Bohan Wei（企业发展与新产品规划副总裁）
Wes Kaupinen（总裁兼首席执行官）
Jeff Martini（首席科学官）
身份不明的参会者
Josh Schimmer（Cantor Fitzgerald）
Ritu Baral（TD Cowen）
Danielle Brill（Truist Securities）
Ryan Deschner（Raymond James）
Trevor Allred（Oppenheimer）
Catherine Novack（Jones Research）
Dev Prasad（Lucid Capital Markets）
各位好，感谢您的等候。欢迎参加Palvella公司2025年第三季度财务业绩及公司更新电话会议。目前，所有参会者均处于仅收听模式。在发言人陈述之后，将进入问答环节。在问答环节提问时，您需要在电话上按星号11。之后您会听到一条自动消息，提示您已举手。如需撤回问题，请再次按星号11。请注意，今天的会议正在录制。我现在将会议交给今天的发言人Bo Hanway。
请开始。
谢谢主持人。早上好，感谢您参加Palvella Therapeutics公司2025年第三季度财务业绩及公司更新电话会议。提醒一下，详细说明今天公告的新闻稿可在我们网站的投资者板块找到，网址是www.palbelatx.com。在今天的电话会议上，您将首先听到我们的创始人兼首席执行官Wes Coffin的发言，随后是我们的首席科学官Jeff Martini博士和首席财务官Matt Korenberg的发言。Wes将在问答环节开始前返回并致闭幕词。在开始之前，请注意今天的发言可能包含有关我们的开发项目、监管策略、商业规划和财务前景的前瞻性陈述。
这些陈述基于当前假设，存在可能导致实际结果与预期产生重大差异的风险和不确定性。有关这些风险因素的详细讨论，请参阅我们向SEC提交的文件。现在，我将电话交给Wes。
谢谢Bohan，各位早上好。随着Pavela下个月即将迎来上市一周年纪念日，我们在为患有严重罕见皮肤病的患者和家庭服务的使命上取得了强劲的势头。我们的战略是为我们所追求的每个罕见疾病适应症开发并为患者带来首个FDA批准的疗法，我们的愿景是成为领先的罕见病生物制药公司，专注于解决尚无FDA批准疗法的严重皮肤病。首先，我想重点介绍我们扩大后的罕见病管线，现在包括我们利用QTORIN衍生候选产品积极推进的四种严重罕见皮肤病，以及我们为最大限度提高开发、监管和商业成功可能性而招募的领导层。
促使我们决定上市的一个主要驱动因素是扩大我们创新的QTORIN平台的覆盖范围和应用，同时加强为严重罕见疾病 reproducibly 生成新型局部候选产品所需的人才和能力。9月，我们有幸聘请David Osborne博士担任Pavela的首席创新官。David深厚的产品开发和皮肤病学专业知识已经增强了我们扩展QTORIN平台应用的能力，上周宣布的Keturin Pitavastatin就是证明，这是我们平台针对播散性浅表光化性汗孔角化症的第二个候选产品。
鉴于David在皮肤病领域的地位以及他为有需要的患者带来获批药物的良好记录，我真的很高兴能与他共事。围绕领导力这一主题，成为上市公司的另一个驱动因素是我们的愿景，即在美國独立商业化用于微囊型淋巴管畸形的Deuterin雷帕霉素，并最终用于其他mTOR驱动的皮肤病。今年早些时候，我们欢迎Ashley Klein加入Pavela担任首席商业官。Ashley之前领导dompe的美国业务，并监督了oxyrvad的上市，这是一种用于神经营养性角膜炎的新型局部疗法，这是一种罕见的进行性疾病，此前没有FDA批准的治疗方法。
在Ashley的领导下，Oxybate在美国的年销售额超过5亿美元，此后美国年销售额超过10亿美元。自从加入Paul Della以来，Ashley已经在应用那次成功的罕见病上市策略，以加速和加强Pavela在美国的商业准备，为Keturin雷帕霉素潜在的首个疾病批准做准备。其次，在我们上市近一年后，我们在临床项目上实现了按时的运营执行，我们的Keturin雷帕霉素治疗微囊型淋巴管畸形的3期研究超额入组，我们在皮肤静脉畸形中的2期研究上一季度完成入组。
多个罕见病研究实现完全入组，既反映了我们旨在解决的疾病的紧迫性，也反映了我们与领先专家临床医生合作的力量，他们正在推动为这些患者开发新的靶向治疗选择。第三，我们继续看到一个很大程度上尚未开发的机会领域，可以为患者带来有意义的影响，并为罕见皮肤病带来急需的创新。罕见皮肤病代表了孤儿疾病领域中一个高度未满足需求、低竞争强度的领域，已确定近600种，超过98%仍缺乏首个FDA批准的疗法。
