JEFFREY JONES（首席医疗官）
NADIM AHMED（首席执行官）
Brad Canino（北美）
好的，非常好。感谢各位继续参加我们古根海姆第二届年度医疗创新大会。我是Brad Canino，这里的高级分析师。非常高兴能与Cullinan Therapeutics一起开启上午的炉边谈话。今天我们请到了首席执行官Nadim Ahmed和首席医疗官Jeff Jones，非常感谢你们的到来。
很高兴来到这里。谢谢。
Nadim，或许你可以先开场，介绍一下公司的产品线以及你认为当前公司的重点优先事项。
当然，好的，很乐意这样做，Brad。感谢邀请我们。你看，我想说的是，我们非常兴奋能在第四季度来到这里，从产品线战略的角度来看，未来几周和几个月有多个催化剂，因为我认为这是重要的背景信息。你知道，我们只专注于那些有潜力成为同类首创或同类最佳的分子，这样我们就能为癌症和自身免疫性疾病患者带来变革性药物。我们最近更新了产品线，所以现在我们的产品线中有我们认为风险相对较低的分子，因为每个分子都针对经过临床验证的靶点。
每个分子在临床中都显示出单药疗效，每个项目都针对巨大的市场机会。如果你看我们更新后的产品线，四个分子中有三个是T细胞衔接器，这最近已成为公司的核心能力。上周我们宣布有两个项目没有达到我们内部严格的继续/终止标准。因此我们终止了这些项目。它们是Cln617，这是我们的IL2IL12融合蛋白，以及Cln619，我们的Myca和MYCB抗体。对我们来说，这种有纪律的决策确实使我们能够高效地将资源分配给我们的优先项目，特别是CLN978，CD19×CD3 T细胞衔接器。
这是一个我们超级兴奋的项目。我们相信我们拥有一种高度差异化的现成分子，有望成为多种自身免疫性疾病的同类最佳疾病修饰治疗方法。我们现在有一个专门的免疫学团队，专门专注于CLN978。他们正在管理横跨三个适应症的全球开发项目。同样，都是巨大的市场机会。我们计划成为第一家向市场公布公司赞助的CD19 T细胞衔接器数据的公司。因此，我们有一项系统性红斑狼疮（狼疮）研究正在进行中，初步数据计划于2026年上半年公布。我们同时在德国埃尔兰根团队进行一项类风湿关节炎研究，该团队在自身免疫性疾病中率先使用T细胞衔接器。
该研究的初步数据预计也将在2026年下半年公布，我们最近刚刚启动了干燥综合征的研究，目前已开放招募。所以那里的进展非常顺利。我还想说，我们现在对两方面的外部验证感到非常满意。一方面，如果你看今年夏天的EULAR数据以及最近的ACR会议，很明显科学界认为CD19是一个高影响靶点。同样明显的是，T细胞衔接器是自身免疫性疾病的一种重要新治疗方式。
第二个参考点是，如果你看大型制药公司的战略交易，他们的交易完全是针对CD19 T细胞衔接器。这是一个他们继续非常感兴趣的领域。所以我认为我们对肿瘤学方面的项目感到非常满意。最近我们公布了CLN049项目的数据。这是一个潜在的同类首创FLT3×CD3 T细胞衔接器。非常有前景的数据。我们初步数据显示30%的综合完全缓解率。显然这是一个领域，你知道的。哦，Brad。所以对我们来说这真的很令人兴奋。
我们能在ASH会议上进行口头报告，这给了我们血液学界的那种外部验证。关于急性髓系白血病（AML），我想说的是这里有非常清晰的开发和监管路径。不幸的是，对于患者来说，这是一种预后非常差的疾病。但同时这也意味着开发门槛和监管门槛相对较低。我们生成的数据来自一项正在进行的剂量递增研究。所以我们仍在进行剂量递增。所以这是一个我们超级兴奋的项目。Zip alertinib是我们潜在的同类最佳EGFR酪氨酸激酶抑制剂，针对非小细胞肺癌患者的EXON20插入突变。
在这方面，我们上个月与FDA进行了一次良好的积极会议。因此我们的合作伙伴Taiho有望在今年年底前提交NDA。所以这显然将是公司的一个重要里程碑。我们的首次NDA提交，并且我们认为Zip alert不仅在战略上解决了重要的未满足患者需求，随着走向商业化，它还可以成为公司非稀释性资本的来源，未支付的监管里程碑付款为1.3亿美元，在美国市场50%对50%的利润分成，最后我想说的是我们资源非常充足。
