尤瓦尔·科恩（首席执行官）
法尔津（杰富瑞）
嗨。大家下午好。我是法尔津·哈克，杰富瑞的生物技术分析师之一。很荣幸向大家介绍科博斯制药的首席执行官尤瓦尔·科恩。本次会议采用炉边谈话形式。感谢大家今天的参与。
感谢邀请我们。
那么，对于那些可能不熟悉公司情况的人，您能介绍一下科博斯吗？当然可以。
科博斯总部位于马萨诸塞州诺伍德，就在波士顿郊外。我们是一家非常小的公司。大约有40名员工。我们真的很喜欢保持小规模。我们有一个非常不寻常的研发管线。我们开发中的两个资产是大家提问最多的，它们之间的差异非常大。一个是靶向实体瘤（特别是头颈部和宫颈癌）的Nectin 4 ADC。另一个是靶向肥胖症的口服小分子CB1反向激动剂。它们之间完全没有关联，我认为这正是部分逻辑所在。我们希望拥有一个非常多样化的管线，我想我们做到了。
好的。从肿瘤学资产开始。你们在ESMO会议上公布了二线头颈部和宫颈癌的一些令人鼓舞的数据。那么对于那些不太熟悉这个项目的人，在我们深入探讨之前，您能总结一下这些数据吗？当然可以。
这是。我们是众多从中国授权ADC的公司之一。我们的合作伙伴是石药集团（CSPC），我认为是中国第三大制药公司。他们拥有我们认为非常令人兴奋的ADC平台。因此我们授权获得了Nectin 4 MMAE ADC。这个项目始于2024年初，首批中国数据来自中国，这是石药集团的责任范围。然后从今年年初开始，我们自己的西方数据开始出现。重要的是，我们不会混合这两个数据集。我们有两个完全独立的开发项目。
我们的项目主要在美国和欧洲的研究中心进行。他们的项目在中国的研究中心进行。我们在ESMO上展示的，实际上是首次我们从剂量递增和剂量优化研究中获得了开始具有临界规模的患者数据。我们展示了三种相关肿瘤类型的数据。我先从一个在某种意义上对我们来说不可操作但肯定在阳性对照方面很重要的肿瘤类型开始，那就是膀胱癌。膀胱癌是一种肿瘤类型。它之所以重要，是因为Padcev（Nectin 4 MMAE ADC的标杆产品）已在膀胱癌中获批，因此在膀胱癌背景下，我们可以进行比较，尤其是安全性方面。
但作为一家独立公司，考虑到Padcev联合Keytruda在该领域的主导地位，单独开发膀胱癌适应症将是极具雄心的。因此另外两种肿瘤类型是对我们非常可行的。我们展示的数据中，一种是头颈部肿瘤，采用二线及以上单药治疗，另一种肿瘤类型（数据更新一些）是宫颈癌，同样采用二线单药治疗。这可能是最好的介绍了。
在疗效方面，你们报告在3.6mg/kg剂量组确认和未确认的缓解率为48%，在2.7mg/kg剂量组为33%，但都是确认的缓解。那么在这些剂量队列之间，您是否看到缓解率和持久性方面有意义的差异？
我们认为有差异，但可能还为时过早。我们现在被问到的首要问题（这是一个非常合理的问题）是我们何时会有持久性数据。我对这个问题感到鼓舞，因为这确实是最后才会问的问题。我认为我们已经成功证明在两个剂量组中都观察到了有意义的临床缓解。现在的问题是，这些缓解是短期的还是长期的？我们认为法尔津，这些数据集将在明年年中在一个医学会议上成熟。到那时，我们应该有足够的数据来评估持久性。
这确实是头颈部肿瘤方面最后一个重要问题。明年晚些时候，我们也将回答宫颈癌方面的同样问题。
那么很可能在ASCO会议上公布头颈部的数据。
我没有明确说，但这不是一个疯狂的想法。会议通常在年中举行。我们努力保持纪律性，建立通过会议进行沟通的常规和文化。我们认为这是公司披露数据的非常明智的方式，也能让数据更有意义。我们还有一个重要的问题需要回答。我们希望能尽可能有说服力地回答它。
明白了。在安全性方面，你们报告了较低的皮疹和周围神经病变发生率，而角膜炎尽管使用了预防性眼药水，发生率仍然较高。那么从研究中心研究者那里，你们了解到预防性措施的有效性和患者依从性如何？