这凸显了我们在Paul Vela仍处于早期阶段，以及通过不懈追求我们的愿景我们有能力实现的目标。几乎每周，我们的科学团队都会发现其他没有获批治疗方法的严重罕见皮肤病，或者我们确定具有强大科学潜力且符合我们开发能力和QTORIN平台的分子。这种不断扩大的领域凸显了通过Keturin雷帕霉素和QTORIN pitavastatin在其他服务不足的疾病中复制和扩展我们所取得进展的重大机会。凭借令人瞩目的后期管线和多功能平台，Pavela继续以紧迫感、纪律性和资本效率执行我们的愿景，即打造专注于解决严重罕见皮肤病的领先罕见病生物制药公司。
我们的管理团队多年来一直努力将Pavela定位为实现您在本幻灯片上看到的四个里程碑。从开发Keturin雷帕霉素的早期开始，我就将其临床和商业潜力视为一种管线和产品，有能力最终解决由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路过度激活驱动的多种皮肤病，这一点已清晰可见。2025年，经过我们研发团队的全面系统评估，包括与领先KOL的广泛互动，我们很高兴在9月宣布开发Keturin雷帕霉素用于具有临床意义的血管角皮瘤，这是我们的第三个临床适应症。
如幻灯片第一部分所示。与微囊型淋巴管畸形一样，血管角皮瘤是一种淋巴管畸形，最近的出版物表明它们同样由mTOR通路过度激活驱动。重要的是，越来越多的真实世界证据也支持雷帕霉素在治疗这种疾病中的应用。我们的医学合作者强调，虽然有些血管角皮瘤现在可以管理，但相当一部分患者患有慢性致残性和难治性疾病，由于解剖位置或其他临床因素，电灼或手术等介入治疗通常不可行或非常不受欢迎。这为靶向局部疗法创造了明确的机会，有可能成为这些患者的一线标准治疗方法。
就像我过去十年研究的许多罕见疾病一样，我和Paul Vela都认为，血管角皮瘤对生活质量的真正负担和影响往往被低估。Pavela将努力确保血管角皮瘤患者的声音能被FDA听到，并纳入我们的临床研究中，因为我们致力于为这些患者服务。转向第二点，上周，我们与耶鲁大学医学院皮肤病学主席Keith Cho博士合作，公布了我们来自Keturin平台的第二个项目——Keturin Pitavastatin，用于播散性浅表光化性汗孔角化症，这是一种罕见的慢性癌前皮肤病，尚无FDA批准的疗法。
Choad博士关于汗孔角化症遗传学和生物学的最新突破性发现，使Keturin Pitavastatin成为首个针对播散性浅表光化性汗孔角化症的潜在发病机制导向疗法。Choate博士的发现证明了甲羟戊酸途径的因果作用，这一途径被匹伐他汀（一种下一代甲羟戊酸途径抑制剂）强效抑制，并支持使用ketorin的局部给药方法，将药物递送至疾病起源和表现的致病性表皮和真皮组织。我们对甲羟戊酸途径抑制剂进行了广泛的筛选和比较评估，匹伐他汀因其效力、皮肤药代动力学和理化特性而成为最佳药物，支持通过ketorin实现靶向组织内治疗。
转向第三点下的我们的临床项目，患有皮肤静脉畸形的成人和儿童患有遗传性进行性血管疾病，可能导致血栓形成、出血、功能障碍和显著畸形。目前尚无FDA批准的疗法来减缓其疾病进展或改善其临床结果，患者只能依靠激光和硬化疗法等介入治疗，这些治疗通常复发率高，且不能解决潜在的生物学问题。第三季度，我们宣布了Keturin雷帕霉素在该适应症的2期toiva研究的完全入组，我们仍按计划在下个月公布这项2期概念验证研究的顶线数据，该研究评估futurin雷帕霉素治疗皮肤静脉畸形的效果，最后是第四点，我们的3期SELVA研究将在下个季度结束并公布顶线结果，该研究超额入组，这得益于我们临床研究者的奉献和paulvella临床运营团队的有力执行。
该项目获得了FDA的多项指定，包括突破性疗法、快速通道和孤儿药资格，这反映了微囊型淋巴管畸形的严重性以及Keturin雷帕霉素解决重大未满足医疗需求的潜力。在等待下个季度3期顶线数据的同时，我们正在并行推进NDA准备和商业准备活动，以确保我们为所有罕见疾病适应症的下一个激动人心的阶段做好充分准备，我们的目标很明确。在获得潜在监管批准后，我们希望将Keturin雷帕霉素和Keturin Pitavastatin确立为这些患者的一线标准治疗疗法。
未来18个月将是Paul Vella充满催化剂的时期。我们Keturin雷帕霉素的主要目标是获得FDA批准，我们正以紧迫感朝着这一目标执行。同时，我们正在将Keturin雷帕霉素的临床覆盖范围扩大到多种mTOR驱动的皮肤病，包括皮肤静脉畸形、具有临床意义的血管角皮瘤以及我们计划公布的其他高未满足需求适应症，这与Keturin雷帕霉素的管线和产品战略一致。此外，Keturin Pitavastatin的制剂开发即将完成，有望在2026年下半年进入临床，我们对幻灯片底部所示的其他管线项目越来越感到兴奋。