所以我们上周报告称，截至今年9月底，我们拥有约4.75亿美元现金。随着我们刚刚终止的两个项目，我们现在的现金 runway 可延续到2029年。因此这给了我们继续推进项目的机会，继续产生短期和长期催化剂，而无需在短期内筹集资金。所以。在这个市场上，拥有现金和催化剂是一个相当不错的位置。所以对我们目前的状况非常满意。
太好了。那么，让我们花点时间谈谈049项目以及几周后即将公布的ASH数据。当我听到FLT3时，我想到的是十多年来针对有突变的患者的口服小分子抑制剂。谈谈049的设计，以及你认为这种构建体可以针对哪些患者群体。
当然。所以Brad，我来回答这个问题。针对FLT3的疗法主要针对激酶结构域的激活突变，这些突变发生在约三分之一的AML患者中。但实际上，FLT3在超过80%的AML患者中表达。作为免疫治疗的靶点，它有潜力治疗大部分AML患者，大多数患者。所以通过靶向FLT3的细胞外结构域，像049这样的分子的活性与内部激酶结构域突变无关。因此它可以治疗至少80%，可能更高比例的AML。
这个项目在Cullinan公司已经秘密进行了好几年。所以正如你所说，我们今年将在ASH会议上进行口头报告。我认为这确实是一个令人兴奋的机会，可以开发一种在AML中具有广泛适用性的疗法。而正如你所说，最近的许多批准都是针对AML中分子定义亚群的小分子，比如FLT3、NPM1和其他突变。但我们到目前为止看到的是，049不仅开启了AML的广泛潜力，它似乎在不考虑潜在基因突变的情况下具有活性。
所以FLT3突变型、非突变型、p53突变型我们都看到了活性。任何熟悉AML的人都知道，在p53突变患者中，诊断后的总生存期只有六个月。预后非常糟糕。所以我们非常欣慰，你知道，深入了解一下综合完全缓解率30%，在剂量递增试验中期真的很显著。我们对此感到兴奋。
是的，也许让我们把这个缓解率放在更多背景下。你能描述一下入组的患者群体吗？对于这些患者，现有的一些挽救疗法通常能达到什么效果？
这是个好问题。AML患者群体存在很大的异质性，但在复发难治性试验中，你往往会入组高风险细胞遗传学患者。所以复杂异常核型、TP53突变。我们的数据集还包括那些已经对最近批准的靶向小分子如menin抑制剂、FLT3抑制剂失败的患者。所以是一个治疗经历相对丰富的人群，再次强调富集了那些通常具有致命性AML特征的遗传异常。所以根本不是一个经过挑选的人群。当你看那些已批准的小分子时，虽然它们有很好的临床益处，但这种益处只延伸到少数患者。
综合完全缓解率在20%到30%之间，根据患者亚组不同，缓解持续时间为4到6个月。所以有很大的改进空间，有很大的潜力开发一种可以跨越这些遗传人群并可能在未来添加到现有标准治疗中的疗法。
我知道现在处于剂量递增早期，但你提到了其他疗法的缓解持续时间令人失望。在这项研究中，你是否已经了解到049的缓解持续时间情况？
这是一个重要的问题，因为短暂的临床益处对患者和他们的医生来说没有临床意义。所以在剂量递增中，我们已经看到一些完全缓解持续到六个月。正如你所提到的，这是一项剂量递增研究，所以它正在进行中。因此在摘要提交时，许多缓解持续时间数据还不成熟。这是我们将在12月的报告中更新的关键信息。
那么，关于未来的开发策略，你现在如何向投资者说明还需要多少额外工作才能考虑进入注册研究？
是的，所以我认为再次强调，AML的开发和监管路径非常非常清晰，包括基于单臂研究的加速批准。所以如果你把最近批准的药物作为参考基准，Jeff刚刚谈到了20%到30%的CR/CRh率，4到6个月的缓解持续时间，还有那些研究的规模，80到100名患者。所以这是一个以非常高效的方式将药物推向批准的机会，路径非常清晰。所以对于你的问题，我们会怎么想？首先，显然会考虑从这个1期剂量递增中，我们将把哪些剂量带入扩展阶段？我们在职业生涯中都经历过Project Optimus优化，所以我们想做一点剂量优化，但这里确实有一条非常高效的批准路径，然后对于Jeff所提到的。
