John Cox（总裁兼首席执行官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
Debjit Chattopadhyay（Guggenheim Securities）
早上好，感谢大家参加Guggenheim 2025医疗创新会议。我是Debjit，一名治疗领域分析师。我们接下来的演讲公司是Dyne Therapeutics，来自Dyne的总裁兼首席执行官John Cox和首席财务官Eric Lucera将登台与我们交流。早上好，感谢你们的参与。
早上好。
最近几周，你们在该领域进行了一笔相当大规模的收购，这非常引人注目。当你考虑刚刚发生的事情时，你认为这对你们和你们的平台有什么影响？
嗯，感谢你邀请我们，Debjit，我们将发表一些前瞻性声明。我认为这对该领域和我们都是积极的，有几个不同的方面。首先，这高度验证了治疗领域。我的意思是，我们一直认为商业机会存在于未被满足的需求中，这确实意义重大。DMD、DM1和FSHD。这些都是我们正在参与的领域。诺华显然明确表示这些是有意义的机会。所以这对该领域是积极的。我认为这对TFR1受体方法也是积极的。Avidity一直在使用单克隆抗体方法。
我们在他们之后提出了我们认为是下一代FAB类型的TFR1方法。我认为所有这些在向组织递送基因药物方面都非常具有验证性。诺华显然很明智，也做了他们的功课。所以从这两个角度来看都是好的。我们现在将自己视为该领域的纯神经肌肉公司。这些都是FSHD、DM1、DMD等领域。这些都是我们正在参与的领域。所以我认为这是非常积极的。
明白了。我们距离DMD数据公布还有大约一个月的时间。考虑到你们的一个竞争对手在关键读数方面遇到的挑战，你们内部如何看待最终的结果？
是的，如你所说，过去一周左右该领域非常活跃。Sarepta报告说Exon跳跃剂缺乏功能益处，但这是第一代裸药。我认为没有人对此感到惊讶。我认为你也不会。我们都不惊讶，如果 dystrophin水平非常低（1%或更低），可能看不到功能益处。这就是我们推出下一代靶向TFR1导向分子9251的原因。然后你已经看到了我们的数据。
在dystrophin方面，我们比eteplarson的数据高出约10倍。并且你们已经看到，到目前为止我们呈现的数据中，多种指标都有非常有趣和令人兴奋的功能改善。现在我想我们都在等待，人们也在等待。我们很高兴看到注册扩展队列的DMD数据，我们最近宣布顶线数据将在12月公布。请继续关注。
FDA是否要求次要终点有趋势，或者你认为dystrophin表达的明显差异是否支持加速批准？
你知道，对于AA和DMD，先例已经确立。Dystrophin在统计学上的益处，加上安全概况，对于加速批准是合理的。所以我认为我们对此非常有信心，特别是因为我们的dystrophin水平远远超过了以往任何人所见过的水平，特别是对于Exon 51，这是一个很难跳跃的外显子。然而，在这些早期队列中，我们看到了3.7%、3.8%的非肌肉调整dystrophin和8.7%左右的肌肉调整dystrophin。所以，你知道，除此之外。FDA是否希望看到一些趋势？我认为我们已经完成了AAA所需的工作。你有理由相信趋势吗？当然。你从数据中可以看到，希望我们在即将到来的数据中看到一些好的趋势。
你提到了安全性。Dyn是否在研究中实时监测安全性？
是的。
并且从公开披露的信息来看，安全性方面没有变化吗？
嗯，我们在3月份披露过，我相信那是我们最后一次披露。从那以后我们一直在监测。我们将在12月有另一次更新。如果与我们之前的情况有重大变化，我们会像过去一样报告。但更新很快就会到来。
明白了。扩展队列或关键队列中的基线特征与扩展队列人群的基线特征有多接近？
你知道，纳入排除标准是一致的。基本上也是我们一直在使用的相同研究中心。所以我们还没有基线数据要报告，但我们预计与我们在研究的多剂量递增部分看到的情况相似。
现在，对于Exon 51，你们有相当显著的约3.5%的原始dystrophin表达。如果你们的患者年龄更大、纤维化更严重，是否担心无法复制这个数字？
