Jon Congleton（首席执行官）
Annabel Samimy（Stifel公司）
好的，各位下午好，非常荣幸今天下午邀请大家参加Mineralys公司的会议，与首席执行官John Congleton一起交流。我想大家都知道，Mineralys公司今年非常活跃，产品的临床结果非常成功，顺利推进。现在你们正朝着新药上市申请（NDA）的提交迈进，而且看起来ASI类别的所有竞争产品资料都已公布。那么，John，不如请你概述一下Mineralys公司目前的情况，然后我们进入问答环节。
好的，当然。对于那些不了解我们公司的人，Mineralys专注于醛固酮合成酶抑制剂，主要针对心肾代谢疾病，其中高血压是主要适应症。正如Annabel所说，2025年是特殊的一年，因为我们见证了一整个新类别药物的出现，有两款药物都取得了令人瞩目的数据。对我们而言，今年3月，我们公布了两项关键研究的结果。一项是在优化治疗、确诊的高血压人群中进行的晚期高血压研究，另一项是真实世界环境中的高血压研究。6月，我们公布了高血压合并慢性肾病（CKD）的数据。
最近，我们看到阿斯利康公布了Baxterstat的两项数据。我认为这些数据从根本上表明，确实有相当一部分难治性高血压是由醛固酮驱动的。ASI类药物可能会成为治疗这些患者的新兴类别，当然首先是作为四线治疗，我认为假以时日也会成为三线治疗。现在所有这些数据都已公布，情况已经明朗。我们非常有信心地说，我们拥有最优秀的分子来推进。我们对将提交给FDA的资料包充满信心。
我们已经获得了NDA前的反馈，没有出现意外。开放标签数据是其中的关键部分，继续显示出非常良好的安全性信号。因此，我们对迄今为止取得的成功感到非常兴奋。非常感谢团队的出色执行，以及试验中的医生和患者参与者。
太好了。既然你们已经完成了临床部分，或者说大部分完成了临床部分，我想大多数投资者的大问题是，这个机会到底有多大？所以你能给我们阐述一下吗？显然，它是醛固酮特异性的，但你们已经在多个不同人群中显示出了效用。那么，在考虑使用ASI之前，需要多明确地确定目标人群呢？
好的。从数字上看，这些都是美国的数据，难治性高血压患者约有1000万，即服用三种或更多药物仍未达标的患者，其中通常至少有一种是利尿剂。未控制的高血压患者是指服用两种药物仍未达标的人群，约有1000万。我们研究Laurunstadt的人群是那些服用两种或更多药物仍未达标的患者，因此大约有2000万患者。我们认为在上市初期，难治性高血压人群可能是最初的接受者，这是最难控制、风险最高的人群。
目前，当你添加通常的三线、四线药物时，比如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂，血压大约能降低5毫米汞柱。而我们观察到，无论使用24小时动态血压监测（EVPM）还是办公室测量，larundustat的绝对血压降幅为15至19毫米汞柱。与目前现有的治疗方法相比，这是非常显著的降低。我们开始开发Laura Understadt时，试图找到醛固酮失调的指标，因为研究表明，高达30%的未控制高血压患者存在醛固酮升高失调。我们研究了血浆肾素活性。
低肾素能成为一个标志物吗？事实并非如此。无论患者肾素水平高低，都有反应。在我们的概念验证研究中，我们看到一个信号，表明肥胖BMI可能是反应的相关因素或预测因素。但当我们进入关键试验时，这个信号消失了。部分原因是试验中90%的患者要么超重要么肥胖，所以这个信号可能被掩盖了。特别是在大型的真实世界高血压研究（launch HTN study）中，我们有超过1000名受试者。
发表的森林图显示，无论是年轻人、老年人、黑人、非裔美国人还是白人，无论肾小球滤过率（eGFR）高低，无论如何分组，患者对larundrostat都有积极反应。这就引出了一个问题：是否存在特定信号，或者说，只要是难治性高血压，就应该使用Larunderstadt，因为会有显著反应。我认为后者更接近事实，这说明一旦患者患有高血压，服用2、3种药物仍未控制，他们可能正在服用的药物虽然有益，但并未针对真正的根本原因。