首先，法尔津，我要稍微强调一下第一部分，即我们的周围神经病变和皮肤毒性发生率显著较低。就周围神经病变而言，请记住这是Padcev最大的障碍。事实上不仅对Padcev如此。如果我们看看这些Nectin 4 MMAE构建体和其他甚至不靶向Nectin 4的MMAE构建体的情况，这种周围神经病变是极具破坏性的。它往往是不可逆的。遗憾的是，它往往常常无法治疗，这会导致患者不得不停用药物。因此发生率如此之低真的非常好。
这也与中国出现的新兴数据相符，这非常令人放心。这也是我们在头颈部肿瘤领域的护城河。其他Nectin 4 ADC由于其周围神经病变发生率，进入我们头颈部肿瘤领域的能力可能非常有限。但正如他们所说，天下没有免费的午餐，我们为此付出的代价是什么。那么为什么周围神经病变发生率低呢？因为我们的ADC非常稳定，它能牢牢抓住MMAE。这种稳定性的代价是什么？眼部毒性。
我们在许多其他稳定的ADC中也看到了这一点，情况非常相似。它发生在眼睛表面。所以是干眼症和角膜炎。不是眼睛内部或后部。这有一个很明显的范围。在范围的较低端是Padcev，我们可能忘了，但如果你看Padcev的标签，它有大约44%的眼部毒性发生率。只是没人在意。我这么说并不是轻率。这对患者来说真的不是问题。它是轻度的，不会导致治疗中断或停药。在范围的另一端是刚刚获批的Blenrep，例如，其眼部毒性发生率高达95%，其中77%为3级，但仍然获得了完全批准。
然后是中间地带。例如，我们的情况介于TIVDAC和ELI之间。我们都使用相同的策略。这些策略非常没有独创性。它们都来自FDA的建议。那么这些策略是什么？如果患者有活动性眼部疾病，不要将其纳入研究。这是合理的做法。使用预防措施。如你所提到的，预防措施听起来很复杂。其实就是眼药水，就这么简单。因此在给药前后预防性使用。如果患者出现症状，则在整个症状期间使用。
最后但同样重要的是，我们看到我们的医生所做的，以及其他公司（如TIVDAC等）所做的，是剂量中断或给药假期。目的是让患者在出现症状期间能够继续留在研究中。症状往往出现在早期。并非总是如此，但往往是这样。这有点像一个波动函数。在另一边，症状往往会缓解。有趣的是，当我们查看中断情况并开始量化时，中断的实际程度真的非常轻微。
对于2.7mg/kg剂量组，平均仅额外暂停1天。对于3.6mg/kg剂量组，平均仅额外暂停6天。这似乎就足够了。所以这是真实存在的，但可管理，往往是可逆的。在肿瘤学家关心的问题层级中，它肯定不像周围神经病变或其他一些Nectin 4 MMAE药物的皮肤副作用那样严重。
明白了。我想问一下停药方面的问题。你说过剂量中断的情况，在3.6mg/kg剂量组有43%的中断率。导致中断的主要不良事件是什么？你提到了这一点。但是在这个剂量组中5名停药患者的情况呢？
通常是眼部毒性。通常是眼部毒性。
好的。
我的意思是，偶尔会有患者因为自身出现某些状况而停药。
好的。
与他们的疾病相关。但与药物相关的停药通常是眼部毒性导致的。
明白了。
有趣的是，法尔津，随着研究中心和医生对这种情况越来越熟悉，我们看到了另一种现象的演变。我们看到这些不良事件和停药率有所下降。最初，当我们开始时，我们必须进行教育，公平地说，我们当时没有数据，但我们必须向医生或研究中心说明这不仅仅是另一个Padcev类似物。它实际上是一种非常不同的药物。对于Padcev需要担心的某些问题，对于我们的药物不需要担心。但另一方面，眼部预防措施确实需要认真对待。
随着他们越来越熟悉，这些发生率有所改善。当然，这将被患者更长时间用药所抵消。所以我们将看看最终结果如何平衡。
有道理。二线头颈部肿瘤的入组情况很强劲。这表明二线及以上头颈部肿瘤领域的需求如何？
