乔恩·康格尔顿（首席执行官）
好的，各位早上好，感谢大家参加古根海姆第二届年度医疗创新大会的又一场炉边谈话。我是谢默斯·费尔南德斯，资深生物制药分析师之一，在我右边的是Mineralys公司首席执行官约翰·康格尔顿。非常高兴您能来到这里。我们来谈谈公司的项目。对Mineralys和ASI类药物来说，这无疑是非常重要的一年。在深入讨论Larundostat的数据之前，或许您可以先谈谈高血压领域的未满足需求，以及Larundostat和整个ASI类药物的机遇。
好的，很乐意回答。非常感谢有机会在古根海姆会议上与您交流，谢默斯。对于不认识我的人，我在这个行业已经38年了，职业生涯始于销售抗高血压药物。所以现在所有这些仿制药，我都记得它们刚上市的时候。在我从业的40年里，这一直是我们面临的问题。上周我刚参加了美国肾脏病学会会议和美国心脏协会会议。高血压仍然是我们面临的主要可改变风险因素。
全球每年约有1080万人死于与高血压相关的并发症。在过去几年里，我们看到控制血压的目标值逐渐降低。这意味着，如果查看NHANES数据库，过去约40%的患者未能达到治疗目标，而现在这一比例约为20%，因为目标值现在约为130/80。对于大多数伴有其他并发症的患者，目标值实际上降至120/80。因此，挑战在于我们逐渐认识到控制血压的益处。
但在过去20年里，我们并没有太多帮助患者实现这一目标的创新。我想说，现有的许多治疗方法虽然很好，但并没有解决很多患者需要解决的问题，即醛固酮失调。这就是为什么我对我们正在做的事情感到兴奋。我认为我们拥有一流的分子，能够针对帮助这些患者达到目标所需的靶点。但归根结底，需求是巨大的，未控制的高血压影响是巨大的。
或许可以谈谈ASI类药物，以及它们未来如何融入治疗算法。
好的，在我们看来，约30%的高血压患者可能存在某种形式的醛固酮失调。重要的是要谈谈“失调”这个词。你可以说是过度产生或水平升高。但某些患者群体的问题不在于水平升高，而在于对醛固酮的敏感性。非洲裔美国人高血压患者就是一个典型例子。他们的醛固酮水平可能较低，但对其敏感性更高。因此，“失调”是恰当的术语。ASI类药物是行业研发超过10年的一类药物。
一些第一代ASI药物在选择性和适当半衰期方面遇到了很大困难。选择性至关重要，因为醛固酮是我们古老的进化激素之一，与皮质醇有93%的同源性。因此，如果不是选择性醛固酮合成酶抑制剂，最终会同时抑制皮质醇和醛固酮。显然，我们不想抑制皮质醇。Larundostat对醛固酮的选择性达到约374:1，处于同类最佳水平。我们认为它的理想半衰期为10到12小时。醛固酮是一种在醒来前激增、上午中后期达到峰值、下午逐渐下降的激素。
这与Larundostat 10到12小时的半衰期非常匹配，能够覆盖一整天的需求。我们还认为，醛固酮虽然驱动容量（这对高血压很重要），但通过非盐皮质激素受体途径（如GPR 30）还存在其他机制，可能导致炎症、纤维化、氧化应激。这就是为什么我们认为它的应用前景不仅限于高血压。我们在慢性肾病（CKD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等领域有研究项目，在心力衰竭等疾病中也可能有应用。因此，这些ASI类药物的潜力远不止高血压。我认为高血压是滩头阵地，是旅程的开始。
但我认为这些分子的前景远不止于此。
很好。我们来谈谈Larundostat的数据，在讨论竞争对手的数据（比如Advanced HDN）之前，先谈谈它本身。请提醒我们这项研究的目的是什么，以及它的结果如何。
好的，我们一直非常关注这类药物的生物学特性以及其实际市场应用。从生物学角度，我们知道对于ASI类药物，无论是我们的分子还是其他同期研发的分子，当你降低醛固酮时，肾素水平会升高。因此，我们认为需要ACE抑制剂或ARB来抑制该通路。利尿剂驱动容量减少。容量是高血压的重要组成部分，因此ACEI/ARB、利尿剂与ASI的联合在生物学上是合理的。
因此，我们一直在研究Larundostat。回到之前在三线或更后线治疗中的概念验证，我们认为这在生物学上是合理的。从实际角度，从支付方和医生的角度来看，这确实是理想的切入点。展望未来的上市定位，难治性高血压（四线治疗）领域几乎是一片蓝海。对于该领域该怎么做、用什么药，存在很多困惑，对现有可用药物也存在不满。我认为对于这样的新型创新药物，这将是明确的市场切入点。
然后扩展到三线治疗将非常有效。因此，通过我们的概念验证、关键研究（Advanced和Launch HTN），我们始终关注那些使用两种或更多药物仍未能达到目标的患者。在所有这些试验中，患者组合大致为50:50，有些试验中未控制高血压与难治性高血压的比例略高，达到60:40。我非常高兴看到团队生成的数据表明，无论用于三线还是四线治疗，都能获得非常显著的反应。