很可能是需要解决的醛固酮失调。larundrostat的特性符合当前的工作流程。如果你想想现在的情况，你去看医生，医生测量血压，发现你有高血压，给你开了药，让你两周后回来，测量血压，做血液检查以确保安全。larundrostat也符合这个流程，因为我们在头两周看到约70%的疗效。我们在两周内就能看到钾和钠的变化，这是需要关注的主要靶向安全性信号。因此，它会融入这个流程。
因此，这几乎成为了一个事实，即它在不同亚人群中都有效。继续医生现在正在做的事情，即经验性治疗，而不是真的试图确定你是否有醛固酮失调。使用它，很可能你会有一定程度的反应。我喜欢我们项目的一点，与Baxter Stat项目形成对比的是，我们在晚期高血压研究中纳入了大量的黑人或非裔美国患者，占受试者的53%。这是一项美国研究，53%的参与者是黑人或非裔美国人。
而全球的launch HTN研究中，仍有28%是黑人或非裔美国人。我认为这些数字显著高于阿斯利康的项目。重要的原因是，这是血压难以控制、风险最高的人群之一。他们对现有的一些治疗方法，如ACEI或ARB，反应往往不太好。我们有非常丰富的数据，可以专门向那些难以让黑人或非裔美国患者达标（无论是130还是有合并症的120）的处方医生说明这一人群的情况。
好的，很好。既然我们提到了baxterstat，不如你告诉我们你的药物与Baxprastatin相比有哪些特点？本周我们了解到的哪些事情可能是之前没有理解的？
好的。让我们回顾一下分子本身。ASI的一个关键初始特性是对醛固酮合成途径的选择性。关键原因是它与皮质醇合成途径有93%的同源性。一些第一代早期开发的ASI选择性不高，因此实际上同时抑制了醛固酮和皮质醇，这基本上是致命的。你不希望干扰皮质醇的合成。Laurenderstadt具有最佳的选择性，对醛固酮的选择性约为374:1。
相比之下，BaxterSTAT约为101:1。这是第一个关键因素。我们在概念验证研究、两项关键高血压研究、CKD研究中都看到，醛固酮降低了45%至65%，没有皮质醇抑制的信号。另一个方面是半衰期。理想的半衰期是多少？一些第一代ASI的半衰期很短，有人认为需要更长的半衰期。我说的短是指1到2小时，我们的半衰期是10到12小时。
我们认为这非常适合大多数高血压患者，因为醛固酮有明显的昼夜模式，在醒来前开始升高，上午中后期达到峰值，下午逐渐下降。我们的半衰期与这一模式非常吻合，这可能更多地与安全性而非 efficacy 有关。我们知道，ASI类药物的靶向安全性信号是高钾血症和低钠血症。因此，醛固酮抑制有一定的缓解期可能有助于调节电解质平衡。这就是一些区别。
相比之下，Baxter Stat的半衰期约为24至30小时。我认为这可能有点过长，稍后我会谈到这一点。这是化合物的化学特性。如果我们看临床数据，在比较研究时（尽管跨研究比较有风险），两项大型注册研究可能是最值得关注的。Launch HTN研究约有1083名受试者，BAX HTN研究略少于800名。两项研究都让患者继续服用现有的背景药物，都观察服用两种或更多药物仍未达标的受试者，其中一种必须是利尿剂。
两者都使用办公室测量。为什么这些研究很重要？因为这就是这些药物在现实世界中的使用方式。医生往往不使用24小时动态血压监测，而是使用办公室测量。他们让患者继续服用现有背景药物，想看看这种药物在现有方案基础上的效果。如果我们看这两项研究的临床数据，它们都非常引人注目，与肾去神经术、Eppersyn、Tintan甚至血管紧张素原靶向治疗Zilbazaren相比都是如此。因此，我认为这进一步证实，对于这些在该治疗线仍未达标的患者，醛固酮是问题所在。
