Amit Etkin（创始人兼总裁及首席执行官）
Paul Matteis（Stifel公司）
非常感谢。我很荣幸主持这次与Alto Neuroscience的首席执行官兼创始人Amit Etkin的交流。我将请Amit做一个大约三到五分钟的公司概况和最新情况介绍，然后我们将进行问答环节。所以谢谢。非常感谢。
好的。Alto是一家精神病学药物研发公司。我们专注于治疗难治性抑郁症、双相情感障碍抑郁症、认知障碍和精神分裂症等领域的巨大未满足需求。我们采用以生物学为导向的精准方法。因此，我们真正尝试去理解疾病的生物学机制，尤其是特定个体的疾病机制。这些人的疾病有什么特征，其作用机制是什么，以及为以各种方式定义的人群亚群开发哪些合适的药物。因此，我们确实试图借鉴在其他领域非常成功的精准医疗手册，并将其应用于精神病学领域，而这一领域从未真正应用过精准医疗。
我们所有的项目都处于二期阶段，大部分是晚期二期，一个是早期阶段的二期概念验证试验。所有项目都针对住院患者，所有有意义的数据集将在未来两年内公布。其中一个项目，实际上是我们最近收购的项目，将在未来一年启动二期B阶段和三期试验。因此，我们有很多活动，真正旨在满足临床需求，并在不久的将来进入商业临床阶段，所有这些都着眼于尽可能降低药物或生物标志物的风险，理想情况下两者都降低。
我们可以在这些不同的项目中讨论这一点，但我们正在寻找作用机制、人群特征、我们对不同人群亚群的了解以及药物对大脑本身的影响等方面的锚点。因此，当你从最早阶段开发药物时，你可以有效地利用生物学来降低风险。同样，这在该领域过去从未做过。
好的，很好。你想谈谈300项目，以及它的历史、迄今为止产生的数据以及我们现在所处的阶段吗？
是的。Alto 300（阿戈美拉汀）是一种在欧洲和澳大利亚已被批准作为抗抑郁药的药物，具有独特的作用机制。它是一种褪黑素激动剂和5ht2C拮抗剂。后者导致多巴胺水平的去抑制和增加。它的耐受性非常好。在这里，我们正在开发它作为针对美国市场的抑郁症辅助治疗药物。开发辅助治疗的动机是因为目前，辅助治疗领域基本上是抗精神病药的领域，而抗精神病药通常耐受性不是很好。它们在临床上有适度的效果，但存在代谢综合征、体重增加、迟发性运动障碍等风险。
因此，有机会用一种耐受性良好的新型机制在美国市场取代它，这是令人兴奋的。通过生物标志物（在这种情况下基于脑电图）识别这些患者的进一步能力更令人兴奋。因此，能够真正针对这些患者。因此，我们在一项大型二期a阶段研究中发现，在抑郁症的辅助使用中，通过机器学习定义了一个基于脑电图的生物标志物，然后进行了前瞻性复制，因此具有生物标志物的人反应更好。尽管这是一种机器学习、数据驱动的方法，但我们实际上能够将这种脑电图信号（这只是基本的神经生理学）转化为动物模型，也转化为人类，以从机制上理解它与药物的关系。
事实证明，它直接映射到药物的作用机制。因此，生物标志物反映的基本上是与药物的5ht2C作用相反的大脑状态。因此，有一个合理的原因，有关于该药物的临床数据。在其批准路径中，它有积极的三期试验，也有一些阴性的三期试验。这些在精神病学中很典型，尤其是在全人群试验中。我们现在处于二期B阶段，预计在2026年年中读出结果，该试验将纳入200名具有生物标志物的患者，少数没有生物标志物的患者。
试验进展非常令人兴奋，期待这一结果的公布。
是的。你对这项研究进行了盲态中期分析，利用了之前另一种无效药物试验的经验教训。你能谈谈这个中期分析吗？这个中期分析是否会影响我们从该研究中推断未来试验潜在阳性数据的能力？
是的，我们在这里进行中期分析的原因实际上不是因为我们想做中期分析，而是我们实际上试图避免中期分析。这是因为去年秋天，Alto 150项目指出了精神病学试验运行方式的系统性风险。具体来说，在Alto 100项目中，该项目没有达到其主要终点，我们有两个不同的亚群，那些将药物作为辅助治疗的患者和那些将药物作为单药治疗的患者。这些是预先指定的分层人群。我们在辅助治疗组中看到了良好的效果，在单药治疗组中没有效果。