是的，目前二线治疗的选择不多。遗憾的是，目前没有好的选择。实际上就是尝试再次化疗或再次尝试免疫治疗。这些选择很糟糕。客观缓解率约为10%或更低。这正是我们对二线治疗感兴趣的原因。有趣的是，EGFR疗法实际上可能使情况更糟。我的意思是：EGFR抑制剂将在一线治疗中占据主导地位，这些EGFR联合疗法确实会在一线发挥作用。但它们在二线治疗中可能不会发挥有意义的作用，因为假设它们不会在一线治疗失败后继续有效。
如果未来患者有选择，可能会有三种不同的EGFR疗法，无论选择哪种，都将是他们的EGFR疗法。这实际上可能意味着更多患者会进入二线治疗，因为更多患者在一线治疗中存活下来。目前，美国二线治疗市场约有24,000名患者。我们看到第三方的一些模型表明，这实际上可能增加到多达36,000名患者。再次强调，这不是因为头颈部肿瘤患者数量增加，而是因为得益于EGFR疗法，更多患者在一线治疗中存活下来，但二线治疗的选择肯定非常有限。
我们令人难以置信的入组情况证明，医生告诉我们，一旦患者一线治疗失败，真的没有太多可以提供给他们的治疗选择。
那么在竞争格局方面，二线治疗中有其他ADC或任何其他机制的药物在研发吗？
在ADC方面，我先说说谁不在这个领域，然后再谈谁在。辉瑞的两次尝试，一次是Padcev，另一次是他们的PD1 ADC，都没有取得进展。这是我们从辉瑞了解到的情况。因此剩下的是Pyxis公司，他们有一种非常不同的 modality。我们将看看他们的数据如何。它与我们的作用机制完全正交。和我们一样，它与新兴的一线治疗也完全正交。因此这将非常值得关注。如我之前提到的，其他Nectin 4 MMAE构建体由于其周围神经病变，不太可能进入头颈部肿瘤领域。
这并不意味着他们不会尝试，但确实意味着可能性不大。如果他们这样做了，吸引力可能也不会那么大。拓扑异构酶1抑制剂可能没有吸引力，仅仅因为拓扑异构酶1在头颈部肿瘤中的总体 track record 不佳。
有道理。
我们尽力了。
那么在HPV阳性或阴性患者之间，或者PD1高表达或低表达患者之间，您是否看到缓解率有任何显著差异？因为这对于EGFR靶点来说是一个很大的问题。
答案是没有。同样，这是小样本量的新兴数据集。随着我们获得更多患者，我们非常希望进行分层分析，但我们没有看到差异，我们在所有患者中都看到了缓解。理论上，这是非常正交的。这是一种靶向Nectin 4的药物，因此这些因素应该不敏感。有相当多的文献表明，HPV阳性与Nectin 4过表达相关，Nectin 4是HPV阳性患者中过表达的癌基因之一。但我们在HPV阴性患者中也看到了缓解。
很好。
法尔津，当你考虑到这一点时，这当然为二线治疗之外的领域打开了一些有趣的大门。即使在一线治疗中，也存在一些潜在的盲点。你提到的两个因素当然是非常合理的。这还不包括我们今年夏天开始的与Keytruda联合治疗的数据集会是什么样子。
那么你们什么时候会看到这些数据？
明年我们有三个数据集，正如我提到的。第一个是年中的宫颈癌二线单药治疗数据，然后是下半年的联合治疗数据。所以这些都将在明年下半年公布。
你们还提到可能在2026年年中启动注册研究。那么与Miris的二线注册研究相比，试验设计会是什么样的？
希望完全一样。也就是说，在这种情况下，我们不想特别有创意。Miris以及后来的Bioulta在其亚群中都采用了相同的合理设计，我们非常希望采用相同的设计。FDA已经授予我们快速通道资格，这使得对话更加富有成效，我们希望在第一季度向大家更新这方面的信息。
明白了。您对这个药物的销售预期是多少？