QTORIN平台上有多个分子处于不同的测试阶段，我们的目标是稳定地从该平台产出新型Curtorin候选产品。Pavel Vellum管理团队充满活力，专注于实现这些预期的价值创造里程碑的强劲结果。转向我们的临床项目，Pavela正在开创皮肤静脉畸形的治疗开发，这是一种目前尚无FDA批准治疗方法的疾病，皮肤表现已被证明特别难以治疗。我们基于潜在生物学开展这一适应症，mTOR通路激活在驱动疾病中起核心作用，以及许多已发表的系统性雷帕霉素研究表明对这些患者有临床益处。
我们在该适应症中的2期单臂基线对照TOIVA研究现已完全入组，多个领先的血管异常中心（其中许多也与我们在微囊型淋巴管畸形项目上合作）的参与度很高。由于皮肤静脉畸形代表治疗开发的新疾病状态，该研究没有统计层次结构，因此没有指定的主要终点。这种结构对于概念验证研究是有意且适当的，允许我们在选择潜在3期最有意义的终点之前，更全面地了解一系列临床医生报告和患者报告结果指标的效应大小。
考虑到皮肤静脉畸形明确的自然病史（无自发改善），我们选择了单臂基线对照设计，使每位患者成为适当的内部对照。总体而言，toiva的2期概念验证研究设计将使Pavela能够评估Keturine雷帕霉素在这种新疾病状态下的安全性和耐受性，同时评估多个临床医生和患者报告结果的疗效。在制定我们2期toiva研究的目标时，必须认识到皮肤静脉畸形中未满足医疗需求的严重性。这些病变是遗传性的、慢性的，通常是进行性的，皮肤表现可能特别令人衰弱，常伴有疼痛、畸形，并容易出血、凝血或反复血栓事件。
患者和临床医生一致表示需要侵入性更小、更持久的治疗选择，能够有意义地改变疾病进程。从药物治疗的角度来看，没有FDA批准的治疗方法。目前的干预措施，包括激光硬化疗法和其他程序性方法，具有侵入性，耐用性有限，复发率高，需要重复操作。重要的是，这些方法不能改变疾病，许多患者最终会用尽这些程序性选择。在这种背景下，我们的2期研究首先旨在评估Keturine雷帕霉素的安全性和耐受性，考虑到当前治疗的侵入性和有限的耐用性，这一点尤为重要。
在疗效方面，这是一项概念验证研究，旨在确定一个或多个最终可作为3期主要终点的终点。我们将评估Keturin雷帕霉素是否提供临床改善的证据或显示减缓这些皮肤病变进展的能力，而目前的治疗尚未显示出持续实现这一点的能力。我们确定疗效的内部阈值是观察到约30%的患者有临床改善证据，与我们的微囊型淋巴管畸形2期项目类似。我们将评估Curtorin雷帕霉素是否表现出与靶向作用机制一致的时间依赖性药理效应。
转向我们的主要项目，微囊型淋巴管畸形，我们继续推进可能成为首个FDA批准的治疗这种严重终身疾病的疗法。我们的3期SELVA试验仍按计划进行，预计在2026年第一季度报告顶线数据。我们最近收到了FDA孤儿药 grant计划的第二年资金，这是在FDA审查了我们的年度绩效进展报告之后，我们认为这是FDA对我们3期单臂基线对照研究设计和选定终点持续支持的重要证据。我们仍按计划在2026年下半年提交NDA，这得益于我们监管事务领导团队的近期加强。
随着Shamamuna的加入，我们的NDA团队和策略，包括我们的外部监管顾问，旨在推动整个注册和审查过程的卓越表现。如果NDA提交成功并获得潜在接受，我们预计将受益于我们获得的突破性和快速通道指定的各种功能，包括滚动提交、优先审查和更频繁地与FDA合作者沟通。在商业方面，我们的患病率估计继续证实，美国有超过30,000名确诊的微囊型淋巴管畸形患者。这些估计基于索赔的流行病学分析和已发表的真实世界发生率研究，支持数十亿美元的总可寻址市场，由于缺乏FDA批准的疗法，目前该市场无人竞争。在临床和监管进展的同时，我们正在加速向商业阶段公司的转型，同时积极建立我们的商业和医疗事务组织，为预计2027年在美国独立上市做准备。
关于我们如何看待Keturin雷帕霉素的商业机会，我们的目标首先是获得FDA批准，用于美国超过30,000名微囊型淋巴管畸形患者。然后，随着时间的推移，我们旨在将Keturin雷帕霉素的潜在可寻址患者池扩大10倍以上。我们计划首先将皮肤静脉畸形添加到我们的标签中，然后计划进一步将我们的第三个适应症——具有临床意义的血管角皮瘤添加到标签中。然后，我们将继续随着时间的推移扩展到其他未来适应症，这可能会为keytrodan雷帕霉素增加超过200,000名潜在可寻址患者。重要的是，从监管角度来看，我们预计这可以通过系列补充NDA（sNDA）提交来实现，提供比传统的de novo NDA提交更高效和简化的途径。
总体而言，我们相信Keturin雷帕霉素在许多mTOR驱动的皮肤病中具有明确且令人信服的管线和产品潜力。现在，我想请我们的首席科学官Jeff Martini博士回顾我们早期阶段的罕见病管线项目。