但归根结底，辅助治疗组的患者基于血液检测完全遵医嘱服药，而单药治疗组的依从性仅为55%。这与副作用或任何其他与站点级风险相关的因素无关。某些站点引入了不成比例数量的不依从患者，这些患者基本上具有“职业患者”特征。因此，看到这一点后，我们完全改变了所有试验的要求，在临床患者表型的文档记录和控制水平方面，要求医疗记录、药房记录和基础药物的血液或尿液检测，无论是抑郁症、双相情感障碍还是精神分裂症。
对于当时已经在进行的300项目，我们使用仅基线临床数据进行了盲态病例审查，以识别这些风险因素，剔除了四个站点的数据，进行了中期分析，指出了药物信号和继续研究的信号，将具有生物标志物的患者人数从150人略微增加到200人，然后从那里继续研究，显然在研究过程中更换了站点，至于得出结论。该研究在设计和人群等方面应该非常接近最终的三期项目。
因此，它应该直接反映我们对最终效应量的看法。但我们也看到，我们所做的所有改变并已公开的内容现在也被其他人采用。因此，大型制药公司在试验中期已经要求我们现在要求的内容，并且我们一直在大声疾呼。生物技术公司也做了同样的事情。坦率地说，现在的问题应该是，当这种风险如此明显时，为什么人们不这样做？例如，我们对Alto 100双相情感障碍项目感到非常满意，现在看到实施这些变更后，PK阳性率达到96%。
因此，这些执行风险因素产生了很大的影响。
是的，这是有道理的。你认为在富集人群中疗效的标准是否因为这种富集因素而比平均水平更高？相反，在生物标志物阳性和生物标志物阴性患者之间，证明富集重要性的标准是什么？
所以这是一系列有点复杂的问题。对吧。因为一个问题确实是药物向前推进有用的标准是什么。对吧。
是的。
在我看来，这只是统计学意义。
尽管人们必须进行脑电图检查，而且这并不能保证。你为什么这么认为？
因为他们现在的选择是抗精神病药，而作为一名精神病医生，我宁愿开任何其他药物也不愿开抗精神病药，因为其长期副作用、适度的疗效，但真正的问题是其长期副作用。因此，取代抗精神病药，这也是我们对207项目的看法。对吧。这在临床上具有巨大的价值。因此，我们不想为临床医生本身就想使用的东西设定过高的标准。脑电图方面，我们做了大量工作来开发一种非常易于使用的脑电图系统，患者可以自己佩戴，记录大约需要15分钟，成本非常低，并且现在作为患者或提供者，它的好处是能提供关于疾病的客观信息，这本身我认为增强了人们服用药物、坚持服药、以以前从未有过的方式理解自己疾病的愿望。
因此，我们认为这不会成为障碍，事实上，如果有的话，在标签的外观以及脑电图和生物标志物的作用方面，它会起到相反的作用。我们从FDA获得的关于Alto 100项目的反馈（但可以推广到所有项目）是，根据他们2019年的富集策略指南，如果药物在一般人群中有效，它将被批准用于一般人群。Alto 300（阿戈美拉汀）以前在一般人群中有效。然后，如果它在具有生物标志物的人群中也有效，则该生物标志物被视为富集标志物。
这基本上是对全人群标签的补充。如果它只在生物标志物阳性人群中有效，而在一般人群中无效，那么它将需要伴随诊断，并且必须进行生物标志物检测。因此，这实际上取决于三期试验的最终结果。
那么，如果事实证明药物在所有人群中都有效，实际上没有不利之处？
正确。
这不会使开发路径复杂化。你不这么认为吗？
不，我的意思是，在这种情况下，你的主要终点仍然是生物标志物阳性患者。
对。
但在三期试验的某个时候，你必须纳入整个人群，因为你必须证明风险效益概况。
我明白了，我明白了。如果它可以比标签上的生物标志物人群更广泛地使用，这会以任何方式损害知识产权战略吗？
一点也不。因此，知识产权，因为主要终点是针对具有生物标志物的患者，这根据定义包含在临床试验部分中。因此。
我想知道，你如何避免侵权？
是的，这就是问题所在。对吧。标签中的任何内容都涵盖了这一点。
