Yuval Cohen（首席执行官兼董事）
Paul Jeng（古根海姆）
好的，让我们开始下一个环节。我叫Paul Jeng，是古根海姆的生物技术分析师之一。我们接下来的演讲公司是Corbus制药公司。我非常高兴欢迎Qorvis的首席执行官Yuval Cohen。Yuval，欢迎你。
谢谢你邀请我们，Paul。
是的，很高兴再次见到你。那么，或许我们可以先快速介绍一下公司以及你们的重点管线项目。
当然。Corbus总部位于美丽的马萨诸塞州诺伍德，距离（波士顿）约30分钟路程。这里算不上生物技术中心，但我们真的很喜欢这里，而且租金非常实惠。所以强烈推荐。我们是一家小公司，员工不到40人，实际上我们很喜欢这个规模。这对我们的文化很重要。我们的管线很特别，因为它包含三个资产。两个在肿瘤领域，第三个在肥胖领域。肿瘤领域中，最受关注的是我们的抗nectin 4 ADC。我们刚刚带着一些更新的数据从ESMO回来。而在肥胖领域，它则完全不同。是一种小分子、高度外周限制性CB1反向激动剂。这两个资产构成了我们与买方和卖方99%的讨论话题。
太棒了。那么让我们从Nectin 4 ADC CRB701开始。显然，Padcev已经验证了Nectin 4作为抗肿瘤靶点的有效性，但它有一些众所周知的耐受性问题，缩小了治疗指数。那么，你们的资产在设计上如何与Padcev区分开来？
Padcev所源自的CGEN平台是一个相对较旧的平台，其特点之一是内置不稳定性。这与连接子有关。它还使用随机偶联，这是一种不再使用的技术。我们的ADC来自中国的石药集团（CSPC）。石药集团是中国第三大制药公司，我相信这是他们生产线上的第五个ADC，它更能代表新一代ADC的特点。这意味着什么？它使用位点特异性偶联。因此，你的药物抗体比率（DAR）非常、非常、非常精确。不再是随机的。所以我们的DAR精确为2。但与Padcev一样，我们的载荷是MMAE。与许多新型ADC一样，它使用非常稳定的连接子，而不是这种情况下的不稳定连接子。
与Padcev的另一个区别是ADC一端的抗体本身不同。它不是enfortumab，而是一种抗nectin 4抗体，但它结合不同的表位，具有FC效应功能，同样重要的是，它在体外的内化率是enfortumab的两倍。Paul，这里的整体思路是设计一种以MMAE为载荷的Nectin 4 ADC，它更加稳定，因此在到达肿瘤的途中分解更少，这意味着游离MMAE更少，特别是在皮肤周围神经病变方面的 collateral 损伤更少。另一方面，更多完整的ADC递送到肿瘤中，从而能够实际影响肿瘤并摧毁它。我们最初在三年前的体内研究中看到，现在在临床中也看到，理论到实践的转化非常好。
因此，如果我们查看患者的药代动力学数据，我们看到我们可以递送更多的ADC，它更加稳定。我们的给药频率是每三周一次，而不是像Padcev那样每周一次，游离MMAE少得多。这带来的临床意义很重要。我们的周围神经病变发生率似乎是同类最佳的低水平。皮肤毒性也相对较低，低于Padcev，停药率也较低。另一方面，我们的临床疗效数据看起来非常、非常有前景，并且已经与Padcev有所区别。
太好了。那么让我们谈谈你在ESMO上的最新更新，内容非常全面。你能先介绍一下在晚期头颈部癌症中的报告数据吗？它与当前的标准治疗以及新兴的治疗格局相比如何？
当然。我们在ESMO上展示了剂量递增数据。最新的剂量递增数据今年早些时候在ASCO GI上首次展示，然后是剂量优化数据。总共约166或167名患者，其中60名是头颈部癌症患者，其中约40多名是可评估的。那么我们在头颈部癌症中看到了什么？我先从安全性开始。就像我说的，与预期的nectin 4 MMAE ADC相比，周围神经病变和皮肤毒性要少得多。我们付出的代价，就像许多新型稳定ADC一样，是眼部毒性。这是眼睛表面的毒性。我们一次又一次地在新型稳定ADC中看到这种情况。