谢谢Wes。我们在9月宣布的第一个管线项目是具有临床意义的血管角皮瘤。我们的目标与我们为这些患者成为第一的战略一致。血管角皮瘤是浅表孤立的淋巴管畸形，可出血、引起疼痛并干扰日常生活。衣物或运动的日常摩擦可导致反复出血，这不仅具有破坏性，而且对患者造成困扰。这是一种持续性进行性疾病。病变通常会随着时间的推移而扩大和增多，在生物学上没有自然消退的趋势。这些变化是由VEGF和mTOR信号增加驱动的，这为靶向VEGF和mTOR抑制提供了强有力的科学依据，以及支持雷帕霉素作为靶向治疗方法的真实世界证据。
未满足的需求是显著的。我们估计美国有超过50,000人患有临床显著的疾病，包括Fordyce、孤立性Mabelli和Circumscriptum等亚型。目前，没有FDA批准的药物疗法。今天的治疗以破坏性和非特异性程序为中心，如激光治疗、电外科、冷冻疗法和手术切除，这些方法可能疼痛，需要重复治疗，对于多灶性疾病或敏感部位病变的患者尤其具有挑战性。临床医生一致表示需要一种可预测、非破坏性和靶向的治疗选择，能够减轻疾病的衰弱症状，并为多病灶患者提供实用的解决方案。
我们认为具有临床意义的血管角皮瘤代表了Keturum雷帕霉素的重要机会，我们期待应用我们的罕见病开发专业知识来解决这一服务不足的患者群体。血管角皮瘤是“管线即产品”战略让我们能够快速高效推进的领域。我们正在利用Keturum雷帕霉素项目的多个既定要素，包括我们两项正在进行的试验中使用的相同产品配方。我们有现成的临床药物供应可部署，与FDA皮肤病和牙科部门有开放的IND，并且有现有的知识产权保护。我们的下一个监管步骤是在2026年上半年与FDA举行会议。
我们计划讨论拟议的2期设计，确认是否有资格获得快速通道等加速项目，并就长期计划（包括计划的补充NDA）达成一致。如果在微囊型淋巴管畸形或皮肤静脉畸形中获得批准，计划的临床研究将在2026年下半年启动。我们计划进行一项单臂基线对照试验，入组10至20名患者。鉴于与微囊型淋巴管畸形的临床重叠，我们预计SELVA的疗效终点也可能适用于此。目标很明确：在2026年下半年使用相同的局部平台、相同的制造和基于我们已建立的监管路径启动2期临床试验。我们上周宣布的第二个新临床项目专注于播散性浅表光化性汗孔角化症（DSAP），这是一种慢性进行性癌前皮肤状况。
患者存在可见的广泛病变，可引起灼热、持续瘙痒和畸形，所有这些都显著影响生活质量。重要的是，还有充分记录的恶性转化为非黑色素瘤皮肤癌（包括鳞状细胞癌）的风险。从生物学角度来看，DSAP由常染色体显性突变驱动，这些突变破坏甲羟戊酸途径，导致毒性中间体积累和下游皮肤病理。临床上，这表现为一种持续进行性疾病。病变随时间增多和扩大，无自发消退。未满足的医疗需求是巨大的，估计美国有50,000人受影响，但目前没有FDA批准的疗法。
目前的管理依赖于激光手术等破坏性程序或局部化疗药物的非标签局部使用。这些方法疼痛，难以耐受，对于广泛疾病的患者不切实际。Keith Choate于2020年进行了第一项针对DSAP中甲羟戊酸途径抑制的临床研究。由于没有FDA批准的局部甲羟戊酸抑制剂，他使用了非标签的复方局部他汀制剂，表明靶向局部抑制甲羟戊酸途径可以显著影响疾病生物学。从那以后，超过20项独立研究在此基础上进行，进一步验证了靶向局部发病机制导向方法的科学原理和临床潜力。
尽管有越来越多的证据，但患者预后仍然不佳，未改善，配方继续限制治疗的可及性和可靠性。这就是我们Keturum Pitavastatin项目的背景，我们设计该项目是为了用适合长期使用的靶向局部方法解决DSAT。匹伐他汀是下一代同类最佳他汀类药物，具有使其非常适合该适应症的独特特性。通过Keturum Pitavastatin，我们优化了药效学、皮肤渗透性和化学稳定性，能够在疾病部位直接提供持续的局部药物暴露，同时最大限度地减少全身吸收。我们相信该项目有潜力提供首个用于DSAP的药物疗法，并显著改善目前没有可行治疗选择的患者的预后。
DSAP由单一明确的原因驱动——甲羟戊酸途径的功能丧失突变导致皮肤屏障完整性丧失。左侧您可以看到主要种系功能丧失突变加上五个关键酶之一的次级合子后突变如何中断该途径，导致有毒上游中间体的积累，导致角化过度和皮肤完整性丧失。这种生化失衡驱动定义DSAP的异常角质形成细胞行为。重要的是，为了获得最大的治疗益处，需要深入皮肤渗透以抑制疾病的根本原因。因此，通过直接解决潜在的甲羟戊酸途径缺陷，我们使用Keturin Pitavastatin的方法旨在通过使皮肤中的细胞信号正常化和恢复健康皮肤结构来靶向组织内治疗，从根本上治疗DSAP。
我们正在执行一项高效且资本节约的开发计划，以尽快为患者带来这种疗法。我们与指导Keturine雷帕霉素的同一FDA皮肤病部门合作，确保一致性和效率。2026年上半年的FDA会议将重点关注2期设计和潜在的加速项目资格。随着方案起草接近完成，终点由关键意见领袖和患者确定，我们预计在2026年下半年开始2期。目标很明确：在2026年下半年开始2期，并高效推进至概念验证。现在我将把它交给我们的首席财务官Matt Kornberg讨论本季度的财务情况。