好的。好的。关于300项目，你对正在探索的剂量能够避免肝脏安全问题有多大信心？
是的。这是个很好的问题。作为背景，阿戈美拉汀的剂量为25或50毫克。从历史上看，我们只开发25毫克剂量。施维雅（Servier）的初始开发从未在基线时测量肝功能指标（LFTs）。他们后来有点惊讶地看到肝功能指标升高。实际上，只有在50毫克剂量时才出现，而且是短暂的。从未有过任何肝衰竭问题。这基本上是一种适应性肝脏反应，但他们并没有真正为此做好准备。诺华（Novartis）后来开发该药物时，在基线时筛查了肝功能指标，他们发现25毫克剂量的肝功能指标升高率与安慰剂水平相当。但50毫克剂量的肝功能指标升高率预期更高。
大量的临床实践药物警戒数据继续支持现实世界的安全性，这基本上只是一些人的适应性肝脏反应，在最初几周内有百分之几的人出现，然后消失。因此，这一直指向一致的安全性。我们在自己的研究中，这就是为什么我们选择25毫克剂量以避免肝功能监测要求。我们没有看到肝功能指标升高，事实上，在二期B阶段，没有人因肝功能指标升高而触发停止规则。因此，所有这些都让我们非常有信心，那里确实没有有意义的肝脏信号。
好的。好的。你有没有在盲态基础上看到数据？
是的。我们有一个停止规则。对吧。如果你超过正常上限的三倍，那么药物就会停止，这只是一个监测问题，不一定是因为风险本身，而且在二期B阶段没有人触发这一规则。
好的，好的。这都很令人鼓舞。你想换个话题谈谈207项目，介绍一下背景吗？
是的。207是普拉克索和昂丹司琼的固定剂量组合。普拉克索是一种多巴胺激动剂。因此，它直接刺激多巴胺受体，特别是D2-D3类受体，并且它优先作用于D3靶点。我们知道多巴胺在抑郁症中通常很重要。我们自己的脑电图生物标志物研究（我们开发了人类多巴胺水平的生物标志物）指出，难治性抑郁症特别富集低多巴胺特征。因此，你可以为多巴胺水平低的人采取直接多巴胺激动剂策略。逻辑上说得通，对吧？不幸的是，普拉克索自1997年被批准用于帕金森病以来，与所有多巴胺激动剂一样，剂量越高，尤其是给药越快，就会出现恶心和呕吐作为剂量限制性副作用。
这从根本上阻碍了该药物在临床上的使用。这就是为什么它与昂丹司琼（一种作用于协同通路的止吐药）联合使用。但在此背景下，有大量临床数据显示普拉克索在抑郁症中的疗效，由于其D3选择性，确实显示出超大的效应量。无论是早期的旧研究显示Cohen's d约为0.5（标准治疗约为0.25至0.3，因此这已经很大），还是今年夏天发表在《柳叶刀·精神病学》（Lancet Psychiatry）上的一项试验，该试验在英国9个地点招募了150名难治性抑郁症患者，显示治疗12周后Cohen's d效应量接近0.9。
他们让患者随机化治疗48周，整个期间都看到了持续的分离。效果非常显著。但正如你所预期的，由于恶心和呕吐问题，该研究中药物组的脱落率为20%，而安慰剂组为5%。因此，联合制剂的机会非常令人兴奋。你可以更高剂量、更快地给药。蔡斯治疗公司（Chase Therapeutics），我们从该公司收购了该化合物，在一项32人的二期a阶段随机抑郁症试验中，显示该组合在第8周的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）上有超过8分的差异，Cohen's d为1.1，允许你达到更高的剂量，并比普拉克索标签允许的滴定速度快五倍。
因此，我认为在所有这些研究中，这可能成为一种非常令人兴奋的工具，用于难治性抑郁症或辅助治疗人群，在这些人群中，你只能使用抗精神病药或艾司氯胺酮。疗效适中，有很多耐受性问题。因此，我们现在很高兴推进这个项目，该项目将启动二期B阶段。实际上，我们今天早上在第三季度的发布中稍微提前了时间。我们之前计划在2026年年中，但现在计划在2026年上半年启动二期B阶段，我们认为这有可能成为关键注册包的一部分。
