Giuseppe "Pino" Ciaramella（总裁兼首席科学官）
Sravan Emany（首席财务官）
大家好，我是Maury Raycroft，是Jefferies的生物技术分析师之一。非常荣幸欢迎Beam管理团队。今天我们请到了Beam Therapeutics的总裁Pino Ciaramella，以及Beam的首席财务官Shiravam Imavi（注：原文可能存在姓名拼写误差，应为Sravan Emany）。非常感谢你们今天参加会议。
不客气。
对于那些不熟悉Beam的人，或许你可以用一分钟时间介绍一下Beam Therapeutics。
好的，首先感谢这个机会。Beam Therapeutics使用一种称为碱基编辑的技术，这是下一代编辑技术，它使用Cas9蛋白作为靶向结构域。利用Cas9蛋白通过改变一小段称为向导RNA的RNA就能定位到DNA不同位置的惊人能力。但我们对其进行了两项重要修改。首先，我们消除了这种蛋白产生双链断裂的可能性，双链断裂可能导致一些不必要的基因毒性效应。其次，我们将Cas9蛋白与另一种称为脱氨酶的人类蛋白融合，这种脱氨酶能够直接在基因上将一种核苷酸碱基转换为另一种。
根据我们使用的脱氨酶类型，我们可以将C转换为T，或将A转换为G。如你所知，取决于我们是在DNA的正义链还是反义链，这些碱基对会存在于任何你需要的碱基对中。这项技术的优点在于，它被证明在许多不同细胞类型中具有高度的多功能性和高效性。当然，我们可以进行点突变校正，就像我们在一些项目中所做的那样。但你也可以使用这种单核苷酸变化来做其他事情，比如引入终止密码子，或改变蛋白质的活性位点或受体的结合口袋，我们在各种编辑策略中都会用到这些。
事实证明，这项技术在该领域非常有益。
明白了。这是个很棒的介绍。或许从你们的ATD302资产开始，该资产的数据更新将在2026年初公布，你能具体说明一下将要分享的数据范围吗？关于到目前为止的持久性和安全性，你能分享些什么？
好的。正如我们所指引的，我们计划在2026年初对该项目进行更全面的更新。需要明确的是，不会在摩根大通医疗健康大会（JPM）上公布，但如你所知，我们正在进行1/2期剂量递增试验，该试验正在研究多种不同剂量：1530、60和75毫克，以及60毫克给药两次。我们计划主要分享更高剂量组的数据，特别是60毫克组的6名患者、75毫克组的6名患者，还有少数接受60毫克两次给药的患者。
此外，我们还启动了该项目的B部分。在这种情况下，与专注于肺部的A部分相比，B部分患者的肝脏受影响更大。我们希望初始队列中也能有几名患者。在这种情况下，我们从30毫克开始给药，这实际上得益于我们在脂质纳米颗粒（lnp）上看到的良好耐受性。我们不必一路回到15毫克。同样重要的是，我们希望能够就该项目的可批准路径提供一些指导。
因为你知道，从根本上说，我们认为我们已经分享的60毫克队列的数据——显示总AAT的中位数为12.4微摩尔，其中超过90%实际上是M蛋白，且功能蛋白已经具有治疗相关性——是有意义的。因此，我们计划尽快将该项目推进到批准阶段。因此，75毫克和60毫克两次给药是一种加速方式，基本上是并行探索是否可以获得更多的药效学效果。但从根本上说，我们相信我们有一种药物，因此我们的意图是尽快推进它。
明白了。
好的。
或许有几个澄清问题。对于75毫克和60毫克多剂量队列，你们将有多少随访时间？
75毫克组将有几个月的随访。我认为他们显然会——6毫克两次给药组的随访时间会更少，因为第一次给药和第二次给药之间有8周的窗口期。所以我们可能会有更少的随访时间。但如果你看一下我们到目前为止生成的数据，实际上你可以相对较快地得到一个视角。两周后，我们已经开始看到几乎达到峰值，当然在三到四周内，你可以看到稳定的状态水平。所以，在那个时间框架内，你将能够对所看到的数据有相当大的信心。
