John Maraganore（首席执行官）
Maury Raycroft
准备就绪，可以开始了。好的。各位好。我叫Maury Raycroft，是Jefferies的生物技术分析师之一。非常荣幸欢迎Alnylam管理团队。今天与我们一同出席的有首席执行官Yvonne Greenstreet和首席商务官Tolko Tengeller。非常感谢你们今天的参与。或许首先，贵公司在心肌病领域的产品上市令人振奋。对于那些不熟悉这个故事的人，能否简要介绍一下Alnylam，并谈谈目前的上市情况。
是的，非常高兴，也很荣幸能参加Jefferies的会议。我认为这正成为日程上一个极其重要的会议。所以很高兴来到这里。Alnylam是基于诺贝尔奖获奖科学的领先RNAi公司，在过去几十年里，我们确实建立了一家非凡的公司，在相当短的时间内推出了六种上市产品，并构建了超过20个项目的令人兴奋的临床管线。所有这些都得到了我们认为非常高效的创新引擎的支持，实际上，这个引擎将在未来几十年继续交付新药。
当我们思考公司的未来发展时，我们绝对专注于三个领域。第一个是实现TTR领域的领导地位。我们会详细讨论，但Amputera在心肌病领域的上市有了一个极好的开端，而这仅仅是个开始。我们相信，通过推出我们认为有潜力成为标准治疗方案的药物Amputera，我们将在未来几年内实现TTR领域的领导地位。随后，我们将推出下一代项目Nuchris Ran，这将为我们的TTR franchise提供持续到2024年的耐久性。
所以，第一点是确立在TTR领域的领导地位。第二点是我们有机会通过现有管线的创新实现增长，我们相信现有管线有潜力产生三到四个重磅级变革性药物，我们正以最快的速度将其带给患者，并且我们的研发引擎具有极高的成功概率。第三点我们关注的是财务表现，增长收入，同时通过严格的资本配置、谨慎优先排序管线，确保我们建立一个有所有基础能够持续增长数十年的公司，从而构建通往公司盈利的道路。
明白了。这是个很棒的介绍。五年前，你们设定了“到25年实现P5”的目标，并如预期般实现了。未来五年，Alnylam的下一步是什么？你们的首要任务是什么？
我想先谈谈“到25年实现P5”的目标，因为设定目标一直是Alnylam极其重要的一部分，也是我们的特质。每五年，我们都会专注于我们认为公司在接下来五年能够实现的目标。我们已经这样做了三次，每次我们都达到或超越了我们为自己设定的极具挑战性的目标。我们这样做的原因非常重要，它实际上使整个公司保持一致，聚焦目标，为我们共同努力的方向提供了清晰的路径。
而且，我认为向投资者公开承诺这些目标，也加强了我们实现这些目标的决心。所以，很高兴地说，我们确实即将实现我们所说的“到25年实现P5”目标，这些目标涉及接受RNAi治疗的患者数量、上市产品数量、管线规模、收入表现，以及重要的是，在该期间实现可持续的非GAAP盈利的承诺。我们确实即将宣布胜利。
所以，对过去五年我们共同取得的成就感到无比兴奋。现在是时候开始思考即将到来的事情了。目前我不会说太多，但我们将承诺为公司提供一系列令人兴奋的目标，这些目标将满足多种疾病患者的需求，同时也致力于为投资者创造价值。所以我们对未来感到非常兴奋。最后我想说，在我看来，这实际上是Alnylam最令人兴奋的事情之一。
是的，在过去几年里，我们取得了令人难以置信的发展轨迹，但RNAi疗法能为患者带来的益处实际上才刚刚开始。展望未来，最好的还在后面。
明白了。这很合理。关于这些目标，我们可能会在明年年初了解更多。这样说对吗？
是的，我们可能会有一些宣布，希望你们继续关注。明白了。
好的，那么让我们深入谈谈Amputra和ATTR心肌病。它有了一个很好的开端。你们是否能提供更多关于目前接受治疗的患者数量的详细信息，以及美国市场的增长是否可持续？
目前我们不会透露具体的患者数量，但我要说，上市开局非常出色。在准备上市时，我们曾表示，非常重要的第一步是为Amputra解锁在170个医疗系统中的可及性，这些系统约占TTR淀粉样变性心肌病患者处方量的80%。在上市的第一季度，也就是今年第二季度，我们实际上基本实现了这一目标，而且比我们预期的更快。