然后，凭借最近获得的额外资金，我们能够加速三期试验的启动，该试验将于2027年初进行，这使我们在该药物的开发道路上处于良好状态，并能很快将其推向临床。
好的，那太好了。我知道你已经谈到了这种组合减轻了一些先前的耐受性限制。在大脑中增强多巴胺活性方面，我们需要注意哪些安全性考虑因素？
是的。除了明显的益处之外。对吧。通过让人们参与进来。顺便说一下，行为激活、快感缺失，该药物对快感缺失有持续的显著影响。一个明显的例子，对吧。是的。比开发中或已批准的对照药物大得多。除了恶心和呕吐（这是该组合旨在解决的问题）之外，你想要避免的主要问题是高剂量时可能出现嗜睡或失眠，嗜睡可能更常见。因此，我们从这个角度考虑了我们的剂量范围。在帕金森病患者中，这是一种多巴胺系统高度敏感的人群，他们的多巴胺神经元很少，多巴胺系统非常敏感。
有报道称，使用任何多巴胺激动剂（包括普拉克索）时，冲动控制障碍的发生率相当高。但在抑郁症中似乎并非如此。因此，如果你查看我提到的PAX-D研究（《柳叶刀·精神病学》上的那篇论文），48周的暴露，真的没有冲动控制障碍信号。在随机试验和病例报告中一直都是这样。
这种药物现在在现实世界中有多少超说明书使用？
这是一个非常有趣的问题。该药物用于抑郁症的首批数据是在2000年。
对。
因此，特别是难治性抑郁症专家非常喜欢使用它。所以如果你和这些人交谈，他们认为这是一个首选。问题是，除了少数能够耐受的人之外，你真的无法有效地给药。
我认为只有少数医生愿意进行这种未经批准的操作。这是一种特殊类型的医生。
这是一种特殊类型的人。
是的。
而且，要让某人达到合适的剂量，你需要逐步增加剂量，出现副作用，然后减少剂量，然后再尝试。这给药过程真的很麻烦。对吧。因此，从实际角度来看，它已经存在，那种亚群的人喜欢使用它，但它并不是人们可以广泛使用的实用工具。这正是我们进行这种开发路径的原因。
是的，是的。好的。你能多谈谈一些其他的随机对照试验吗？你引用的效应量简直是超凡脱俗的。但我们知道，在小型抑郁症研究或学术运行的研究中。对吧。你可能会得到这种夸大或较低的安慰剂反应。你对这些历史证据经得起推敲有多大信心？
是的，我非常有信心。如果你看一些旧的试验，其中一项是由Upjohn公司进行的，该公司是该药物的原始联合开发者之一（与勃林格殷格翰（BI）一起），实际上试图推动其在抑郁症中的开发。Upjohn作为精神病学药物开发商有很长的历史。他们的试验显示出明显的效果，Cohen's d为0.5、0.6，而且是在较低剂量下。另一项较旧的Silver研究，在较低剂量下也有类似的效应量。PAX-D研究在英国9个地点进行。因此，是的，是学术运行的，但在规模（150人）和范围上，很像行业赞助的注册试验。
隆德大学（University of Lund）的一项单中心试验刚刚作为预印本发表，显示在选定的快感缺失人群中效果显著。还有现实世界的病例系列，大型病例系列。例如，意大利的一项研究比较了普拉克索和阿立哌唑，随访患者24周。这些是非常长的暴露期，显示在类似人群中普拉克索的疗效远大于阿立哌唑。这不是随机的。因此，有很多非常一致的数据。但除此之外，你还有帕金森病抑郁症的随机试验数据。
显然，它用于帕金森病的运动症状，但你也可以看它对抑郁症的影响，结果是积极的，非常一致。无论我们得到蔡斯公司看到的1.1的Cohen's d、8分的差异，还是其他一些小型研究显示的5分差异，这些都是非常好的结果。
是的。好的，所以在明年上半年启动二期B阶段，然后在2027年初启动三期。
是的，到2027年初。
那么在获得二期B阶段数据之前启动三期的想法是什么？
我们对药物、其剂量、耐受性有足够的了解，知道如何设计三期试验。这就是主要问题。
对，所以你不需要更多的信息来进行这项研究？