明白了。B部分会有肝脏活检数据吗？
在2026年初这个时间点不会有，因为这需要一些时间，而且通常你可能需要等待一段时间才能看到Spartan（注：可能指某种临床指标或疾病进展）的任何益处，但我们显然会在实际可行的时候分享这些数据。
明白了。我想知道，在你们的研究中是否看到任何患者出现Q期反应（注：可能为特定医学术语，原文为"Q phase response"，暂直译）？
这是个很好的问题。我们正在收集数据，我想我们只是希望能有足够稳健的数据来向你们展示。但坦率地说，我们完全有理由期望看到启动子正是内源性启动子。我们只是直接对其进行了修改。因此，启动子本质上已经进化到能够对急性衰竭做出反应。作为其中的一部分，我们还建立了一些临床操作流程，例如，如果有人感觉不适，我们可以派护士上门，而不是让患者来医院。
因此，我们创造了各种机会来进行监测。我们也在监测C反应蛋白，这是一种炎症生物标志物，显然通常与其中一些情况相关。所以，这是否会成为2026年初数据的一部分，我不确定，但我们已准备好收集稳健的数据集来展示这一点。
明白了。关于ATD302的开发计划，你提到这次更新也会涉及监管方面。能否谈谈自获得RMAT（再生医学先进疗法）认定以来与FDA的最新互动？你能分享一下2026年初的数据量是否足以支持关键试验规划吗？
好的，正如你可以想象的，出于竞争考虑，我们不会详细说明与FDA的每一次会议内容。但足以说明的是，RMAT认定确实给了我们与FDA更频繁互动的机会。我们拥有的数据是否足够，显然将取决于我们将进行的对话，我们将在2026年初为你提供更多指导。我们确实认为，我们已经提到的数据集本质上具有治疗意义。如果你仔细想想，据我们所知，没有人在血液中表达11微摩尔的功能性蛋白却患有进展性疾病。
因此，在这个意义上，我们重新建立的表型和基因型与杂合子（例如SZ或MZ）相似。除非这些个体受到真正强烈的额外损伤，否则他们不会发展为进展性疾病。因此，这已经是我们的基本情况，即这已经足够好了，但我们会看看是否可以从系统中再挤出一点效果。
明白了。你们对下一步开发路径可能的基本情况或极端情况有何预期？监管更新可能会是什么样子？
好的，我们的基本情况，以及我们当然打算与FDA讨论的方法，将是基于生物标志物数据的加速批准路径。我们认为这是我们坚信的基本情况的原因是，这是我们第一次能够通过实际上独立的同源基因来证明基因功能的恢复。因此，我们不仅可以显示总AAT（这当然是一个既定的生物标志物），还可以显示总AAT是有功能的。
重要的是，我们可以证明总AAT是Z型向M型转换的结果。我们的初始数据集显示，我们将Z型减少了80%以上，并实现了90:10的比例，这已经比MZ杂合子有所改善。因此，我们认为这实际上是一组令人信服的数据，共同表明疾病的病因实际上已被消除。因此，我们认为我们可能有最强的科学论据支持至少一条加速批准路径。
我们将看看FDA是否同意。如果他们不同意，我想另一种极端情况将是一项临床终点类型的研究，该研究将着眼于基本上停止肺部进行性损伤的能力，并可能通过活检看到肝脏的一些益处。好消息是，即使在这种情况下，特别是如果你使用CT密度测定法，你也能够在2到3年的时间内，在100多名患者中证明临床益处。因此，这不会是一项涉及数千人的研究，需要认识到FDA尚未接受CT密度测定法作为批准终点。
