我们在9月底描述的2,000名患者都是通过Rhythm与医生的互动而被发现的。我是说，在特定医生的护理下被识别出来的。所以这比流行病学计算更可行，更可靠。
比什么标准更高？
比流行病学计算更可行和可靠，尤其是在没有ICD10代码或类似代码的情况下。
剩下的8,000或7,500名左右患者中，你认为有多少比例在专科医生的护理下，又有多少只是在初级护理中，有颅咽管瘤问题，有许多合并症但没有由专科医生管理？
所以我们不知道。我们认为诊断率是合理的，但还没有达到囊性纤维化（CF）或普拉德-威利综合征（Prader Willi）的水平，在那些疾病中，新生儿筛查推动了诊断。对吧。激素补充治疗可以由社区内分泌学家进行。他们不必去Chop或Brigham之类的地方。他们不必跨州。他们甚至不一定需要在一个小州或大州内长途跋涉。所以这意味着这是一个更分散的机会，随着我们积累实际的拜访经验，我们将能够随着时间的推移了解更多。
是的。而且你们谈到了目标覆盖2000名医生。
2400名医生是我们的一级和二级目标机会。是的。
你想多谈谈这个吗？
是的。这些都是内分泌学家和儿科内分泌学家。我们会在其他专科找到患者。但我们仍然认为大部分患者和目前的主要机会集中在内分泌学家和儿科内分泌学家。
你们已经拜访了其中多少人？
我们的目标医生和有BBS患者的内分泌学家之间大约有25%的重叠。明白了。我是说，有BBS患者的内分泌学家。
好的。
好的。有道理。
所以准备上市。你们已经做了所有这些准备工作，比如，你想想未来一两年。最大的商业风险是什么？我的意思是，数据是明确的。你们已经确定了很多患者。价格已经确定。在这之前，有什么让你夜不能寐的吗？
当然。所以我想说，你总是最担心治疗的紧迫性。所以有医生，再次强调，有些医生真的说，这太神奇了。我会重新安排预约让患者进来。而有些医生，有些内分泌学家不了解这种疾病。
对。
这些内分泌学家可能会说，我需要管理激素水平，这会帮助控制体重。或者他们可能一直在为一般肥胖患者使用GLP类药物，并会尝试给这些患者使用。考虑到我们数据的显著性，我们不认为这是太大的问题。但会有这样的医生。所以缺乏认知和缺乏紧迫性，这是你一直担心的。是的。
是的。好的。关于美国以外的机会与美国市场，你如何相对评估它们的规模？
所以我们认为欧洲市场规模相当，患者数量约为10,000人。有趣的是，日本市场机会更大。我们与日本监管机构就这个机会进行了非常好的互动，他们允许我们直接进入III期，同时进行典型的日本患者药理学研究。这真的很棒。我们将在2026年公布日本的数据并讨论我们的监管策略。但我们对那里的机会超级兴奋。日本的颅咽管瘤发病率更高，因此HO的发病率也更高。
所以我们认为仅在日本就有约5到8,000名患者。作为Rhythm，我们有一个非常有经验的团队。领导层之前曾与David在Santa Fuge Enzyme合作过，因此，我们一直认为，尤其是在罕见病领域，你希望保留全球权利。这不是你可以出售的东西。所以我们在欧洲都是自己上市，在日本也将自己上市。
你对那里的定价能力有什么看法？
日本？我们期望在日本获得孤儿药定价。你必须经历很多步骤。像所有这些市场一样，他们有不同的、不是特殊的，但却是定制的定价和市场准入流程。但我们认为日本可能是最有吸引力的市场之一，可能是我们全球第二大市场。
有道理。好的，很好。嘿，Rene，快速问一下。
先天性版本比获得性版本罕见得多。是的。所以我们已经说过，我们认为美国的先天性HO市场至少有1,000名患者。所以你知道，我们不知道上限是多少，但我们认为这是一个下限。它的诊断是，有多种原因可导致先天性疾病。垂体柄中断综合征是其中一种。视隔发育不良是另一种可导致下丘脑损伤并进而导致肥胖的疾病。所以我们认为有证据表明，存在本质上相同的下丘脑损伤的先天性版本，相同的表型。
我们在法国的早期获取项目中治疗过一些这些患者，这些患者有很好的反应。所以我们正在招募一个II期队列来研究这些患者，入组将在明年完成。他们在儿童时期被诊断。所以我们确实看到更多的患者专门去看这些医生。
太好了。
谢谢你的问题。
让我们转向普拉德-威利综合征。
好的？