你不需要更多信息？没错。然后，我们与FDA进行了交谈，他们概述了我们启动三期所需做的事情，即从急性毒性数据桥接至慢性毒性数据，以及在一期试验中对昂丹司琼进行剂量范围研究，以确定我们实际上可以使用多少昂丹司琼来阻断普拉克索引起的恶心。这两件事现在都在进行中，而且非常可行。这使我们能够加速三期试验的启动，并提前新药申请（NDA）提交目标，这最终是我们的目标。
是的。
是的。好的，很好。还有什么要补充的吗？
这已经涵盖得很全面了。
太好了。最后几分钟。你想谈谈你管线中的其他项目吗？
是的。Alto 101实际上是下一个要公布结果的项目。这是一种PDE4抑制剂，但用于认知领域。如你们所知，PDE4抑制剂在免疫系统中是经过充分验证的化合物。它们长期以来一直是大脑研究的热点。事实上，许多关于学习、记忆和可塑性通路等的研究都集中在环磷酸腺苷（cyclic AMP）上。因此，PDE4已成为该通路的合理调节剂。问题是PDE4有两个问题使其具有挑战性。一是我们不知道认知方面的生物学表型目标是什么，以及如何以正确的方式降低风险和测量风险。
我们在精神分裂症中采用了脑电图生物标志物方法来实现这一目标。另一个是耐受性。所有PDE4抑制剂实际上也会引起恶心和呕吐。我们假设这实际上是由于药代动力学作用。因此，药物吸收和起效越快，副作用越多。因此，我们以不同的方式解决了这两个问题。现在，在一项精神分裂症概念验证试验中，我们专注于精神分裂症认知障碍，目前对此没有任何治疗方法。因此，这是一个非常重要的领域。它是这些患者长期残疾的主要决定因素。
我们表明，我们在大量健康人群以及临床前模型中通过药物激活了脑电图生物标志物，然后我们将该生物标志物与精神分裂症认知障碍表型反复关联。因此，它是我们能够识别的精神分裂症认知障碍的最佳生物标志物。然后，该概念验证试验将其作为主要终点，如果阳性，将推动药物向前发展。我们认为这降低了项目风险。我们还将药物从速释口服制剂重新配制成透皮贴剂，减缓了药代动力学，解决了恶心和呕吐不良事件。
这是该方案的另一部分。我们还将在该试验中测量认知功能。但由于这是一项交叉设计，给药10天（药物或安慰剂），每个人都是自己的对照。我们确实将其定位为脑电图结果。在认知方面看到效果将是额外的收获。也就是说，有其他数据，例如，一种名为罗氟司特（Roflumelast）的药物，被批准用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），在一项18人的交叉设计研究中，治疗8天，显示精神分裂症患者的脑电图和认知益处。
因此，那里有非常令人兴奋的机会。如果阳性，将进入更长的二期B阶段治疗试验。结果将在第一季度公布。接下来是Alto 100项目，这是一种新型神经可塑性增强化合物，用于以神经可塑性缺陷为特征的双相情感障碍抑郁症患者。我们通过学习和记忆测试来识别他们。学习和记忆以神经可塑性为基础。这是一项二期B阶段研究。200名患者中的150名将具有生物标志物，并在情绪稳定剂或抗精神病药治疗的患者中寻找疗效以及你在重度抑郁症（MDD）中会寻找的类似指标（如MADRS变化）。
太好了。现金 runway 呢？
现金 runway 到2028年，这涵盖了所有这些项目。给你一个大致的时间表，2026年第一季度Alto 101结果公布，2026年年中Alto 300结果公布，2026年下半年Alto 100结果公布。Alto 207项目计划在2026年上半年启动二期B阶段，将在2027年公布结果，当我们启动试验时，我们将提供更具体的指导。三期试验将于2027年初启动。因此，所有这些活动都由当前现金覆盖，Alto 207项目的加速得到了我们最近完成的PIPE融资的支持，由Perceptive领投，为公司带来了5000万美元，使我们能够提前启动三期试验。
因此，我们正在进行所有准备工作，然后启动试验，不是为整个试验提供资金，我们确实试图让融资目标非常明确。但在积极数据的支持下，这里有很多资本形成机会，真正由哪些药物具有明确价值并向前推进以及我们如何以正确的方式定位它们来指导。太好了。
好的。非常感谢。谢谢。