谢谢Jeff。截至2025年9月30日，Calvella本季度末的现金及等价物为6360万美元。这支持大约一年半的运营资金，将我们带入2027年下半年。本期间的总运营费用（包括研发和一般及行政费用）为1020万美元，与我们推动SELVA和TOIVA研究、扩展QTORUM平台以及推进商业准备的计划一致。即使我们的四个开发项目全面支出，我们预计2025年底将有大约5500万美元的现金，我们相信这将足以支持PELVA完成多个数据和监管里程碑，直至Keturin雷帕霉素在微囊型淋巴管畸形中获得潜在批准。
我现在将电话交回Wes致闭幕词，随后是问答环节。
谢谢Matt。总而言之，Paul Vella团队仍然致力于我们罕见病管线项目的纪律性执行，并致力于深入且坚定不移地为罕见病患者服务。我们期待在未来几个月分享临床结果并继续推进我们的使命和管线。感谢大家今天的参与。
谢谢。女士们，先生们，如果您现在有问题或评论，请在电话上按星号11。如果您的问题已得到解答或希望退出队列，请再次按星号11。我们将暂停片刻，同时整理我们的问答名单。我们的第一个问题来自Cantor的Josh Simmer。您的线路已接通。
好的，谢谢回答问题。首先，关于TOIVA研究，认识到您不一定前瞻性地确定要关注的关键终点，我们应该如何思考解读数据，以及在可能推进进一步临床开发的阈值效应方面，我们应该考虑什么？然后对于汗孔角化症适应症，也许您可以分享一些关于您考虑在未来探索的其他亚型的信息，比如腹部汗孔角化症和线性汗孔角化症。我不确定这些病变是什么样的，以及它们与DSAP的比较。
很好。嘿，Josh。早上好，感谢这些问题。我将首先回答您关于TOIVA试验的问题，然后交给Jeff讨论汗孔角化症的其他亚型。那么，在解读数据方面。对于TOIVA研究，我们采用的开发策略与微囊型淋巴管畸形的开发策略非常相似。2期研究是单臂基线对照。考虑到该疾病没有自发改善的证据，我们认为这是一个合适的2期结构。我们测试了许多不同的临床医生和患者报告结果。目的是了解哪些终点对检测治疗效果敏感，然后了解这些效应大小在临床意义上是否显著。我们在2期研究中嵌入了PROs，这将为临床意义提供信息。
我们还进行了与2期微囊型淋巴管畸形研究类似的定性访谈，以便了解这些患者在2期试验中的体验。所以最终，回答您问题的第二部分。我们希望看到大约30%的患者表现出临床改善。目标是在一个或多个终点上看到这种改善，我们可以与KOL合作者一起向FDA推荐这些终点作为3期的主要终点。Jeff，你想回答关于汗孔角化症的问题吗？
是的，谢谢，Josh。如你所提到的，我们首先要针对的适应症是DSAP。这是最常见的汗孔角化症形式。但所有形式的汗孔角化症都是由甲羟戊酸途径的突变引起的，都是由主要种系突变和次级合子后突变引起的。不同亚型的差异实际上在于次级合子后突变。Mabelli患者，他们的次级突变发生在生命后期，但范围非常集中。线性型在疾病上有所不同。线性型是在合子后发生的，但在胚胎发育期间。
所以这是唯一在儿童发育早期发生的亚型。它通常沿着Blasco线发生，因此得名线性。所以你会看到它有一种线性表现，并且以高恶性转化率为特征，也非常有症状。但所有形式的汗孔角化症都有这些相同的突变。重要的是，一些已发表的局部他汀类药物病例也显示出线性和mabelli形式的初步信号。
谢谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自TD Cowan的Ritz Ubaro。您的线路已接通。
早上好，各位。谢谢回答我的问题。Wes，您能否谈谈您与FDA的持续互动情况？我认为客户有很多关于审查团队稳定性的问题，特别是考虑到由于机构方面的领域专业知识，您的所有项目的审查团队存在一些重叠。然后是关于Selva数据，3期Selva数据，您能否定义什么是好的数据与什么是出色的数据，考虑到没有真正的竞争以及投资者在评估数据总体时应记住的安全性和耐受性方面的细微差别。
嘿，Rutilo，早上好，感谢这些问题。感谢这两个问题。我将首先回答关于FDA的问题。当然，正如我们所看到的，FDA正在发生许多变化，就皮肤病部门而言，我们继续与自2023年底以来一直担任皮肤病部门主任的同一人合作。该部门的主任是Jill Lindstrom博士。她是一名皮肤科医生，我想说，她不仅是Paul Vella，也是许多开发罕见病新疗法的公司的出色合作者。因此，我们在该部门的领导方面看到了稳定性。我们与FDA保持着一致的联系，并继续认为这对Paul Vella是有益的合作，最近收到FDA孤儿药 grant的第二年资金就是证明。