我能，嗯。第10,000次问，成功的标准是什么？
所以我们认为成功的标准是FDA认为有临床意义的减重，即1年5%。
好的。
这是活性药物效果还是与安慰剂的差异？我认为我们希望活性药物有这样的效果。所以我们需要从II期数据中获得足够的信心，相信我们可以在III期中实现这一目标，以证明进入III期是合理的。对吧。
好的。好的。那么，关于这项研究本身以及你从中获得的患者群体，你觉得这个小样本量的研究能代表III期人群可能的情况吗？
这是一个合理的问题。我认为我们知道的是，HO患者有很多行为挑战，而那些。我是说，PWS患者。这些可能是成功进行研究的一些最有影响的因素。所以我们与一个研究中心合作，佛罗里达大学的Jennifer Miller博士的中心，她A，护理大量患者，B，她非常了解她的患者。所以我们认为我们能够严格了解患者为什么有反应或没有反应。
是的，是的。
不依从在任何研究中都是一个风险。在有行为问题的研究中，更是如此。所以像我们在BIVA研究中描述的那样，在SET III期研究中描述的那样，我们知道患者没有服药的情况。对吧。我们期望谈论患者的个体结果，并了解他们的情况。这是一个小数据集。平均值可能有噪音，但我们可能有积极的应答率。今天不想对此进行推测，但可能有很多事情应该给你足够的信心，表明有真正积极的东西。
我理解。我理解。这有道理。我认为普拉德-威利综合征的另一个问题是，随着vicat的出现，这个市场已经发生了一些变化。你认为你会在研究中获得任何关于联合用药的信息吗？
我们会的，因为我们不会阻止任何人。只要患者的体重稳定或没有减轻，他们可以增重，只要他们在其他疗法（包括vicat）治疗期间没有减轻体重，他们就可以进入研究。所以我们会有接受单药治疗的患者。有很多患者不符合vicat的条件，我们也会有接受联合治疗的患者。是的。
好的。那么你们能为大家澄清一下吗？你们在ClinicalTrials.gov上发布说研究被延长并增加了一个研究中心。不过ClinicalTrials.gov可能滞后于现实。这些事情实际上是什么时候决定和实施的？
所以我们只是，你知道，你有患者。主要的事情是调整以允许患者接受治疗超过26周。你这样做是预期患者会达到26周。不管怎样。你怎么看？不管你是否证明了这一点？
我的意思是，我知道这是个愚蠢的问题，但你知道，你一直都知道这是一种慢性疾病，你想进行慢性治疗。
这就是为什么David更多地将其描述为日常事务。无论你是否需要，你都想为此做好准备。我们不会关注这一点。
好的。好的，很公平。所以很难剖析这个普拉德-威利综合征的读数。但我很期待。我想从开发角度来看，目前的想法是，如果成功，你会推进Imsiviri和下一代药物用于PWS吗？
我们绝对会，因为潜在的获批速度，我们绝对会推进msimpri。是的，我认为，你知道，我认为我们会考虑是否优先推进其中一种下一代药物而不是另一种。我认为我们内部还没有回答这个问题。
是的，是的，这很有趣。我认为在这一点上，如果你考虑最终将患者从msivri转换到另一种药物，显然这将由患者最想要的东西驱动。你认为患者更喜欢每日口服还是每周注射一次？
这是个好问题。有两个不同的方面。一个是他们更喜欢什么。但Bivamelligon还有一些特殊性。我们的Bivamelligon片剂尺寸相当大，患者每天要服用三片200毫克的片剂，你知道，对于年轻患者来说很难吞咽。所以我们的CMC团队，我们的技术运营负责人Joe Schulman，做了大量出色的制剂开发工作，将载药量提高到90%，改进药片形状使其更倾斜，使我们能够以与旧的200毫克片剂相当或略小的尺寸提供600毫克剂量。
然后我们会为较低剂量提供更小的药片尺寸。所以在III期研究中，有了这些选择，我们是否会看到耐受性和依从性与II期不同？在你考虑人们是否更喜欢每周注射而不是每日口服之前，这个问题本身就很有趣。
对，对，对。
然后你再考虑PWS问题，对于有一些强迫症和其他类似行为僵化问题的患者，如果我们推进PWS治疗，什么对他们来说更容易适应，我不确定。
可能是由护理人员给予的每周注射。
有可能。有可能。
但很难说。
很难说。