整个行业现在已经形成了处理这种情况的标准方案：患者选择、眼药水、给药假期。它们是可逆的，往往是一种暂时性的问题。一旦度过这个阶段，它们往往不会再出现。最重要的是，它们不会导致停药。这真的很重要，不像周围神经病变，不幸的是，一旦出现，对患者来说就是终止治疗的因素。另一方面，在疗效方面。对于头颈部癌症的两个剂量组，我们看到的疗效远高于Padcev在类似治疗线中的记录，实际上我们的患者预处理程度甚至更低。
从角度来看，Padcev单药治疗头颈部癌症的ORR约为23%。我们的剂量组ORR分别为33%和47%，具体取决于剂量。这感觉与Padcev有很大不同。这也为我们在头颈部癌症中的实际相关应用打开了大门。因为Padcev不再相关，辉瑞没有推进Padcev在头颈部癌症中的应用。在二线单药治疗中，实际上没有太多选择。
这对我们来说是一个相当开放的领域。有Pembrolizumab（Keytruda）单药治疗的数据，尽管提醒一下，Keytruda实际上被定位为一线联合治疗。但Keytruda在预处理程度低于我们的患者中的单药ORR为36%。因此，这与我们的数据形成了有希望的对比。我们的数据集还比较年轻，需要成熟。我们还没有PFS或DOR数据。但我们会得到的。但总体而言，这是一种在非常理想的肿瘤类型和非常理想的领域中具有非常独特作用机制的药物，至少对我们来说是这样。我们对这些数据感到非常、非常鼓舞。
明白了。那么，正如你所提到的，耐受性特征可能有更多细微差别。你能具体说明避免一些毒性（如周围神经病变或皮肤毒性）的临床意义，以及医生如何看待眼部毒性的管理负担，如何平衡这些因素？
是的，周围神经病变是患者治疗过程中可能发生的最糟糕的事情之一。它往往是不可逆的，通常无法治疗。因此，正如我所说，不幸的是，一旦出现，就预示着该治疗的结束。它是导致患者停药的首要原因。这些nectin 4 MMAE ADC（如Padcev）的另一个问题是可能出现非常严重的皮肤毒性。当我们想到皮肤毒性时，我们可能会想到 cosmetic 问题。但这不是 cosmetic 问题。这些是危及生命的皮肤毒性，而我们的这两种毒性发生率都很低。特别是周围神经病变，我们的发生率是同类最佳的低水平。眼部毒性，正如我提到的，非常不同。
我们从研究中的肿瘤学家那里反复听到的词是“可管理的”。它不是终止治疗的因素。医生可以引导患者度过眼部毒性期，或许Paul，我可以快速解释一下我提到的眼部毒性是什么。它是眼睛的表面，不是眼睛内部。是角膜炎和干眼症。最常见的1级，完全无症状。只能由眼科医生检测到。2级，我听到的最好定义是，你戴着隐形眼镜，晚上忘了摘，第二天早上醒来，眼睛发红、有沙砾感、不舒服。3级（我们的发生率低于10%）是这种不适感导致视力模糊。“我的视力不如以前好了”。我戴隐形眼镜两小时后就会有这种感觉。所以我是个糟糕的例子。4级（我们没有）会开始出现眼睛表面的变化。值得庆幸的是，没有5级眼部毒性。但这与周围神经病变形成了对比，当周围神经病变严重时，患者会从床上掉下来、摔下楼梯、无法穿衣或开车，这真的会损害他或她的功能。当然，它可能非常痒，导致无法入睡，或者非常疼痛。
明白了。好的。你观察到的眼部毒性，感谢你提供的额外说明。与其他显示此类毒性的ADC相比如何？
是的，因为有很多ADC。这很有趣，这是一个范围。Padcev有趣的是，它有44%的眼部毒性，主要是1级和2级。我们从未考虑过它的原因是它不是什么大问题。它不是患者停止研究的原因。与周围神经病变和皮肤毒性相比，GSK的Blenrep在这方面处于极端。它在这方面“领先”。换句话说，95%的眼部毒性，77%是3级，基本上肯定会发生，但它刚刚获得完全批准。为了说明，TIVDAC与我们的情况相似。Tildrakizumab有其他问题。Tildrakizumab在宫颈癌中有其他问题，但眼部毒性与我们相似。所以这是一个梯度，我们看到越来越多的这种情况，随着这些新型稳定ADC的出现，我们将继续看到更多。
好的。正如你所提到的，最重要的是，很少有因不良事件导致的治疗中断，似乎通过中断给药可以很好地管理。关于这些中断的持续时间，以及你如何考虑平衡整体给药强度与管理这些不良事件，你有什么可以说的吗？