因此，ASI类药物在同期的新创新中处于领先地位，然后我们看这两项研究，发现了一些相似之处。但在最重要的方面，我们看到Lurundrostat更具优势。BAX HTN研究中，Baxterstat的血压绝对降幅约为15毫米汞柱，安慰剂校正后约为9.8毫米汞柱。而Lurunderstadt的绝对降幅为19毫米汞柱，安慰剂校正后约为11.6毫米汞柱。在数量上有明显差异，Lirunderstadt更优。观察到的血钾高于5.5的高钾血症发生率，Baxterstat约为11%，Larundrostat约为8%；血钾高于6的确诊发生率，BAX约为1.1%，Larundrostat约为0.6%。
因此，在每个重要的增量点上，Lirunderstadt都具有更有利的特性，这就是为什么我们认为它是同类最佳的。上周末公布了一项名为BACS 24的研究，以24小时动态血压监测为主要终点，办公室测量为次要终点。在办公室测量中，公布的数据是意向治疗人群（ITT），即所有受试者，结果与BAX HTN研究相似：绝对降幅15毫米汞柱，安慰剂校正后10毫米汞柱，高钾血症发生率再次约为12%（血钾高于5.5）。主要终点存在挑战，因为我认为有很多疑问，即是否可以解释它？部分原因是，缺失数据的受试者被排除在分析之外。
让我快速回顾一下。24小时动态血压监测是指给患者戴上一个袖带，臀部上有一个小设备，佩戴24小时。清醒时每小时测量三次血压，睡眠时每小时测量两次。这对患者来说非常麻烦，具有挑战性。袖带必须保持在特定位置才能获得良好的读数。有时患者会取下它，有时它会脱落。有时患者因为停药或不良事件而流失，这是可以接受的。
在BAX 24研究中，15%的患者没有12周的读数，18%的Baxter SAT患者要么没有基线数据，要么没有12周读数，他们的分析中直接排除了这些患者。缺失的百分比不是问题所在，问题是必须通过填补法来解释他们。Advanced HTN是我们在优化背景治疗下进行的一项研究，患者人群不同，但测量工具相同。在50毫克剂量组中，我们有大约17%的缺失数据，安慰剂组约为9%。
但在《新英格兰医学杂志》的发表和美国心脏病学会（ACC）的报告中，我们谈到了通过填补法来解释缺失数据。不能简单地排除，必须解释。这就是为什么我们的数据即使有缺失部分，仍然可以解释，因为我们通过统计填补法进行了处理。目前，我认为24小时动态血压监测的数据仍然存在疑问，无法解释。因此，你只能依靠可以解释的数据，即ITT办公室测量。再次，结果与BAX HTN研究相似。
这就是为什么在所有这些数据可用的情况下，我们仍然相信Loranderstadt显示出同类最佳的特性。
好的，非常清楚。谢谢。不，我的意思是我明白了。希望其他人也明白。
抱歉。这不仅仅是血压的问题，比你想象的要复杂得多。
不，我们的意思是，Baxter Stat公布的数据没有可比的衡量标准，而且由于他们没有进行填补，这可能不会被FDA接受为终点。
嗯，我的意思是他们必须这样做才可能被接受。我的意思是，按照目前公布的方式，不会被FDA接受。
对。
也许最简单的说法是，你必须解释缺失的数据。
是的。好的。那么一般来说，两种产品在市场上都是可批准的，都有良好的数据。我们应该如何看待这些药物的使用场景？你们在未控制和难治性高血压人群中都进行了研究，你们会首先针对难治性人群吗？如何进入未控制人群？你认为在市场上最适合的位置是什么？
好的，我认为最适合的位置是三线治疗。但最初的使用可能是在难治性高血压人群中。
所以三线治疗指的是未控制的高血压。
没错。我们进行了相当多的市场研究，特别是在BAX HTN研究之后的医生和支付方研究，发现医生和支付方对在难治性高血压中使用这种药物有明确的兴趣和动机。但在未控制的三线治疗人群中也有兴趣。我认为支付方不会将其使用严格限制在某一治疗线，这将取决于价格和回扣策略，这会影响阶梯式编辑的要求。我们的大多数研究表明，医生需要经过两线治疗。
也就是说，包括利尿剂。或者两种抗高血压药物。