但他们的官方声明是，他们正在评估数据，并与各种患者权益团体合作以达成共识并进行分析。最坏的情况是，你同时生成FEV1（一秒用力呼气容积）和CT密度测定数据，基本上应该能够证明这些个体的益处。因此，我们相信该项目有机会相对快速地推进，极端情况是加速批准，另一种是临床终点研究。但无论哪种方式，批准路径都相对容易。
明白了。关于生物标志物，FDA可能会关注哪些？是否有类似的先例来帮助定义阈值应该是多少？
好的，人们经常谈论11微摩尔，但11微摩尔是在酶替代疗法的背景下讨论的，实际上这已被用于批准最初的酶替代疗法。但我认为，在酶替代疗法的背景下，这可能不一定足够，因为还有其他方面需要确定。我相信，对于赛诺菲的Inhibrex项目，FDA希望看到超过11微摩尔。对我们来说，这是一个非常不同的范式。因此，我不认为这实际上适用于我们的情况。
首先，在酶替代疗法中，你没有从肝脏中消除有害的Z型蛋白。你也没有从肺部消除有害的Z型蛋白，这也非常重要。因此，当你有5、6微摩尔的Z型蛋白残留时，这些Z型蛋白本身就会导致肺部炎症，此外还标志着肝脏正在产生大量的Z型蛋白。因此，我们产生的表型质量与酶替代疗法是非常不同的范式。我们是90%的M型。因此，即使在12.4微摩尔时，超过11微摩尔实际上是完全有功能的。
因此，正如我之前提到的，我们已经处于与杂合子相似的情况，他们没有进展性疾病。因此，我们认为我们的对话是关于向FDA、最终向患者和医生保证，我们所做的是恢复基因功能，从而消除疾病的病因。
明白了。你提到了基于功能终点的研究规模，但对于加速批准研究，其规模和时间线可能是怎样的？
好的。显然，我们将提供一些指导，这很困难。我现在能给你的是一些推测，但这些推测可能会在2026年初得到证实。推测是，看看镰状细胞病的情况，例如，Kasturia和Liftonia的关键试验约有50%的患者。因此，我认为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）可能会多一些，但不应该是数百名患者。因此，如果我们的估计是50到100名患者之间，这可能是加速批准的合理范围。如果是这样的话，那么可能一项100多名患者的确认性试验，特别是使用CT密度测定法，应该足以提供所需的数据包。我们的理解是，如果你成功获得加速批准，这实际上应该足以支持药物的采用和报销。
明白了。基于生物标志物变化的动力学，研究的时间线可能是怎样的？
正如我 earlier提到的，动力学实际上非常快。你可以看看我们在短短四周内生成的数据，你应该已经有一个非常强烈的感觉，即我们获得了强大且可能持久的效果。在加速批准的背景下，可能需要几个月的随访。有人可能会认为三到六个月的随访应该足以证明持久性，这应该足够了。但即使在几周内，你已经可以从我们生成的数据中看到，你开始接近益处的峰值。
明白了。如果你们获得加速批准研究的认可，你们是否也需要进行某种确认性研究？加速批准研究是否基本上会扩展为确认性研究？
或许你可以将1/2期研究扩展为实际上的加速批准研究。因此，我们将看看我们具体会做什么。在各种不同的策略中都有这两种情况的例子。因此，我们希望能在2026年初给你更多的明确信息。
好的，好的。再远一点说，假设你们获得加速批准路径并获得批准，基于这种药物的价值主张，你们预计定价会是怎样的？
好的，我们尚未给出定价指导，但我们认为在这个时间点，它将与其他基因疗法一致。
好的，这很合理。还想了解一下，在基因编辑领域，有患者死亡的阴影，你们对此有何看法？这是否会影响你们的安全性监测或缓解方案？
你知道，这对我们的方案没有影响，FDA也没有对我们如何监测安全性提出任何额外要求。这显然是一个非常不幸的情况，特别是对患者及其家人而言。我相信那是一名男性患者。我们不认为这对我们有任何影响，显然Intellia会生成更多数据，希望能在某个时候与社区分享。但我们对其的分析是，这与他们使用的核酸酶以及他们在TTR序列上进行的特定编辑的组合密切相关。