这使得我们在第二季度上调了 guidance，因为我们实际上将今年后续部分的收入提前了。所以这是上市的一个非常好的开始。在上个季度，我们实际上实现了患者需求量的翻倍，我认为这是一项重大成就，我们为Tolga和他的团队所做的出色工作感到自豪。因此，我们不仅扩大了合作的医疗系统数量，还加深了这些医疗系统中患者处方Amputra的机会，从而实现了业务增长。
我认为这说明了几件事。第一，说明了我们为Amputera通过Heleus研究建立的产品概况的实力。第二，说明了我们在患者获得Amputra方面没有任何准入障碍。患者的可负担性良好，大量患者的自付费用为零。所以我们确实为Amputra的上市奠定了坚实的基础。而且，我们看到的是持续的势头，处方来自学术中心、社区中心、历史上曾处方Amputra的医生，以及首次处方的医生，使用广泛且均衡。
所以，在我们思考未来几年构建这个持久的TTR业务时，这些都是非常好的信号。Tolka，你还有什么要补充的吗？没有，我的意思是，你已经说得很全面了。看，退一步说，基本面都具备了，对吧？想想看，这是一种毁灭性的疾病，进展非常迅速。所以医生们真的想为此做点什么。一旦心脏功能丧失，就再也无法恢复。因此治疗具有紧迫性，但诊断仍然不足。所以当你看到这个领域的增长时，随着新疗法的出现，该领域的增长确实在加速。最后但同样重要的是你所提到的执行。在执行方面，我们考虑的是如何确保可及性。记住，这是一个我们称之为“有先发优势”的领域。显然，我们在肺部领域有良好的记录。我们了解这个领域，但我们必须扩展并以不同的方式处理它。这就是进入这些医疗系统的可及性非常重要的原因，我认为这也是我们在上市第一个季度表现如此出色的原因之一。但正如Yvonne所指出的，在第二季度，我看到的是非常健康的 uptake。
这种均衡广泛的患者 uptake 向我们表明，这种增长是非常可持续的。
明白了。
显然，这使我们能够在第三季度后再次上调 guidance，我们对此感到高兴，我认为这再次强调了我们认为在这次上市中所拥有的势头。
明白了。好的。都很有帮助。关于接受治疗的患者类型，或许可以谈谈首次用药的 naive 患者与二线进展患者的情况，以及这种情况如何随时间演变。
看，我认为我们实际上对所有患者群体的广泛且均衡的用药情况感到非常满意，Torga也提到了这一点。我们从一开始就专注于确保能够将Ambutra确立为患者的一线治疗药物。因为我们认为，对于一种进行性和毁灭性的疾病，让医生有机会将Amputra作为一线药物开始治疗非常重要。基于Heedless B的强劲数据，我们认为我们的产品概况引起了医生的共鸣，我们当然在一线治疗机会中获得了非常可观的份额。
我们还有另一个增长来源，即二线治疗机会。也就是那些在稳定剂治疗中进展且需要替代疗法的患者。我们认为，在这种情况下，大约50%的患者在现有疗法治疗后进展为需要进一步治疗，许多医生，大多数医生可能会选择Amputra作为一种正交作用机制，为这些二线患者提供益处，这对我们来说是合理的。所以，我们对在一线和二线治疗中的地位都感到非常满意。我们的重点仍然是确保医生了解其益处。
我们发现，越多的医生了解Helios V研究的细节——这是一项非常丰富的研究——他们就越有动力将Amputra作为一线药物处方。所以我们对目前的业务组合感到非常满意。
明白了。关于接受治疗的患者类型，是否从真实世界的上市情况中定期获取信息，了解一线与二线患者以及混合患者的情况？你想谈谈这个吗？
是的，我的意思是，首先，正如Yvonne所指出的，在短短六个月后，一线患者数量已经开始领先，成为第二受欢迎的选择。正如Ivan所指出的，由于我们的正交作用机制，在二线治疗中，我们显然是正确的选择，我们在那里几乎没有竞争，获得了绝大部分份额。当你看我们的患者类型时，这也非常令人鼓舞。你会看到一些早期患者，也会看到一些可能在疾病晚期被诊断的患者。