是的，所以策略是患者选择。如果患者有活动性眼部疾病，你不会纳入他们。眼药水，听起来不复杂，但实际上效果很好。然后是这些给药假期。我的同事Dominus团队对此进行了分析。对于高剂量组，平均给药假期（即一个周期与下一个周期之间的间隔）仅为6天。对于低剂量组，平均为1天，这足以让医生管理眼部毒性。
好的，非常清楚。那么，有了这些数据，在启动潜在的注册研究之前，你们在监管讨论方面的下一步计划和重点是什么？
我们需要从监管机构（FDA）获得一些东西，我们将在第一季度更新这些信息。最重要的是就关键研究的方案达成一致，该研究将于明年年中开始。我们想要的路径非常明显。我们希望走Merus（现在是Genmab）用Keytruda在二线单药治疗中开辟的路径，即针对晚期治疗的与医生选择方案对比的对照研究。遗憾的是，医生选择方案的疗效通常在10%左右。例如，更多的化疗或更多的Keytruda。
最近，Bio Ulta在其头颈部患者亚群中谈判了一项非常相似的研究。所以这就是我们想要谈判的。Paul，在这种情况下，我们实际上不希望在研究设计上有创意。该研究将于明年年中启动，作为该研究的一部分，也许为什么我们认为这对我们来说是一个很好的领域的部分优势是，在我们的数据中（虽然规模小且较新，但信息量很大），我们已经看到例如HPV阴性和HPV阳性患者都有反应。
这已经开始使它与众不同。我们看到PD-L1阳性和阴性患者都有反应，这也非常有帮助。我们有少数患者有EGFR治疗史。例如，我们有两名曾接受过Padcev治疗的患者，我们看到了反应。因此，当我们考虑该研究和纳入标准时，有一些对我们非常有吸引力的因素。最终，作为药物本身的定位，我们的愿景（我认为这不是特别新颖）是，对于许多头颈部癌症患者，未来的治疗将是现在三种潜在的EGFR疗法之一作为一线治疗。但一旦他们选择了这三种中的一种，另外两种选择对他们来说实际上就不再适用了。
他们在失败后不太可能再使用该机制。而我们的作用机制与之完全正交，这就是我们的定位。我们认为这非常有吸引力。我们非常感谢FDA最近给予我们快速通道资格，这也将有所帮助。
太好了。你如何考虑推进到关键研究的剂量？
所以我们有这两个剂量作为端点。这就是我们在Project Optimus中所做的。在与FDA沟通之前，我们无法评论，但剂量将在这两个剂量之间，或者其中一个，或者两者之间。很简单，有道理。那么目前这纯粹是二线及以上的重点，还是你也考虑在某个时候用于一线？几个月前，我们启动了头颈部癌与Keytruda的联合研究。前几名患者必须是二线及以上，以确保安全性。你只是想看看这两种药物如何相互作用。但我们很快就会转向一线。我们非常好奇这会是什么样子。我们认为一线有两个机会。一是联合用药，看看效果如何。同样，它与将主导一线治疗的三种EGFR联合疗法完全正交。
但我们还有其他优势。正如我提到的，15%的患者是PD-L1阴性。三种EGFR疗法中的两种完全偏向HPV阴性患者。最后一种，目前还不确定。我们似乎对HPV不敏感，这对头颈部一线治疗也可能很有趣。因此，我们的联合用药数据集将在明年下半年成熟，同时明年年初，我们的单药治疗数据将有PFS和DOR数据成熟。
好的。关于我们可能看到的联合用药数据，你能设定一些期望吗？比如数据集的范围？
关于什么，多少患者？哦，是的。这项研究在今年夏天开始。几十名患者。
好的。
这是我们的最佳规模。
好的，太好了。那么，正如你提到的，你们还有其他管线资产，所以想稍微谈谈CRB913（肥胖领域）。那么，这个资产目前进展如何？你能解释一下它的作用机制以及该项目的下一个转折点是什么吗？
我先从作用机制开始。它是一种CB1反向激动剂。任何在21世纪初从事该领域的人都会记得，当时这是一类非常令人兴奋的减肥药物。许多大型制药公司都在该机制上投入了昂贵的项目。这些都是口服小分子药物，结合大麻素1型GPCR。Paul，它们的作用非常酷。它们不是阻断它。这不是拮抗剂。它们是反向激动剂。可以把这个GPCR想象成一辆极其昂贵的意大利跑车的变速箱。它们把它挂到倒档。