我们当然也想围绕扩展/确证研究考虑联合疗法。
可能因为你提到了Project Optimus，我想我跳过了安全性问题，FLT3野生型表达。我们应该认为哪些组织与此相关？在初始剂量递增中，你观察到的安全性特征如何？
感谢提出这个问题，因为我们认为我们在这里取得成功而其他T细胞衔接器失败的部分原因是FLT3在AML母细胞以外的细胞上的表达相当有限。在正常髓系前体细胞上，它只在少数细胞上表达。有一些有限的树突状细胞亚群会表达FLT3，但异常细胞和正常细胞之间的区别更大，导致更大的治疗指数，特别是对于像骨髓抑制这样的问题，这在CD33和CD123靶向疗法中特别成问题，这些疗法在AML中具有活性，但往往由于骨髓抑制、计数恢复延迟或不可接受的高CRS发生率而无法达到最大治疗效益。
所以我认为这个靶点确实提供了很多益处。在AML治疗中，总会观察到一定程度的骨髓抑制。但我认为FLT3靶点确实帮助我们建立了平衡。关于 modality 特异性不良事件，到目前为止我们看到的CRS和ICANS大多是轻度的，主要在初始剂量或递增剂量时出现，并且在治疗继续时不会复发。主要是1级、2级。我还想补充。
想强调Jeff的观点。所以在我们目前的研究中，这是一个全人群，我们没有基于FLT3表达进行筛选。所以如果你看今天复发难治性AML的情况，这是一个非常碎片化的患者群体。有10%的IDH1突变，15%的IDH2突变，还有MPM1突变等。所以能为一个可推广的人群带来广泛适用的治疗方法，对我们来说非常令人兴奋。
好的，我期待很快在奥兰多的ASH会议上看到这些数据。
也欢迎参加我们晚上的投资者活动。太好了。12月8日，给所有正在收听的人。非常好。
或许我们转向CLN 978。我的意思是Nadeem，你提到你们将是第一家在明年上半年报告自身免疫性疾病CD19 TCE数据的公司。是什么让你有信心978是真正成为该领域先驱的正确双特异性抗体？它具有哪些特性？
Jeff？当然。所以978是专门设计成更好的CD19 T细胞衔接器。第一个获批的是blinatumomab，基于对该经验的理解，我们为978设计了特定的特性，这些特性在CD19表达相对较低的情况下会很有用。虽然最初是为肿瘤应用设计的，但当你考虑在自身免疫性疾病中耗竭B细胞时，978的皮摩尔级高亲和力可能能够进一步延伸到B细胞成熟谱系，一直从pre-B细胞到仍表达CD19（尽管水平非常低）的浆细胞亚群，即产生抗体的细胞。
在创建978时，我们没有降低CD3亲和力。我们建立了广泛的细胞因子窗口，CD19结合的皮摩尔范围与CD3的纳摩尔范围之间的区别，这创造了一个广泛的细胞因子窗口，即B细胞耗竭的剂量但不会产生不适当水平的细胞因子。该分子很小，通过与人血清白蛋白结合来延长半衰期。所以尽管它在结构上类似双抗，但它具有类似抗体的半衰期，适合间歇性给药，并且从一开始就设计为皮下给药。
我们在临床前研究中看到，皮下给药显著降低了细胞因子释放的风险。这是我们在三名接受该药物治疗的患者中观察到的结果，这是一项现已终止的非霍奇金淋巴瘤研究，在30微克的起始剂量下，三分之一的患者达到完全缓解，我们看到的CRS不超过1级。所以我认为我们最初的临床观察让我们更有信心，临床前看到的结果可以在临床中复制。
是的。我想补充Jeff所说的。我们的观点是，再次成为该领域第一家公布赞助数据的公司给了我们执行上的竞争优势。而且我们还有一个高度差异化的分子。正如Jeff详细介绍的那样。
上半年更新，978数据的重点将是什么，你认为这将如何推进TCE耗竭B细胞治疗自身免疫性疾病的假说？
好的。是的。如果你记得，看看我们在该领域的所有三项疾病研究，我们都有A部分和B部分。A部分是研究的剂量递增阶段。所以对于初步数据截止，我们专注于A部分，特别是安全性、B细胞耗竭。更具体地回答你的问题，Brad，关于安全性，我们希望看到可控的CRS特征，例如1级，极少2级，但不超过2级。我们还希望看到剂量依赖性的B细胞耗竭。