在社区中心，我们看到了很多这样的患者。曾经有很多争论，比如，这些患者是否会是B部分患者，他们是否能够进入卓越中心之外的地方接受治疗？我们确实看到了这种情况。所以这就是为什么我们不断提到广泛且均衡，因为这是你想要维持这种增长水平的方式。我们实际上并没有看到一种特定类型的患者或特定类型的医生比其他医生更倾向于我们的药物。
我们看到的是各种各样的患者开始接受治疗。我们更多被问到的一个问题是，我们是否看到很多联合用药的情况？我的意思是，我们看到了一些联合用药，但正如我们一年多前所说的，联合用药的机会可能要等到通用名稳定剂可用时才会真正开启，因为同时使用两种药物的成本很高。我们认为未来我们在这方面处于有利地位，因为Healy sp数据显示在Tefamidis基础上有额外的疗效。我们认为Tofamidis的专利将在2028年左右到期，届时，我们相信，明显的联合用药将是通用名TAF与Amputra的联合。
所以当这种情况出现时，我们已经做好了准备。
明白了。但你认为随着目前的情况，联合用药的情况可能会提前一点出现吗？
有一点适度的，我会说适度的联合用药。适度的联合。
明白了。或许稍微超前一点问，阿斯利康与Ionis的研究将于明年下半年公布结果，如果他们在稳定剂基础上显示出统计学显著的益处，这项研究可能会产生什么影响？
我的意思是，这是一项很好的研究，很高兴看到将有更多关于这方面的数据产生。正如Yvonne所提到的，如果你看Helios P数据，基线时有40%的患者使用taft，试验结束时超过50%，这已经表明稳定剂未能充分发挥疗效。当我们向医生传达和讨论这个数据集时，他们实际上很欣赏这一点，并且理解这或多或少是一种类别效应。现在，我们认为，鉴于我们的Heliosp试验规模，它从未真正有足够的能力证明P值的显著性。
所以我们预计Plantarescence研究的结果可能会在置信区间方面有更紧密的结果。但归根结底，效应 magnitude 没有理由会有任何真正的差异。这也是KOL社区的看法。如果你看我们在多发性神经病领域的竞争，有人可能会说，我们在新患者中保持了70%的市场份额，而且该领域还在继续增长。所以我认为，鉴于诊断率继续增长，这将是医生武器库中的一个很好的补充，增加另一种选择。
但我们相信我们将能够保持领导地位，显然我们在CM数据方面有18到24个月的先发优势。我认为。
这种先发优势非常重要。我认为还有一些差异化方面，我们相信随着时间的推移，患者和医生会逐渐理解，比如快速敲低、给药方案（Amputra每季度给药一次等）。所以我们认为我们将能够保持这种势头。重要的是，在一个快速增长的领域，更多的声音加入进来，教育医生，以便患者能够更快、更频繁地被诊断出来，这是一件好事。我认为我们努力确保建立差异化的另一个方面是通过生成大量真实世界证据。所以你已经看到，在AHA会议上，我们公布了一些非常令人兴奋的数据，显示出逆转的信号。我们公布了GI数据，我们认为这很有帮助，但我们看到医生们对此非常兴奋，因为这本质上影响生活质量。所以我们通过结果生成的大量数据，对于我们继续差异化产品将非常重要。
明白了。你之前提到诊断不足。在很多罕见病情况下，公司都会谈论诊断不足的问题。但我认为在这里，医生们正专注于努力提高诊断率。你认为诊断率在哪些方面会有所改善，有哪些拐点？
所以我认为这是一个非常重要的问题，因为我们知道患者被诊断和接受治疗越早，结果就越好。所以显然，提高诊断率对患者非常重要。我的意思是，当我们考虑这个市场时，我们历史上曾说过，全球大约有30万TTR心肌病患者，其中美国约有15万，但只有20%的患者被诊断出来。不过，我们确实看到，随着诊断变得越来越容易——通过低成本的闪烁显像技术的普及——诊断率有持续加速的机会。
你知道，我们看到诊断率随着时间的推移不断增长。所以我们认为这个市场不会是昙花一现，增长一两年就会消退。我们真的认为这是一个能够继续教育医生、让越来越多患者得到诊断和治疗的机会。所以这是一个将在未来几年继续增长的市场。这就是为什么我们的下一代机会如此重要。也许我们稍后会回到这个话题。