成年HO患者可能想要药片。
我认为这可能是对的。
是的。
很难说。
是的。这很有趣。那么对于bivimeligon，你已经生成了POC数据，现在要推进718。你能介绍一下这项研究的设计、持续时间以及你对成功的衡量标准吗？
是的。这只是一项HO患者的多剂量递增研究。我认为我们的目标入组人数是20到30名患者。HO作为适应症的特点是，在BIVA和cetmelanotide中，信号一直非常一致和深刻，所以我们认为我们会相对容易地知道是否看到了相同类型的效果，而且这只是基于机制。
对。所以应该很明显。
我们认为是。
这项研究没有安慰剂组，对吧？
没有。
没有。
好的。
但是bivoumal gun研究有安慰剂组。
没错。好的。没错。
好的。有趣。有什么问题要问Hunter吗？好的。关于其他管线的事情。
对。
所以你明年还有这个篮子研究。你想谈谈那个阶段吗？
当然。这是一项我们实际上在公布HO数据之前就开始的研究。它被称为Emanate研究。它源于我们最初的遗传性适应症，POMC和lepr，我们向上游通路追溯，以找到哪些基因导致α-MSH缺陷。α-MSH是setinelanotide本质上替代的神经递质。所以我们有POMC基因或瘦素受体基因的杂合子患者，我们已经研究过纯合子变异患者。然后我们有两个稍微上游的基因，一个与POMC相关，一个与LEP R相关。
所以有SH2B1基因和SRC1基因。它们更常见，但具有这些致病性或可能致病性变异的患者数量比具有变异的更广泛患者群体要少。我还要说的是，除了一个例外，他们没有其他表型表现，只有早发性肥胖、贪食症和该基因。所以他们更难识别。我们在识别他们方面取得了合理的成功。招募这项研究花了我们一段时间。我们通常说，每项研究，每个亚研究，独立读数。POMC研究只招募致病性、可能致病性和疑似致病性患者。我们在II期取得了相当大的成功。我们在其他环境中研究过患者，所以我们对这个群体更有信心。SH2B1有一种称为16P11.2缺失综合征的综合征表现。这些患者的基因完全丧失功能。所以我们知道我们至少可以评估该组中相当数量的致病性或可能致病性变异患者。即使其他人是VUS患者，我们也会有那个子集是致病性、可能致病性的。
LEPR更难找到，入组不足，然后src1每个患者都是VUS。所以可能更难解释。
是的，是的。好的。
我们有当初招募POMC和lepr研究时的基础设施。如果我们成功了，并且FDA允许，每个队列都可以独立提交，我们将能够商业化它们。我们预计它们会更具增量性，而且需要时间。
但是考虑到，我的意思是，我们正在进行基因检测。对吧。试图识别BBS患者。这是否让你了解到有多少POMC杂合子可能存在，特别是？
是的，我们继续收集这些数据。是的，我们继续收集这些数据。
比如，相对于BBS，你认为有多少确诊的POMC杂合子？
所以我们会说，潜在的流行病学与POMC本身相当，也许更高一点，但诊断率更低，因为我们不能积极获取这些信息，或者你知道，没有人可以利用这些信息说，嘿，有针对这个人的疗法。而且由于我们没有在招募临床试验，诊断可能在下降。但是医生收到的请求BBS检测的信息是相同的。你知道，任何。他们可以得到相同的诊断信息，他们作为我们URO检测的一部分得到这些信息。
对，对。好的，所以最后一个问题来总结。所以如果普拉德-威利综合征的结果很好。你可能有多种药物要推进。你正在进行Bivameligon和HO的研究。我们将看看718的结果。显然有很多需要投资的地方。在不需要额外资本的情况下，你目前对实现盈利的路径有多大信心？
哦。所以我们对未来几年实现盈利的机会感觉非常好。我认为，显然HO增长的规模和速度有一定的依赖性。这更多是你要假设的，而不是我。我认为导致运营支出增加的因素通常是基于成功的。PWS成功。Bivomelligon成功。Melligon制剂开发。RM718成功。这些将导致HO的生命周期开发，PWS的生命周期开发，也许随着时间的推移更多地开发遗传性肥胖症。所以这可能导致超出我们指导范围的增量资本支出。
但不是大规模的。不是大规模的。
好的。好的。那么。好的。还有什么问题要问Hunter吗？好的。非常感谢。非常感谢。谢谢，