我认为这恰恰说明这些患者存在醛固酮失调问题。如果用Larundostat这类分子针对这一问题，就能看到显著的血压降低。通常，三线或四线药物（如钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂）能使血压降低约5-6毫米汞柱。而我们看到的绝对降幅为15-19毫米汞柱。这些是变革性的数字，能够帮助患者达到目标，最终降低心血管风险。
您能否也谈谈不同终点指标的差异？比如24小时动态血压监测的绝对值与时间点估算值之间的区别。
好的，测量血压有三种主要方法。我们可能都习惯的标准方法是诊室测量，还有24小时动态血压监测（手臂上戴一个袖带，清醒时每3小时测量一次，或者清醒时每小时测量2-3次，睡眠时每小时测量2次），以及家庭自测。我们在Advanced HTN研究中使用了这三种方法，并报告了24小时动态血压数据。对于我们更大规模的Launch HTN研究（真实世界研究），我们采用了目前临床实践中的测量方法，即诊室测量。
通常的问题是，不幸的是，我们去体检时可能都有这样的经历：医生给你套上袖带，测量一次，就说这是你的血压。美国心脏协会在2019年发布的指南指出，最糟糕的做法是使用第一次测量值，因为想想你的经历：你迟到了，在医生办公室里很紧张，血压自然会升高。从一开始，我们就遵循指南建议，测量五次并取后两次的平均值。这样做的目的是消除初始的假性读数，因为诊室高血压是一个大问题，我们希望确保在基线和研究过程中获得患者真实的血压情况。
我认为这对我们非常有效。我认为我们控制了背景噪音，但这三种方法都很重要或具有参考价值。24小时动态血压监测是非常有信息量的测量方法。但问题是在现实世界中很少有人使用它。因此，为了真正了解诊室测量的意义，我们一直努力正确执行并控制白大衣效应。
或许我们可以谈谈24小时动态血压监测的主要终点。我们也看到了阿斯利康的BAX24数据。这是一个比较和对比的机会。这项研究与Advanced HTN有何不同？主要终点测量有何不同？数据分析可能有何不同？
好的。首先，重要的是明确研究参与者的情况。BACS24和Advanced HTN的参与者有何不同？BACS24的参与者与BAX HTN非常相似，而BAX HTN与Launch HTN相似。换句话说，他们继续使用现有的背景药物。有一个导入期，理想情况下是让他们遵守用药方案。这样，当你进行随机化测量时，就能知道如果他们遵守用药方案，是否真的未控制。Advanced HTN是我们与克利夫兰诊所合作的完全不同的设计和结构，我们咨询了史蒂夫·内森和卢克·劳芬——史蒂夫是该团队的负责人，卢克是克利夫兰诊所高血压科的主任。
我们对如何开发这种分子有一些想法。他们说，如果你想进行最严格的测试，就采用这种研究设计。Advanced HTN的设计是，我们让患者停用背景药物，然后按照美国心脏协会规定的治疗指南，让所有人接受最大剂量的优化治疗方案，并使用智能手机技术进行三周的导入期，在整个研究过程中确保完全依从性。这基本上消除了所谓的“表观高血压”，使研究人群成为“确诊高血压”人群。区别在于，表观高血压是现实世界中的人群，这本身没问题。
这并不意味着它不是一项好研究。但这些患者可能没有使用正确的药物、正确的剂量，或者没有完全依从。如果让他们使用正确的药物、正确的剂量并依从现有药物，他们可能能够达到目标。因此，在这种人群中存在一定的改善空间。而在Advanced HTN人群中，患者接受的是高剂量、几乎可以肯定是最有效的药物——高剂量利尿剂（吲达帕胺或氢氯噻嗪）。如果他们使用三种药物，还会接受高剂量氨氯地平（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）。
因此，这些患者接受的是最佳治疗，经过筛选并完全依从，但血压仍未控制。Advanced HTN的设计就是要找到这样的患者。我认为Larundostat很好地满足了这一挑战。
首先，需要明确研究参与者的情况。BACS24和Advanced HTN的参与者有何不同？BACS24的参与者看起来很像BAX HTN，而BAX HTN又很像Launch HTN。换句话说，他们继续服用现有的背景药物。有一个导入期，理想情况下是让他们遵守用药方案，这样当你进行随机化测量时，就能知道如果他们遵守用药方案，是否真的未控制。而Advanced HTN是我们与克利夫兰诊所合作的一种完全不同的设计和结构，我们咨询了史蒂夫·内森和卢克·劳芬——史蒂夫是该团队的负责人，卢克是克利夫兰诊所高血压科的主任。