是的。我们会的。或许还有一个问题，关于学术中心熟悉“购买并构建”策略，而社区中心可能不太熟悉，或许可以谈谈在那里的推广情况。
是的，我的意思是，我认为这是我们能够捕捉到的令人兴奋的见解之一。特别是在上市的第二季度，我们在社区中心获得了很好的 traction。超过一半的业务来自这些社区中心，因为坦率地说，他们有足够的能力进行“购买并构建”，而且这些学术中心的卫星中心也在采用这种策略。所以我们现在在那些可能没有“购买并构建”能力的中心没有看到任何挑战。
我们实际上建立了我们称之为“替代护理站点”的机构。本质上，这些是我们在美国各地签约的输液中心，已经签约了超过2000个，这使得大约90%的患者群体距离这些中心在10英里范围内，以便他们能够获得治疗。我们通过这种方式取得了巨大的成功。
明白了。好的。还想简要问一下欧盟的报销情况，想知道定价的最新进展，尽管你们已经有了多发性神经病的既定网络。
是的，我的意思是，我们在欧洲已经建立了相当好的基础，提醒大家一下，我们在多发性神经病领域一直与tefamides竞争，在该适应症中我们拥有高达90%的市场份额。显然，新适应症开启了新一轮的谈判，德国是软启动，我们仍在协商最终定价，协商结束后我们会看到 uptake。在日本，我们实际上已经完成了谈判，当我看一些类似情况时，这实际上是日本市场上该类罕见专科药物中最好的上市之一。
所以 uptake 已经开始，欧洲其他地区和德国的情况将在2026年中后期更多地显现，我们显然会相应更新。
你知道日本的价格是多少吗？
不知道，但显然我们考虑了很多因素，包括CM患者的更大数量，这整个量价动态。我们必须关注这一点。所以你可能不会很快看到美国以外市场对我们市场的显著贡献。但我们实际上并不预计会有显著的放缓，因为我们认为在管理价格时能够相应地管理数量。
明白了。好的。让我们谈谈Nuchrin。
那真的很令人兴奋。
下一代药物。你们有两项III期研究。能否提供一下最新进展？
所以，我对Nuchran为患者带来的机会感到无比兴奋。想想Amputra这样的药物，它有极好的疗效，TTR敲低约85%。而Nuchrisan的敲低率高达95%。我们认为这种更高的敲低率实际上会给患者带来益处，并可能转化为更好的患者结局。我们在多发性神经病研究中看到了这一点，在其他淀粉样变性疾病中也看到了这一点。所以这里的假设是，通过更高的敲低率，我们将实现更好的结局，而且给药方案不是每年四次，而是每年两次。
而且，它也不需要向赛诺菲健赞支付特许权使用费。所以无论是从患者角度还是公司层面，我们都有很多理由对Nuchrisan感到兴奋。随着时间的推移，我们很高兴已经启动了这些研究。我们有两项研究。一项名为Triton Cardiomyopathy，这是一项结局研究，因为我们认为，如果我们要为患者带来下一代机会，我们需要提供结局数据。显然，这需要一点时间。这是一项针对约11,000名患者的事件驱动研究。
所以，抱歉，是1,200名。抱歉。所以这是一项大型研究，大约是Helios B的两倍大小。但我们将能够以令人信服的产品概况上市。我们预计在2030年左右。入组进展顺利，因为我们在执行TTR研究方面有非常强的记录。这是Triton CM，然后我们即将启动Triton PN，这是我们的多发性神经病研究。该研究采用了创新的设计，真正借鉴了我们早期Heleus A研究的经验。这是一种更快的上市策略，我们计划进行一项规模小得多的研究，并能在2028年左右将其带给患者。
所以这两项研究，我们都非常兴奋，并正尽快推进。
好的。我们还没有太多谈论你们的其他管线，你们在这方面有很多进展。或许快速问一下亨廷顿舞蹈症。那里有很多关注。能否提供一下时间线的最新情况？