二线治疗市场非常大。我的意思是，你可以做一些简单的估算，如果你考虑美国目前24,000名患者，欧盟也有类似数量，然后以标准ADC或Padcev的价格为基准（我不会直接说出具体数字），这是一个非常有意义的市场。因此与宫颈癌不同，宫颈癌我们承认患者数量要少得多。美国转移性难治性宫颈癌每年约有3,000名女性患者。尽管如此，令人惊讶的是，TIVDAC尽管在疗效和耐受性方面存在局限性和挑战，去年全球销售额仍达到3亿美元，我认为这是通常不会想到的数字。
因此，头颈部肿瘤市场肯定比宫颈癌大得多。
那么转向913资产。该资产正在进行SAD和MAD研究。到目前为止，您能分享哪些最新进展？
是的，我们将在年底前公布SAD/MAD数据。所以很快就会公布。几个重要的提醒：A这是一项SAD/MAD研究。请记住，现在这不是肿瘤学研究了。在其他生物制药领域，SAD/MAD研究通常在健康志愿者中进行。他们不是患者。他们没有任何健康问题。为什么要做SAD/MAD研究？为了获得药代动力学数据，为了评估安全性。这涉及非常高的剂量。举个例子，利莫那班在20毫克/天时有疗效。曼鲁那班在10毫克时就有惊人的疗效。SAD/MAD研究中剂量可以高达数百毫克/天。你永远不会给患者这么高的剂量，但在SAD/MAD研究中这样做是为了了解药代动力学，探索极限，了解药物的特性。
从安全性和耐受性角度，该研究在美国的一期临床单元进行。我们只在美国进行肥胖症研究，并且将来也只会在美国进行。这是我们的一点执念，但对我们很有帮助。
非美国的肥胖症数据往往非常奇怪。我们不想要那样的数据。MAD研究仅给药7天。这几乎是最快的MAD研究。其目的是为年底前启动的90天研究打开大门，该研究将在非糖尿病肥胖患者中进行。该研究将包含所有你想看到的内容。首先，90天的安全性如何？90天足够捕捉所有令人担忧的安全性问题。这是第一个方面。
第二个方面是，在90天内，CB1反向激动剂会使肥胖患者减重，我可以如此肯定地说，是因为有史以来在人类中测试的每一种CB1反向激动剂在90天内都导致了体重减轻。不过，我认为有趣的问题是减重多少。曼鲁那班的效果真的令人惊讶。请记住，在DIO小鼠研究中，我们与曼鲁那班是“近亲”——我们生产了曼鲁那班，并在DIO小鼠中进行了研究。在DIO小鼠中，它看起来像利莫那班，我们的药物看起来像利莫那班，几乎所有药物看起来都像利莫那班。
曼鲁那班在人类中的疗效如此显著，这是非常令人震惊的。因此，我们不知道我们的药物疗效如何。我们会看到体重减轻，这是毫无疑问的。我们只是不知道会减轻多少。
那么临床上有意义的最低减重阈值是多少？
哦，这很简单。FDA表示，一年内减重5%是有临床意义的。但从商业角度来看，一年内减重5%是否可行？
不是。回到安全性问题。您提到初步的SAD数据仅为期7天，对吧。
SAD是单剂量给药一天。
单剂量一天。MAD是7天给药。
7天给药，正确。
那么在神经精神不良事件方面，我们应该期待什么？因为时间框架太短了。
时间框架确实很短。曼鲁那班的数据非常有帮助地提供了不良事件的Kaplan-Meier曲线。我们永远不会展示那样的曲线，但他们这样做非常好。他们在第一周就有很多不良事件。曼鲁那班数据中最令人惊讶的事情之一（新闻稿中没有提到）是他们有多少胃肠道不良事件。在最高剂量组中，他们的停药率为50%，其中大部分是由胃肠道不良事件驱动的，而且95%的胃肠道不良事件发生在第一周。我们不知道他们为什么有这么多胃肠道不良事件。
这对于CB1反向激动剂来说非常不典型。如果我们的胃肠道不良事件在一周内很轻微，我会感觉好很多，但我们会看到结果。
您提到过1b期研究计划了多少个剂量水平吗？
我们已经计划了。每个人都假设我们基本上是在复制诺和诺德的设计。这是一个非常合理的设计。所以有安慰剂组，有多个队列。他们做了120天。我们要做90天。老实说，90天已经足够了。根据不良事件的Kaplan-Meier曲线，一个月后，几乎没有新的不良事件发生。
明白了。那么快速问一下601项目。你们计划什么时候分享1期研究结果？