我们对如何开发这种分子有一些想法。他们说，如果你想对它进行最严格的测试，就采用这种研究设计。Advanced HTN的设计是，我们让患者停用背景药物，然后按照美国心脏协会规定的治疗指南，让所有人接受最大剂量的标准化治疗方案，并使用智能手机技术进行三周的导入期，在整个研究过程中确保完全依从性。这基本上消除了所谓的“表观高血压”，使研究人群成为“确诊高血压”人群。区别在于，表观高血压是现实世界中的人群，这本身没问题。
这并不意味着它不是一项好研究。但这些患者可能没有使用正确的药物、正确的剂量，或者没有完全依从。如果让他们使用正确的药物、正确的剂量并依从现有药物，他们可能能够达到目标。因此，在这种人群中存在一定的改善空间。而在Advanced HTN人群中，患者接受的是高剂量、几乎可以肯定是最有效的药物——高剂量利尿剂（吲达帕胺或氢氯噻嗪）。如果他们使用三种药物，还会接受高剂量氨氯地平（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）。
因此，这些患者接受的是最佳治疗，经过筛选并完全依从，但血压仍未控制。这些患者进入了Advanced HTN研究。因此，在设计、研究参与者和人群 demographics 方面，Advanced HTN确实是终极挑战。我认为Larundostat很好地应对了这一挑战。
在Advanced HTN研究中，我们知道使用24小时动态血压监测时，患者需要佩戴设备24小时，睡觉时也戴着，清醒时每3小时测量一次，或者清醒时每小时测量2-3次，睡眠时每小时测量2次。这对患者来说要求很高。因此，必须考虑一定程度的数据缺失。这并不一定意味着患者退出或停药，只是设备本身的后勤挑战。
因此，我们知道会出现这种情况。处理数据缺失的方法是进行适当的填补。这些填补基于数据是否随机缺失或非随机缺失。我不想深入统计学细节，因为这不是我的专业领域。但关键是必须对数据进行说明。在我看来，Advanced HTN研究在这方面做得很好，它被接受为美国心脏病学会年会的全体会议报告，并发表在《新英格兰医学杂志》上。基于我们与药监机构关于将Advanced HTN纳入NDA的讨论，我对我们的填补方法感到满意。
在BAX24研究中，约有18%的数据被排除，所呈现的是最小二乘均值。因此，很难说如果进行最严格的填补，他们的数据可能会怎样。我们无法做到这一点，从我们的角度来看，这是无法解释的。看看发表的文章，了解缺失数据是如何说明的、如何填补的，以及这对疗效意味着什么，将会很有趣。但即使这样做了，这仍然不是一个可比较的数据集，因为它们是截然不同的人群，尤其是Advanced HTN人群中50%（具体为53%）是黑人或非洲裔美国人，我们知道这是一个高风险、更难治疗的人群，往往患有更难治的高血压。
因此，在设计、研究参与者和人群 demographics 方面，Advanced HTN确实是终极挑战。我认为Larundostat很好地应对了这一挑战。
我认为有趣的是，我们看到的绝对值——我知道安慰剂校正值是标准，但绝对值在这一类别的两种产品中似乎一直保持在中高十几毫米汞柱，尤其是在12周的数据点。请帮助我们理解，即使在Advanced HTN研究中做得如此严格，安慰剂效应会产生什么影响？
是的，你说得对。这些药物往往有绝对降幅。我认为HTM BAX24的绝对降幅都是15-16毫米汞柱，Launch HTN我们有大约19毫米汞柱的绝对变化，Advanced HTN的24小时动态血压监测约为15毫米汞柱。这些都是变革性的数字。一方面，从科学角度，我们应该关注安慰剂校正值。但我们与该领域的医生进行市场调研时，他们说：“我在办公室里不做安慰剂试验。我想知道绝对变化是多少。”
这是他们真正关心的。我认为这才是有意义的。如果查看安慰剂组的变化，会发现测量方法、反应存在一些差异。Advanced HTN研究很有趣。我们让这些患者停用背景药物，然后给予优化治疗方案，进行三周的导入期。在随机化后的早期阶段，可能存在一些残留效应。因此，在第4周，安慰剂校正变化约为7毫米汞柱，到第12周稳定在约7毫米汞柱。
因此，在研究中存在一些细微差别。我们所做的，团队做得很好的是控制这些因素，以便我们能够了解药物的真实作用以及绝对变化。
同样有趣的是，我们看看市场机会。竞争对手现在谈论这是一个50-100亿美元的潜在市场机会，我认为这更多是指整个ASI类药物。请帮助我们理解贵公司如何看待市场机会的规模，以及如何向这一人群进行营销。