我们非常感谢他们对我们正在进行的3期单臂基线对照研究的非稀释性资金支持。关于Selva数据，我们预计在2026年第一季度获得，当然，目标是在主要终点上证明统计学意义。提醒一下，主要终点是微囊型淋巴管畸形IGA。它与我们在2期使用的临床总体印象变化有许多相似之处。通过获得统计学显著结果，我们认为这为根据突破性和快速通道指定提交NDA奠定了基础。从安全性和耐受性角度来看，我认为必须相对于这些患者目前可用的治疗来考虑，这要么是手术，不耐用且高度侵入性，要么是硬化疗法，即注射博来霉素等化疗药物，同样有许多缺点，复发率也很高。
因此，对于Keturide和雷帕霉素的局部靶向方法，我们认为这对FDA、临床医生和患者来说都是一个非常有吸引力的特征。当然，需要关注的一个关键点是雷帕霉素的全身吸收水平。我们设计QTORIN是为了将药物递送至真皮，但也将其保留在真皮中，以避免高水平的全身吸收。这是我们在2期报告的内容，显然我们在3期也在密切跟踪。
明白了。如果我可以再追问一个问题，关于IGA量表。Wes，我想你在计划血管角皮瘤适应症时提到过，有可能使用Selva终点。这是指IGA量表吗？Selva数据将如何影响血管角皮瘤和DSAP概念验证研究的潜在设计？
是的。很好。微囊型淋巴管畸形和具有临床意义的血管角皮瘤之间有一些共同特征。两者都是一种淋巴管畸形。因此，在我们与关键意见领袖的初步讨论中，他们指出SELVA的许多终点可能与具有临床意义的血管角皮瘤相关。Jeff和他的团队已经起草了2期方案，正在进行中。但是的，我们认为为微囊型淋巴管畸形构建的许多终点，如MLM IGA（7分量表，评分病变严重程度从非常严重到非常改善）可能适用于具有临床意义的血管角皮瘤。
关于汗孔角化症的应用，我们处于该2期研究设计的早期阶段。考虑到这些病变造成的畸形的可见性，我们确实认为也会使用临床医生报告的结果，包括动态变化量表和静态量表，用于该2期试验。当我们接近启动该研究时，我们期待与您和其他所有人分享更多信息。
太好了。谢谢提供的信息。
不客气。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Lifestyle Capital的Sam Pletsky。您的线路已接通。
嘿，各位，我是Sam的Gorgon。恭喜又一个出色的季度。如果你不介意的话，有几个问题。那么对于宣布的两个新项目，Keturin雷帕霉素用于血管角皮瘤，以及Keturin匹伐他汀用于DSAP，基本情况似乎是血管角皮瘤的2期采用基线对照，但关于团队对DSAP的思考，你能提供什么信息吗？考虑到MLM、CBM 2期采用基线对照的先例，我们应该如何思考这个问题？然后再快速问一个。关于QTORIN匹伐他汀，团队能否指导我们何时可以期待更详细的产品特性数据，如皮肤渗透率、真皮表皮数据等。谢谢。
是的，嘿Gaurav，感谢参与。我先回答你的最后一个问题。我们预计在2026年上半年公开一些我们在制剂开发过程中产生的令人兴奋的数据。回答你关于DSAP试验设计的问题。我们将做的与我们对其他微囊型淋巴管畸形和皮肤静脉畸形项目所做的非常相似，即与该疾病的真正专家坐下来，最终确定我们认为能够告知3期设计的2期设计。作为其中的一部分，我们会考虑单臂基线对照研究，也会考虑安慰剂对照研究。所以我们仍在评估过程中，期待与大家分享更多信息。
Jeff，我想补充的唯一一点是，将患者的声音纳入我们的临床项目确实至关重要。我们很早就这样做了。因此，在开始任何这些临床试验之前，我们喜欢与患者交谈，更详细地了解疾病，并将其纳入我们的一些患者报告终点。
太好了。谢谢各位。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Canaccore Genuity的Whitney ajum。您的线路已接通。
嘿，各位，我是Angela，代表Whitney。感谢回答我们的问题，关于DSAP。那么我们应该如何考虑DSAP与其他项目的表面积覆盖？然后在估计的约50,000名患者中，我们应该如何考虑受影响表面积的严重程度范围？
是的。嘿Angela，感谢这些问题。在表面积方面，存在一定的可变性。可能有DSAP病变较小的患者，正如你从一些出版物中看到的，也可能有非常广泛的DSAP病变。我们在2期研究中通常会围绕病变大小制定纳入排除标准。我们认为这是进行临床试验设计的明智方法，以减少2期研究中的变异性。关于你的第二个问题，关于超过50,000名患者。这是一种癌前、恶变前疾病。因此，在临床就诊的患者正在寻求治疗，要么是因为疾病的临床症状（如瘙痒），要么是他们想治疗疾病并试图预防恶性转化，最常见的是鳞状细胞癌。所以我们预测，在FDA批准后，今天在临床医学中寻求治疗且有活动性病变的患者将是Ketora和匹伐他汀的理想候选者。
太好了。非常感谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Annabelle Samuel Stiefel。您的线路已接通。