我们在SITC会议上有一项正在进行的研究，发布了一张海报。研究进行到一半了。我们将完成它。我们为它设定了很高的标准。我们希望看到一些单药疗效。我们只是还没有达到更高的剂量。这是免疫肿瘤学药物，我认为我们这个行业的所有人都对没有单药活性的免疫肿瘤学资产持非常怀疑的态度。所以我们将看看结果如何。另一件事是，我们真的很想知道辉瑞得到了什么数据。辉瑞去年12月完成了他们的研究。辉瑞的单克隆抗体与我们的非常相似。
我们都靶向αVβ8。他们完成了一项大型ISH研究，数百名患者，而且一直非常安静，但该项目仍然在进行中。因此我们非常想看看他们的数据，以便我们可以比较。但是，是的，与其他两个资产相比，这不是我们的优先事项。这也是我们不确定是否会有效的项目。另外两个资产，我认为我们很有信心它们会起作用。问题是我们是否解决了某个特定问题。但潜在的TGFβ假说仍有待验证。
为什么辉瑞还没有披露数据？
我不知道。去问辉瑞吧。我们非常认真地对待这个问题。换句话说，为什么他们没有披露数据但也没有终止项目？不知道。这是一个有趣的问题。
我们差不多没时间了，还剩两分钟，关于601项目。
我们在SITC有一项正在进行的研究，有一张海报。研究进行到一半。我们会完成它。我们为它设定了很高的标准。我们希望看到一些单药治疗效果。我们只是还没有那些更高的剂量。这是IO，我认为我们这个行业的所有人都对没有单药治疗效果的IO资产变得非常怀疑。所以我们会看看我们得到了什么。另一件事是，我们真的很想看看辉瑞得到了什么。辉瑞去年12月完成了他们的研究。辉瑞的单克隆抗体和我们的非常相似。
我们都针对αVβ8。他们完成了一项大型ISH研究，数百名患者，而且一直非常安静，但项目仍然存在。所以我们很想看看他们得到了什么，这样我们就可以，这么说吧，交换意见。但是，是的，它不像其他两个资产那样是我们的燃眉之急。这也是我们实际上不知道它是否会起作用的一个。另外两个，我想我们很确定它们会起作用。问题是，我们是否解决了某个特定的问题？但是潜在的TGFβ假说仍然有待陪审团决定。
为什么辉瑞还没有披露数据？
我不知道。问辉瑞吧。我们是相当认真的。换句话说，为什么他们没有披露数据，但项目仍然存在。不知道。这是个有趣的问题。
时间快到了，还有两分钟。关于601项目，你们计划什么时候分享一期研究结果？
我们在SITC有一项正在进行的研究，有一张海报。研究进行到一半。我们会完成它。我们为它设定了很高的标准。我们希望看到一些单药治疗效果。我们只是还没有那些更高的剂量。这是IO，我认为我们这个行业的所有人都对没有单药治疗效果的IO资产变得非常怀疑。所以我们会看看我们得到了什么。另一件事是，我们真的很想看看辉瑞得到了什么。辉瑞去年12月完成了他们的研究。辉瑞的单克隆抗体和我们的非常相似。
我们都针对αVβ8。他们完成了一项大型ISH研究，数百名患者，而且一直非常安静，但项目仍然存在。所以我们很想看看他们得到了什么，这样我们就可以，这么说吧，交换意见。但是，是的，它不像其他两个资产那样是我们的燃眉之急。这也是我们实际上不知道它是否会起作用的一个。另外两个，我想我们很确定它们会起作用。问题是，我们是否解决了某个特定的问题？但是潜在的TGFβ假说仍然有待陪审团决定。
为什么辉瑞还没有披露数据？
我不知道。问辉瑞吧。我们是相当认真的。换句话说，为什么他们没有披露数据，但项目仍然存在。不知道。这是个有趣的问题。
差不多时间到了，总结一下。能否谈谈现金状况以及未来几年投资者应关注的关键催化剂？当然可以。
我们现在银行里有不到1.8亿美元的现金。正如我提到的，明年有三个关键数据催化剂与701资产相关。然后是年中的911资产的重要催化剂，即90天剂量范围探索研究。这应该会让我们很忙。
当然。总是很愉快的交谈。谢谢你，阿林。
非常感谢。谢谢。