没错。可能是ARB和钙通道阻滞剂。我认为基于我们生成的临床数据，阿斯利康可能也有同样的看法，因为这是他们关键试验中所包含的。我们认为这类药物与利尿剂联合使用有协同作用，因此希望将利尿剂作为治疗方案的一部分。但我认为推动在未控制人群中使用的真正因素是医生在最难治疗患者中的经验。因此，我认为在难治性人群中，风险效益比可能最初对医生来说更明确。
当他们看到不良反应风险极低，而血压降低效果非常显著时，这种对患者的经验将强化他们希望更早使用的意愿。现在，早于三线治疗使用，我们还没有对此进行建模，因为我认为这类药物最适合与利尿剂联合使用。而且我们知道这类药物通过降低醛固酮会升高肾素。因此，你可能需要ACE抑制剂或ARB来抵消肾素的升高。因此，我认为理想的三联疗法将是某种RAS抑制剂（如ARB）、利尿剂和ASI。
明白了。那么，关于四线治疗，一旦服用这么多药物，现实世界中的依从性会怎样？这是否会掩盖药物的实际效用或疗效？
我们知道，在任何类别中，添加的药物越多，依从性和对治疗方案的遵守风险就越大。我认为在这种情况下，当达到四线治疗时，有两个积极的人群：医生希望让患者达标，患者如果已经尝试过三种药物，他们知道自己有问题，希望得到控制。因此这两种力量在起作用。我认为ASI类药物（广义上）的关键是，我认为它们的依从性会比目前推荐的四线药物螺内酯好得多，螺内酯是一种盐皮质激素受体拮抗剂，通过阻断醛固酮的作用而非降低醛固酮来发挥作用。我查看了IQVIA的数据，螺内酯的依从性数据是所有抗高血压药物中最差的，因为高钾血症和脱靶效应的综合影响。因此，这是一个现实世界的考虑因素，但我认为Lunderstadt的耐受性和安全性可以克服这一点。
好的，明白了。那么你们即将在年底提交申请，但你们将在年底或2026年初获得12个月的安全性数据。我们会在提交申请前看到12个月的安全性数据吗？如果是的话，我们能期待什么？你们是只看疗效终点，还是只看安全性，或者具体应该关注什么？
好的，我们关注所有指标。在12周安慰剂对照试验后，所有来自advance、launch甚至Explore CKD研究的患者都进入了这个大型的开放标签安全性试验。但这不仅仅是安全性，我们也在关注疗效。对于CKD患者，我们将继续关注eGFR和蛋白尿。对于高血压人群，我们将观察长达52周及以上的血压测量结果。我们支持这些投入时间的参与者在上市前继续参与试验，让他们能够获得Larunder sat。
因此，我们将有超过12个月的数据。我预计在所有受试者完成52周之前，不会发表开放标签扩展研究的结果。现在，对于NDA，我们不必等待那个时间点。换句话说，当我们认为有足够的数据来描述长期安全性并纳入NDA时，我们进行了中期数据截止。在提交日期后约120天，有一个所谓的安全性更新，我们可以用安全性数据更新文件。届时，我们可能已经获得了所有受试者的52周数据，然后我们将锁定该部分研究，并计划在期刊或会议上发表。
这是开放标签数据。我可以告诉你，我们对看到的安全性数据仍然非常满意。我们对血压控制效果在12周窗口之外的持续性也感到满意。但我们会寻求发表，我认为这将是数据的重要部分。我想快速补充另一个数据子集。阿斯利康已经公布了Baxterstat和BAX HTN的数据。我们在开放标签研究中也有类似的数据，称为随机治疗撤药，即在开放标签阶段暴露一段时间后，受试者被随机分配到安慰剂组或继续用药组。
这是FDA的要求。在他们看来，这可以显示：药物降低了血压，停药后会怎样？血压确实会回升，但不像螺内酯、ACE抑制剂或ARB那样，停药后血压会回到基线。ASI类药物似乎改变了醛固酮的潜在系统生物学，即使停药后，醛固酮水平仍然低于基线，血压回升缓慢。
这实际上是一个非常引人注目、有趣的发现。这与你关于这类药物依从性的问题有关。在相当短的时间后，比如12周、24周，即使漏服一剂，血压也不会反弹，仍然会得到控制。我们仍然建议每天服药，但如果漏服一剂，不会失去控制。所有这些数据将在2026年的会议和出版物中分享。