早上好，团队。我是Jack，代表Annabel。感谢回答我们的问题，有两个问题。关于Selva，我知道您的主要疗效分析仅基于6岁及以上的患者，但您仍在招募3至5岁的儿童，他们不会参与主要分析。您预计FDA会如何看待年轻人群，因为他们不会参与主要分析？如果他们预计不会出现在初始标签中，您可能需要做哪些额外工作才能将他们纳入？然后关于Keturin匹伐他汀，尽管您仍在与FDA沟通，您如何预见将其他汗孔角化症亚型纳入临床项目？您认为这些亚型是否足够相似，以至于在DSAP中获得2期概念验证后，可以在潜在的关键试验中纳入更广泛的疾病谱，还是它们更可能是需要各自2期和3期试验的独立项目？谢谢。
是的，嘿Jack，感谢这些问题。关于Selva，显然Paul Vela的目标是，如果我们在3期研究中证明安全性和有效性，并且不仅在6岁及以上患者中，而且在3至5岁的年轻患者群体中能够做到这一点，我们将努力获得3岁及以上的标签。这将是目标。如果我们在FDA批准时无法实现这一目标，假设标签最初是6岁及以上患者，我们预计需要对3至5岁的年轻患者群体进行一些额外的QTOR和雷帕霉素测试。所以我们首先要为患者做好事。最重要的是完成研究，希望证明安全性和有效性，然后获得适合甚至年轻人群的标签。如果在首次FDA批准时无法实现这一点，将继续并行工作以扩大标签。我确实认为关于这个问题需要注意的是，我们的KOLs非常支持在3至5岁患者群体中给药的概念。在这些病变扩大和增大之前进行早期干预可能会改变疾病的自然病史。所以再次，如果我们在年轻患者群体中看到正确的数据，我们认为我们会得到儿科皮肤科医生和儿科血液肿瘤学家的KOL支持，为该标签辩护。
关于DSAP项目，我们将从汗孔角化症项目开始。我们将从DSAP开始。这将是初始的2期研究。我们有几种方法可以将开发推进到这些其他适应症。一种是进行包含多种汗孔角化症亚型的篮子研究。另一种途径是在线性和mabelli中进行单独的研究。我们目前的目标是启动这项2期研究，并希望在DSAP中显示信号。如果我们在DSAP中看到令人信服的信号，我认为这将开辟许多机会来加速这些其他适应症的开发。
太好了。谢谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Truist的Danielle Brill。您的线路已接通。
嗨，各位。早上好。非常感谢回答问题。首先，作为对CVM数据的跟进，以及您将披露的终点细节，您能否更详细地介绍一下您的想法？比如，您会分享治疗前后的照片吗？您计划分享病变大小、颜色或疼痛等变化参数的细节吗？任何我们应该关注的额外信息都将有所帮助。然后我有一个关于DSAP和新的Keturum他汀项目的问题。
您能否详细说明您期望相对于复方他汀类药物在疗效方面的改进？根据初步搜索，它们似乎有些疗效。您认为您可以通过QTORIN克服哪些局限性？谢谢。
是的，谢谢Danielle。关于CVM数据。我们预计报告我们认为可能成为潜在3期研究可行终点的终点。所以我们将从2期和3期推进的终点，我们可能会报告既有总体性又有静态的终点。我们纳入的一些量表是动态变化量表。其他是静态严重程度量表。这些是我们在MLM研究2期和3期中使用的量表。我认为这也可能适用于CVM的2期研究。关于DSAP，没有关于复方药物疗效的硬数据。我们从Choate博士和其他人那里了解到，它们通常无效。不仅存在治疗可及性问题，而且Choate博士会将复方他汀类药物的结果描述为患者预后不佳。配方存在相当大的不一致性。在浓度、使用的载体类型方面存在相当大的批次间不一致性。我们也做了一些患者层面的研究来证实这一点。所以我们不仅从临床医生那里听到这些数据，也从患者层面听到。所以就像我们在微囊型淋巴管畸形2期中展示的那样，我们认为与医生现有的治疗方法相比，Keturin雷帕霉素的疗效是变革性的。我们在DSAP中的目标是，与匹伐他汀（一种高效的甲羟戊酸途径抑制剂）配对的Keturin同样具有变革性，并有望产生一致的疗效，然后我们希望在3期研究中重现这一疗效。最终目标是获得FDA批准。
非常感谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Raymond James的Ryan Deschner。您的线路已接通。
嗨。恭喜忙碌的一个季度。我有两个问题。第一，您能否介绍一下您对系列补充适应症策略的思考，以及在实践中与篮子研究和其他途径相比如何运作？然后，既然您的开发管线已显著扩大，您预计mlm、cvm、血管角皮瘤和dcet之间的处方者重叠程度如何？
谢谢。嘿，Ryan，感谢这些问题。我将把关于系列补充NDA策略的问题交给Jeff。