所以我认为当然当时的任何临床结果我们都会报告。任何对自身抗体的影响当时也会报告。但我认为结合A部分的PK/PD数据，这将给我们一个剂量或多个剂量的想法，然后进入B部分，在那里我们可以进行多剂量实验。明白了。
有了这样的CRS特征，你认为这些类型的疗法最终可以在门诊环境中给药吗？
是的，我绝对这么认为。如果你看淋巴瘤中已获批的CD20 T细胞衔接器，当然epcoritamab、asinetuzumab，常规在门诊环境中给药。我认为如果我们实现了我们描述的CLN978的特征，加上皮下给药、适当的预防性药物，我绝对认为我们有机会最终将其用于门诊环境，我认为与其他治疗方式相比，这将是一个非常大的商业优势。
是的。然后当谈到B细胞耗竭时，看到剂量依赖性，我认为我从投资者那里得到的一个问题是关于传统上在外周血中读取B细胞耗竭的方式存在一些局限性，即你实际上可以量化多少，以及你是否真的能将其降低到足够低的水平。而且似乎存在一场辩论，即TCE是否能达到CAR-T的B细胞耗竭深度？你现在对TCE能否达到CAR-T水平的能力这场辩论持什么立场？
是的，我认为，Brad，迄今为止发表的数据坦率地说对T细胞衔接器不公平。所以在某些情况下，比如blinatumomab的数据，由于半衰期短，该药物必须持续静脉输注，在ALL患者中起始剂量主要为9微克。在ALL中，只有在有限的情况下才会递增到28微克的全治疗剂量，因为给药很麻烦。给药 schedule也很短，5到7天，而在肿瘤情况下是28天覆盖。
所以当你看那里的B细胞耗竭时，与CAR-T相比似乎减弱了。但我认为如果blinatumomab的给药剂量更接近其在ALL中的批准剂量，结果会有所不同。在自身免疫性患者中做到这一点将很有挑战性，因为它只是一个笨重的分子。所以我们认为更好的TCE，一种在药物特性上更像抗体的TCE，有潜力实现blinatumomab不幸未能成功实现的目标。
有道理。
然后展望未来，当你选择了剂量 schedule，当你与风湿病学家交谈时，他们认为TCE在狼疮患者中的成功是什么样的？
是的，我想我可能也会接你上一个问题，Brad。首先我想说的是CAR-T疗法在这里开辟了道路。我的意思是没有CAR-T疗法，我们不会在这里。所以我认为那是非常重要的概念验证数据。而且我认为正如你所看到的大多数技术一样，该技术总会有迭代。对吧。所以我们相信T细胞衔接器代表了那种迭代，下一代技术。所以对于T细胞衔接器我们看到的是。
以潜在疾病修饰治疗的形式提供T细胞重定向疗法的效力。但具有抗体治疗的便利性和可及性。当然，当我们与风湿病学家交谈时，他们告诉我们他们想要现成的治疗方法，可以在社区为患者治疗。用更复杂的治疗方式很难做到这一点。所以这是一方面。其次，我认为当你问这个领域未来的发展方向时，我认为最终的临床商业治疗格局将必然显示CAR-T细胞疗法可能是T细胞衔接器之后的治疗序列，当你考虑治疗顺序时。
所以我认为我们看到T细胞衔接器首先在自身免疫性疾病中用于CAR-T之前。但我们也看到了取代抗体的机会。我这么说的原因是，你知道，抗体显然非常安全，但疗效非常有限。对吧。到目前为止我们看到的抗体，它们总是添加在慢性背景免疫抑制治疗之上。而对于像T细胞衔接器这样的T细胞定向方法。在我们的研究中，患者必须停用背景治疗才能进入我们的研究。所以我认为这里有一个更有效的方法。
所以最终，我认为我们会先于CAR-T，但然后我们希望基于T细胞衔接器的效力取代单克隆抗体。而且我认为T细胞衔接器相对于例如CAR-T的另一个优势是，如果你需要再次给药，你可以做到。显然，CAR-T给药后很难做到这一点。让患者经历多轮淋巴耗竭将是一个艰难的要求。
是的。不幸的是，我想我们时间快到了。但是Nadim，Jeff，非常感谢你们的到来。也感谢所有收听的人。
非常感谢。谢谢大家。好的，非常好。