是的。如果我考虑我们的临床管线，我想说我们有很多我们认为的重磅级机会，这些将为患者带来变革性药物。我们有用于高血压的Zarbeciran，有一系列中枢神经系统项目，用于三型淀粉样血管病和阿尔茨海默病的my Valsaran。还有一个非常有趣的项目，如果有时间的话值得一看，那就是AI和6400，我们将其定位为一种通用止血剂，有很强的遗传学支持，如果愿意的话，它可能成为一条管线和一个产品。
如果你考虑我们可以针对的出血性疾病的数量，但回到亨廷顿舞蹈症，我们感到无比兴奋，因为这是一种毁灭性的疾病。你知道，它的未满足需求可能超过我们能想象的许多其他疾病。我们手中有一个我们认为可以真正影响这些患者病程的项目。它的作用机制是敲低全长亨廷顿蛋白以及Exon 1片段。我们认为这是差异化的。我们已经能够在大脑中实现深度和广泛的分布，重要的是，到目前为止，我们在C16平台上看到的安全性和耐受性是令人鼓舞的。
而且，它可能每年只需鞘内给药几次。我们已经启动了I期研究，非常期待能尽快推进。
明白了。是的，很期待看到那里的数据。我们时间到了。或许在结束时，你们的目标可能在明年年初公布，如我们猜测的那样，但能否强调一下投资者应该关注的关键催化剂。
是的，我们谈到了亨廷顿舞蹈症。我认为这是你们实际上应该真正关注的项目。那里的进展将在适当的时候更新我们的阿尔茨海默病研究数据。但实际上，我想留给听众的信息是，我们有快速增长的收入，这为我们提供了继续投资这个非常丰富和高产的临床管线的机会，同时随着我们在所有主要组织中递送siRNA，继续推进新的IND申请。
所以未来一年将非常令人兴奋，当我们进入2026年时，你们会听到更多消息。
听起来不错。谢谢Yvonne。谢谢Tolga。谢谢你们的参与。或许首先，贵公司在心肌病领域的产品上市令人振奋。对于那些不熟悉这个故事的人，能否简要介绍一下Alnylam，并谈谈目前的上市情况。
是的，非常高兴，也很荣幸能参加Jefferies的会议。我认为这正成为日程上一个极其重要的会议。所以很高兴来到这里。Alnylam是基于诺贝尔奖获奖科学的领先RNAi公司，在过去几十年里，我们确实建立了一家非凡的公司，在相当短的时间内推出了六种上市产品，并构建了超过20个项目的令人兴奋的临床管线。所有这些都得到了我们认为非常高效的创新引擎的支持，实际上，这个引擎将在未来几十年继续交付新药。
当我们思考公司的未来发展时，我们绝对专注于三个领域。第一个是实现TTR领域的领导地位。我们会详细讨论，但Amputera在心肌病领域的上市有了一个极好的开端，而这仅仅是个开始。我们相信，通过推出我们认为有潜力成为标准治疗方案的药物Amputera，我们将在未来几年内实现TTR领域的领导地位。随后，我们将推出下一代项目Nuchris Ran，这将为我们的TTR franchise提供持续到2040年的耐久性。
所以，第一点是确立在TTR领域的领导地位。第二点是我们有机会通过现有管线的创新实现增长，我们相信现有管线有潜力产生三到四个重磅级变革性药物，我们正以最快的速度将其带给患者，并且我们的研发引擎具有极高的成功概率。第三点我们关注的是财务表现，增长收入，同时通过严格的资本配置、谨慎优先排序管线，确保我们建立一个有所有基础能够持续增长数十年的公司，从而构建通往公司盈利的道路。
来吧。
明白了。这是个很棒的介绍。五年前，你们设定了“到25年实现P5”的目标，并如预期般实现了。未来五年，Alnylam的下一步是什么？你们的首要任务是什么。
只想谈谈“到25年实现P5”的目标，因为设定目标一直是Alnylam极其重要的一部分，也是我们的特质。每五年，我们都会专注于我们认为公司在接下来五年能够实现的目标。我们已经这样做了三次，每次我们都达到或超越了我们为自己设定的极具挑战性的目标。我们这样做的原因非常重要，它实际上使整个公司保持一致，聚焦目标，为我们共同努力的方向提供了清晰的路径。
而且，我认为向投资者公开承诺这些目标，也加强了我们实现这些目标的决心。所以，很高兴地说，我们确实即将实现我们所说的“到25年实现P5”目标，这些目标涉及接受RNAi治疗的患者数量、上市产品数量、管线规模、收入表现，以及重要的是，在该期间实现可持续的非GAAP盈利的承诺。