是的，当然。谢谢Wes。谢谢Ryan的问题。所以SNDA策略真的是基于有第一个获批适应症。例如，如果Keton雷帕霉素在微囊型淋巴管畸形中获批，所有未来的项目。这两个适应症之间有很大的重叠，血管角皮瘤最近被重新归类为淋巴管畸形。当然，我们在微囊型淋巴管畸形和CVM上合作的许多KOL也治疗血管角皮瘤患者。其中一些患者也在血管异常中心外接受治疗。我们预计，随着Keturin雷帕霉素在微囊型淋巴管畸形中获批，我们不仅会向血管异常中心推广，而且我们的销售、营销和医疗足迹也将广泛覆盖皮肤科医生。因此，当我们在血管角皮瘤和DSAP中获得批准时，将有主要的拜访点重叠，从销售队伍定位的角度来看将有效率。
明白了。非常感谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Oppenheimer的Trevor Allred。您的线路已接通。早上好。
谢谢回答我的问题。我有一个关于DCET的问题。您能否提供更多关于当前5-FU局部治疗过程的细节？治疗过程有多痛苦或繁重？
是的。很好，Trevor。我先开始，然后交给Jeff。昨晚我收到了一位患者的自发电子邮件，谈论局部5-FU（一种化疗药物）在这种疾病中的侵袭性。我们也从历史上关注的一些其他罕见严重癌症中熟悉局部5-FU。所以我会交给Jeff，但本质上，它可能导致皮肤结痂和脱皮。这是一种非常侵袭性的疗法，从安全性和耐受性角度对患者来说不是很耐受。
Jeff，我将重点关注两个方面。首先是生物学和机制影响，其次是患者对他们接受的治疗的看法。首先，5-FU是非特异性的。它是一种破坏性技术。它也更表浅。所以在我展示深冠层的那张幻灯片中，为了防止疾病消退，你需要深入渗透到表皮基底层。使用5-FU通常无法实现这一点。它也是非特异性的，只是破坏性的。从患者的角度来看，当我与Choate博士谈论这个问题时，他说这就像点燃他们的皮肤。
它非常疼痛，刺激性强，然后，你知道，几周内会有一点清除，但疾病会卷土重来，因为你没有触及疾病的根本原因。
明白了。谢谢回答问题。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Jones的Kathryn Novak。您的线路已接通。
嗨，早上好，感谢回答我的问题。您知道，我认为您过去曾提到过这一点，但我们仍然收到关于QTORIN雷帕霉素和其他QTORIN资产的IP问题。这些资产有什么IP专利保护，以及有多少保护来自IP与商业秘密、专门流程等？
嘿，Kathryn，感谢这个问题。我们有一个多层次的策略来解决这个话题。一是IP。我们在美国拥有六项授权专利，涵盖Keturin雷帕霉素，特别是雷帕霉素和其他mTOR抑制剂的无水组合物。我们还有许多配方和制造商业秘密层。然后，在微囊型淋巴管畸形中，我们获得了FDA的孤儿药指定，批准后提供七年的监管 exclusivity。我们的专利权利要求至少持续到2038年。我们的商业秘密可以将我们的 exclusivity 延长到2038年以后。这仍然是我们大量投资的领域。
明白了。然后关于TOIVA，当我们考虑特定结果的权重时，您知道，过去我们讨论过FDA对静态与动态量表的偏好。那么当我们看到TOIVA顶线结果时，我们是否也应该考虑这一点？
是的，谢谢这个问题。您知道，目标是向FDA提供几个不同的疗效终点。这是我们3期SELVA研究的提议，其中包括Catherine静态和动态终点。所以目标是在试验中同时拥有两者，因为它提供了更全面的终点集，FDA可以从中评估疗效。所以这就是我们对2期研究和任何潜在的CVM 3期研究的看法。如果我们继续进行3期研究，我们可能会有静态严重程度量表。可能会有动态变化量表。我们还会进行Jeff提到的定性访谈。在罕见病药物开发中，捕捉患者的声音真的很重要。
好的，谢谢回答问题。
谢谢。
请稍等，准备下一个问题。我们的下一个问题来自Lucid Capital Markets的Dev Prasad。您的线路已接通。
嗨，感谢回答我们的问题。我有一个关于从监管和商业化角度进行商业化的问题。在潜在提交之前，CMC或放大的主要里程碑是什么？您在为上市准备商业制造方面进展如何？是的，谢谢Dev的问题。如您所知，我们最近聘请了Jason。
Burdett担任我们的CMC和技术运营高级副总裁。Jason在大规模制造和商业制造方面有着长期成功的记录。CMC包是FDA NDA审查的关键部分。回答您的问题，重点关注的一个关键点当然是药品制造的稳定性数据的稳健性。我们的临床批次有超过 tiers 的稳定性数据。所以我认为这是一个非常重要的数据点，我们经常向FDA更新。我们还有多个我们已经扩大规模的商业制造商。我认为避免单一站点风险至关重要。因此，我们有两个团队，他们在历史FDA检查方面有着非常广泛和积极的监管历史，我们期望他们成为我们NDA提交策略的关键部分。
太好了。谢谢。
目前我没有看到更多问题。因此，今天的演示到此结束。感谢您的参与。您现在可以挂断电话，祝您有美好的一天。