好的，太好了。如你所述，你们还有CKD数据，并且正在进行OSA研究。所以有两个问题。第一，为什么要在这些不同领域进行研究？给我们具体的原因。第二，你们将如何利用这些数据来扩展标签？仅仅是为了标签扩展吗？还是为了完全不同的适应症？还是仅仅为了安全性？所以也许你可以帮助我们理解这一点。
好的。原因很简单，这些患者不仅仅患有高血压。我们知道高血压会导致中风、心脏病、肾病，并可能加剧所有这些不同的疾病。而且它们之间有很多重叠，比如CKD，三分之二的CKD患者有高血压。70-80%的难治性高血压患者，我认为78%的难治性高血压患者有某种形式的OSA。因此高血压与所有这些合并症相互交织。当我们出去与市场上的医生交谈时，我们问他们，除了血压降低和安全性之外，关于Lorenderstat，他们希望看到哪些关键特性？
很快就提到了这些合并症，比如对蛋白尿有好处吗？可能对心血管风险甚至OSA症状有好处吗？因此，进行Explore CKD研究（我们在4周时看到尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降低30%）是Larundostat特性的重要组成部分，对这些医生来说很重要。对于Explore CKD研究，它也将为标签提供信息。换句话说，关键研究纳入的eGFR低至45的患者，而该研究纳入的eGFR低至30的患者。这将成为我们提交给FDA的标签资料包的一部分。我们会将蛋白尿数据纳入标签吗？这是我们将与他们讨论的部分。但我们当然相信该人群中的血压降低效果将成为标签的一部分。
我们还有一项高血压合并OSA的研究，将于明年第一季度公布结果，虽然赶不上标签扩展，但这将是另一个数据点，说明这些未控制和难治性高血压患者所面临的合并症。这将成为医学事务或推广信息的一部分，向医生传达Lauronia的益处，主要用于教育。OSA是，但我认为它们都如我所述，同时也为未来的开发降低风险。因此，如果我们想考虑进入CKD或OSA作为独立适应症，我们现在已经有了这些数据集来降低风险。
好的，太好了。我想有两个问题。一是商业化，显然你们Mineralys要与阿斯利康竞争，他们资金雄厚，基础设施广泛，已经在非常相关的人群中。那么我们应该如何看待这一点，以及你们对合作的倾向是什么？
好的。我的意思是，我之前说过，我们非常愿意找到合适的合作伙伴，从价值创造的角度来看这是有意义的。我退一步说，这是一个庞大的人群。我的意思是，美国有1.2亿高血压患者，6000万接受治疗。但我们关注的是1000万难治性患者、1000万未控制患者，总共2000万。根据IQVA数据，三线或更晚处方的前50%来自约6万名医生。因此，我们不需要寻找拥有1000名代表的合作伙伴。尽管市场庞大且广泛，但在上市时，目标医生群体是明确的。
因此，我们可以有选择地寻找我们认为能够真正看到分子和机会价值的合适合作伙伴。从更广泛的角度来看，全球合作对我来说很有吸引力，因为它包括潜在的共同开发机会，而不仅仅是解决美国的市场声音份额问题。因此，我们正在考虑很多不同的合作结构。再次，我看了我们所有的数据，非常有信心我们拥有同类最佳的分子。现在，我如何确保在面对阿斯利康时获得适当的市场声音份额和商业足迹，以及什么是...
完成这一目标的限制因素是什么？只是获得合适的条款吗？我认为...
获得包括条款在内的合适交易结构。我认为我们已经通过2025年的进展展示了真正的价值、未满足的需求和机会。拥有同类最佳的分子，我们不必乞求合作伙伴。我们想找到合适的合作伙伴，我们认为他们能真正带来改变。因为我可以展示我们自己保留这个分子并推进它的路径。即使阿斯利康很强大，也有一条独立创造价值的路径。但我不确定独立能最大化价值。
但你们准备好独立做了吗？
嗯，我认为我们必须考虑如何高效地做到这一点。但这也是我们在考虑合作伙伴时的一个因素，独立的经济效益，与合作伙伴的经济效益，以及真正的价值驱动因素在哪里。
太好了，我想我们就到这里，因为你们有足够的现金来做这件事。所以。
我们现在处于有利地位。
太好了。非常感谢你。
Annabel。谢谢。感谢你的时间。