但需要更多的数据，所以我们将拭目以待。对我们来说，没有任何影响。
好的。是的，关于这个患者或情况，我们知之甚少。我们会了解更多信息的。
我们会了解更多信息的。
好的。然后转向镰状细胞病。你们很快将在ASH会议上公布数据，该研究有26名患者。摘要中的数据看起来与你们在EHA会议上展示的数据一致。你们会在ASH会议上公布更新的数据吗？海报中会包含摘要中没有的其他内容吗？
好的，除了摘要中的数据，你们可能会看到更多患者的数据。你们会看到更长的随访时间。但你说得对，我们已经在海报中描述的数据，以及你们将看到的描述，实际上是你们已经看到的数据的延续，我们认为这已经展示了非常差异化的特征。当然，从临床角度来看，我们实现了最高水平的胎儿血红蛋白上调和最低水平的血红蛋白S，这非常重要，因为这实际上重现了杂合子个体的基因型和表型，他们没有任何症状。
此外，我们显示所有患者的贫血都迅速得到解决和完全缓解。我们还显示所有溶血参数都恢复正常，重要的是，中性粒细胞植入和血小板植入时间是所有疗法中最快的。中性粒细胞植入时间非常重要，因为这是患者需要住院的时间。我们的中性粒细胞植入时间比Kashevi（注：可能指Vertex的exa-cel）至少短10天。对于血小板，实际上，Kashevi和Lithgenia（注：可能指蓝鸟生物的Lovo-cel）都有标签警告，提示血小板植入可能延迟，而我们的血小板植入时间在20多天内。
因此，所有血液学参数都表明镰状细胞病得到了更深层次的缓解，这非常令人欣慰。但我们也借此机会优化了制造流程和释放方式。此外，我们的中位动员周期数为1次，而竞争对手约为2.3、2.5次。这意义重大。每次动员周期至少需要一个月的时间。因此，我们认为，至少基于我们的临床证据，我们有机会在系统现有容量的情况下至少将产量提高一倍，而且实际上还有机会进一步提高。
事实上，令人鼓舞的是，你可能已经看到了Casvid的数据。与上次相比，他们实际上几乎将患者入组数量增加了一倍。但他们似乎面临的问题是，他们的给药数量没有增加。我们的理解是，许多患者实际上陷入了几轮动员中，因为据我们了解，他们的失败率相对较高。因此，显然他们处于商业环境中，但即使在临床环境中，他们看到的时间也比我们实际经历的要长。
因此，我们认为我们不仅会有临床角度的差异化产品，还会有流程、患者旅程以及医院环境容量方面的差异化。所有这些都有机会确保，一旦所有这些产品上市，这将是首选品牌。
好的，关于中性粒细胞和血小板植入时间的观点很有帮助。是什么原因导致这些时间更快？
好的，可能有多种不同因素导致了这一点，但我们认为影响最大的因素可能是我们不产生双链断裂。事实上，如果你看我们的植入时间，它与从未被编辑过的异基因细胞非常相似。因此，我们认为，通过不产生双链断裂，细胞基本上没有意识到它已被编辑，我们称之为“无痕编辑”，这也体现在我们在分离后初期获得了更大的产量，因此我们不需要更多的动员周期。
坦率地说，我们也对制造流程进行了广泛优化。我们的流程是完全自动化的，而我们认为Khashevi和Lithgenia需要许多手动步骤。
明白了。关于胎儿血红蛋白，你有什么看法？更高的胎儿血红蛋白是否会转化为更好的血管闭塞危象（VOC）结果？
有可能。你知道，我们当然会继续监测。到目前为止，我们还没有看到VOCs，但在Thatchwood研究中还处于早期阶段，我们会继续观察。但是的，理论上这是更深层次的缓解。这不仅是更高的水平，这显然对降低血红蛋白S很重要，而且正如你所看到的一些已发表的研究，与基于核酸酶的方法相比，我们实现了每个细胞更高水平的一致性。因此，在核酸酶编辑中，这已经被发表，你可以看到胎儿血红蛋白水平的分布很大。