它们不是空挡。这个机制的迷人之处在于，每一种测试过的CB1反向激动剂都能导致体重减轻。有很多各种各样的此类药物。据我们所知，在临床中测试的每一种CB1反向激动剂都能导致体重减轻。这是一类你不会怀疑它是否有效的药物。你想知道的是，我们是否已经消除了最终导致第一代药物失败的问题，即神经精神不良事件的风险认知。这是因为那些药物有意地具有高度的脑渗透性。
因此，我们所做的，以及诺和诺德最终从Inversago公司收购的，是我们是两家开发外周限制性CB1反向激动剂的公司之一。这听起来几乎像卡通片，但就是这么简单。它们基本上不会进入大脑。它们是彼此的“表亲”。最大的区别是我们的外周限制性比他们的高一个数量级。所以我们真的不喜欢进入大脑。在临床前研究中，它们都有效。在小鼠中，它们都有效。这很容易。Monlunabant的数据在今年早些时候或几个月前发表。这有好消息也有坏消息。
好消息是它的效果非常显著。实际上令人惊讶。为了让你们了解，对于那些关注肥胖领域的人来说，Monlunabant的效果惊人地类似于Orforglipron。四个月减重8%。这非常显著，特别是对于CB1反向激动剂。坏消息是它仍然有太多进入大脑。它还有大量的胃肠道不良事件。这对这类药物来说非常意外。这类药物通常不与胃肠道不良事件相关。我们将在年底前展示我们的第一批临床数据。现在是SAD/MAD（单次递增剂量/多次递增剂量）数据。主要是健康志愿者，单次递增、多次递增剂量。这真的是关于短期内的安全性。
MAD仅给药7天，药代动力学数据对我们来说很令人兴奋，但对其他人来说可能不是。但这为一项更令人兴奋的研究打开了大门，即90天研究，该研究将在年底前开始，针对肥胖非糖尿病患者，进行剂量范围探索。在90天的研究中，当然会关注安全性。这段时间足够长，可以体现出差异化。但同样，90天足以观察到体重减轻。他们很可能会减轻体重。因为每一种CB1反向激动剂都能导致体重减轻，所以可能性很高。SAD/MAD数据将在年底前公布，然后是下一项研究的启动，明年年中，所以那项90天研究。那应该会非常有信息量。
太好了。那么快速谈谈第三个项目CRB601，这是一个实体瘤项目。这个资产的下一个转折点是什么？
它仍在剂量递增阶段。我们在SITC有一个在研研究海报。这是一个不寻常的资产，因为我们不知道它是否会起作用。它与其他两个非常不同。我们在这里追随其他人的脚步。我们追随辉瑞的脚步。他们有一个几乎相同的药物。我们只是不知道他们得到了什么数据，他们比我们领先两年。我们将看看我们能得到什么数据。我们非常好奇他们的数据。但这是一个IO（免疫肿瘤学）项目。我们首先关注单药治疗。这是一个TGF-β项目，所以风险很高，但如果成功，回报也很高。我们将拭目以待。你期望单药活性还是主要是联合用药？
我们希望有单药活性，但这是IO。所以我们设定了很高的标准。如果它在单药治疗中没有显示任何活性，那将让我们有所犹豫。Paul，我认为这实际上并不取决于我们的想法，而是取决于买方和卖方的想法。我们已经看到太多没有单药活性然后失败的IO药物，因此如果没有单药活性，继续推进真的会让我们犹豫。
太好了。那么三个非常有趣的资产，还有很多即将到来的转折点。不会无聊。你能总结一下，提醒我们你的现金跑道预期以及近期的重点是什么吗？是的，我们刚刚筹集了更多资金，所以我们非常感谢。
我们有1亿，我应该知道这个数字，不到1.8亿美元的现金。所以很好。这将我们带到2028年底。有很多里程碑。重点是CRB701，ADC单药二线及以上关键研究，将读出ORR。这非常重要，因为传统上这将是加速批准的触发因素。所以这是CB1项目的首要任务。我们有90天研究的资金。该资产要么成功，要么失败。如果失败，就没有必要继续资助。如果成功，我们并不特别担心资金问题。我认为这绝对会很顺利。
太好了。那么我们就到这里结束。Yuval，非常感谢你今天参加我们的会议。
非常感谢。真的很享受这次会议，期待年底的SAD/MAD数据。2026年将是里程碑非常丰富的一年。非常期待明年和你进行这次对话。
太好了。谢谢。
很荣幸。谢谢你，Paul。非常感谢。