好的，我这里提到的数字主要是美国市场。我们认为三线及以后的市场机会约有2000万患者，可以分为两个部分：四线及以后的难治性人群约1000万，未控制人群约1000万。高血压领域已经有20-25年缺乏创新了。治疗这种疾病的方法与我38年前做销售代表时没有什么不同——ACE抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂，就是不断添加药物。
我认为这正是我们可以改变的机会。我认为我们看到的Larundostat的血压降幅表明，这些未能达到目标的患者的问题在于醛固酮。我们看到了肾去神经术、内皮受体拮抗剂、甚至血管紧张素原靶向siRNA治疗的一些不错的创新，但它们没有这类药物的降幅 magnitude。我认为这从根本上意味着我们击中了正确的靶点。
我认为这一点至关重要。之所以这么说，是因为我认为这打破了治疗领域的一些惯性。我认为当面对难治性患者时，医生真的在努力思考如何帮助患者达到目标，因为他们知道患者正走向中风、心脏病发作、进行性肾病、痴呆等疾病的道路。如果你不控制这条“河流”，就必然会发生终末期器官损害。
因此，我认为市场规模——我们瞄准的市场机会是需求最明显、最清晰的地方，这创造了市场空间。我们的研究表明，不仅医生如此——对于三线/四线目标人群，主要是心脏病专家和高处方量的初级保健医生在推动治疗。也有一些肾脏病医生和内分泌医生，但主要是这两个专科。根据我们的数据进行的市场调研显示，95%的医生表示如果这种药物可用，他们有意愿处方。
这些数字表明了对创新的渴望和未满足的需求。因此，我认为这创造了机会。我们也与支付方进行了交谈。准入从来都不容易，所以我不会说这很容易，但当你进入三线和四线治疗，通过合理的价格、适当的回扣结构，最大限度地减少使用管理，就能避免巨大的准入障碍。
归根结底，这取决于数据如何、你为患者做了什么。如果故事足够有说服力，就能创造需求和准入。再次，想想这个领域的处方者——如果查看IQVIA数据，看看谁在开处方，范围很广，有100万医生。但如果缩小范围，看看谁在开三线及以后的药物，前50%的市场，范围就会非常狭窄，约6万名医生，主要由心脏病专家和初级保健医生组成。因此，这成为一个更有针对性的市场机会和市场进入策略。我认为这就是需求和准入所在，我认为这在这方面具有效率，乍一看人们会认为高血压需要庞大的商业足迹，但我不认为是这样。
让我们谈谈这类药物的一个担忧，即潜在的安全性问题。从您的角度来看，Larundostat与Baxterostat的安全性如何？您认为这是该类药物的共性，还是Larundostat具有差异化优势？
我认为存在差异化。我认为这类药物具有良好的安全性，从不良事件来看，所有问题都与作用机制有关，坦率地说，与其他RAS抑制剂（ACE抑制剂、ARB）相似，即电解质变化。如钾潴留（高钾血症）和钠耗竭（低钠血症）。还会看到eGFR略有下降，但这更多被视为益处，因为你在降低血压，减轻肾脏压力。eGFR下降有点像假象，但最终是有益的。有些患者可能会出现低血压。
再次，尽管比较不同研究、不同人群存在风险，但钾水平高于5.5的发生率，Larundostat更有优势（这被认为是轻度高钾血症）。钾水平高于6的高钾血症发生率，Larundostat也更有优势（这是中度高钾血症）。我认为我们10-12小时的半衰期可能也是一个优势，因为如果患者钾水平超过6.5，你可以减少剂量或停药，让患者稳定后再重新开始用药。
因此，我认为从安全性角度来看，其特征明确，与ACEI和ARB相似，符合处方者的现有工作流程。他们开始给药，让患者在2-4周后回来复查，在最初的2-4周内会看到这些变化，随着时间的推移会稳定下来。但我想说，由于选择性和半衰期的优势，Larundostat的靶向不良事件谱更优。
我们还了解到，或者至少强烈怀疑阿斯利康可能已经提交了上市申请。能否提醒我们Larundostat的提交时间表，以及假设标准12个月审查周期，上市时间可能有何差异？
好的，我们计划在今年年底或明年第一季度提交。我从阿斯利康得到的最新消息是他们计划在年底提交。归根结底，假设12个月的审查周期，两者的上市时间将相差几个月。很多人谈论先发优势。在我多年的行业经验中，先发优势不是以月来衡量的，通常是更长的时间框架。因此，在我看来，这两个药物的审查周期、批准周期和上市周期将有很大重叠。
太好了。不幸的是，我们时间到了。25分钟不足以讨论这个类别或Larundostat，当然也包括Baxterostat。但非常感谢您花时间与我们交流，约翰。期待未来取得更大的成功。您已经走在正确的道路上了。
好的，谢谢。感谢您，谢默斯。
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