在某些情况下，你可以看到一些细胞的胎儿血红蛋白水平非常高。平均而言，他们达到约45%，但实际上，有大量细胞的胎儿血红蛋白水平非常低，在一些应激情况下，这些细胞可能保留镰变倾向。事实上，在现实世界中，似乎有一些突破性病例的胎儿血红蛋白水平略低于90%。当然，在那种情况下，它仍然具有变革性。但我认为，即使标准很高，在VOC方面也可能看到益处。
当然。当考虑不同项目的比较时，你会分享101项目的“静脉到静脉”时间吗？考虑到更少的动员周期和快速的植入，能否量化101项目相比其他疗法可以减少多少住院天数？在Beacon研究中你看到了什么？
好的，与商业环境相比，我们仍处于临床环境中。因此，显然存在很大的不确定性，我们将看看情况如何发展，但即使是临床环境之间的比较，我们似乎能够将时间缩短到报告时间的大约一半。但这是否会持续，我们希望如此，但更多的样本量才能说明问题。
明白了。关于该项目的注册路径，我假设它可能与Cascavi（注：可能指Vertex的exa-cel）相似。
好的，我们的假设是，类似的数据包将足以支持注册。
明白了。好的。关于Cascade的上市，你们学到了什么可以应用到101项目的经验？
有很多不同的经验，包括上市和研究中心的更新方式、动员方案等。还有我们如何实际进行动员的plurics（注：可能为术语拼写误差或特定缩写，暂保留原文）。我们在ASH会议上展示了一张海报，其中我们优化了plurics的使用。因此，有多种选择，包括我们拥有从制造到释放的全自动化流程。另一个重要点是，我们认为Cas7（注：可能指其他基因编辑技术）需要在细胞分离后一直进行到药物生产、制造和释放。
我们不必这样做。我们有能力在收集后冷冻细胞。当我们知道可能的剂量所需的细胞数量时，我们将它们汇集起来，然后我们只制造一次，只进行一次质量控制。这也是因为我们直接控制制造过程，因为我们有自己的制造设施，我们也在那里进行质量控制释放。
明白了。简要想问一下你们使用抗CD117抗体剂量的Escape研究。第一个患者，我们能看到一些临床数据吗？
为了明确起见，该项目我们已经给第一名健康志愿者给药。所以这基本上只是抗体，我们正在进行药代动力学/药效学研究，以证明我们期望产生所需生态位的剂量。这可能是一种非常重要的替代B细胞疗法的方法，不仅可用于离体，还可能用于体内。实际上，我们在体内造血干细胞靶向LNP递送方面也取得了良好进展。
有时间线指导吗？
目前还没有，但我们可能会在明年期间看到一些数据。
好的。那么下一代镰状细胞病，即体内镰状细胞病项目。有什么最新进展吗？
目前还没有。我们仍处于我所说的先导发现阶段。但你可能最近看到，我们联合创立的一家姊妹公司，我曾担任临时CEO的Orbital Therapeutics，被BMS收购了。他们使用的基本上是我们与BIM合作开发的LNP技术和靶向结构域。我们密切合作，以了解可在两者之间转移的靶向LNP的各个方面。我们现在正专注于为造血干细胞寻找合适的靶向结构域。但其他所有方面，包括制造释放标准等，都已经过优化，并在两家公司之间共享。
明白了。好的。Sharvan，或许你可以评论一下现金状况和资金 runway。
当然。截至第三季度末，我们拥有11亿美元的现金。这些现金足够支撑到2028年。我们还有Orbital出售的收益。但我们将在几个月后，即在1月左右的摩根大通会议上提供完整的资金 runway指导。
明白了。好的。非常感谢你们今天参加会议。
谢谢。