你知道，在这项研究中，我们有4到16岁的患者。我们没有逐例患者的数据，但你已经看到队列因年龄和基线而有所不同，并且我们看到了dystrophin的改善。所以当然，随着DMD患者年龄的增长，纤维化和脂肪含量会增加，但通过TFR1受体穿透肌肉的能力仍然存在。所以我们预计会看到全面合理的dystrophin水平。
在次要功能终点中，你认为哪一个会首先变化？对吧。因为SV95C，至少从我们的角度，甚至可能从EMA的角度来看，似乎是最不可替代的数据。对吧，就其测量方式而言。
我认为有文献提到SV95C往往早期变化，并且是后期看到的其他功能改善（包括NSAA）的良好指标。这已经被充分发表和证明，我相信在欧洲，欧洲当局对此非常积极。我们喜欢SV95C，原因很多，特别是因为它的非主观性。男孩脚踝上的加速计在一段时间内，我们的数据，我们的首席医疗官Doug Kerr已经广泛讨论过。我们的数据实际上表明，在20mg/kg队列中，在六个月时，我们远高于欧洲人确立的MCID。
所以这是早期的，而且不仅仅是早期，在小数据集中具有临床意义。所以希望我们在接下来的顶线读数中肯定会关注这一点。但还有其他我们感到兴奋的功能终点。我们的NSAA有所改善。从地板起身时间对这个患者群体来说非常有意义。我们已经看到了相对于基线的改善，不仅仅是减缓下降，而是在多项指标上的改善，我认为人们以前没有见过这样的数据。
明白了。现在让我们谈谈商业方面。除了疗效之外，还有几个优势。比如每四周给药一次。你认为目前市场上有多少比例的患者正在使用Exon 51跳跃剂，以及你能多快转换这个市场？
所以在Exon 51中，它在美国是最普遍的，我们认为大约有1600名患者。如果细分的话。我们的商业团队显然一直在准备和研究市场，并为市场做准备。我们估计大约有400到500名患者正在使用Eteplarsin。这是目前市场上的裸Exon跳跃剂。可能有几百名患者已经停止服用该药物。无论是因为缺乏疗效，还是如你所说，每周给药极其不便。所以有三四百名患者可以归为停药者类别，除此之外，还有500到600多名患者最多使用过类固醇。
有少数患者使用过基因治疗。但是有一整个市场的人根本不相信这些药物，也没有使用过它们。看看随着时间的推移，这个群体的情况会非常有趣，因为这是一个显著扩大市场的机会。但我们也看到，在400到500名使用ETEP的患者中，有机会快速转换，根据我们今天从临床医生那里听到的情况，这似乎非常可行。
明白了。既然你们在实时监测安全性，并且对表达有信心，那么什么可能会破坏这项研究？
听着，你知道，这是生物技术领域。任何临床试验都可能发生任何事情。然而，当你看我们已经展示的数据时，我们现在有非常高的信心。这不是说我们只给了十几名患者用药。这项多剂量递增研究总共纳入了大约56名患者，那些服用安慰剂的患者也进行了剂量递增。现在我们又增加了32名患者到该组。所以这是加速批准试验的一部分，我们将有有意义的数据。我告诉你，如果你看20mg/kg队列的数据，这个队列对我来说，我知道对Doug来说，真的引起了我们的注意，因为Exon51的dystrophin自然水平非常低，DMD内的疾病进展相当激进。
所以在大约8岁时，这些男孩的病情迅速恶化。在此之前，有一些改善。但在8岁时，他们迅速恶化到需要轮椅。而20mg/kg组的六名男孩，他们的功能实际上相对于基线有所改善。再说一次，我不是说减缓下降，他们有所改善。所以我们不想过度自信，但人们没有见过。我们没有见过这样的数据。所以我们很期待在接下来的几周看到这些数据。
明白了。那么，让我们换个话题谈谈DM1。该项目的入组时间从第四季度推迟到了明年第二季度。请告诉我们你们在欧洲遇到的挑战。现在第二季度的指导是否有可能提前实现？
听着，我们显然对给出的指导有信心。在这一点上，我们对延迟感到失望，实际上非常失望。这不是致命的，但确实是延迟，这是我和我们的管理团队一直在关注的事情，我们对此并不满意。话虽如此，我们在DMD试验的运营方面进展非常顺利。但对于DM1，在我们扩展到注册队列时遇到了一些延迟，Debjit，我可以将其大致分为两类。你提到了欧洲或美国以外的地区。
该试验一直在美国以外进行。历史上，我们在欧美以外有九个研究中心。我们就是通过这些中心招募了56名患者。进展顺利，我们假设我们能够使用这九个美国以外的研究中心，即使他们正在照顾现有患者（50多名患者），他们也能够以相当快的方式增加更多患者。我们还说过，我们将在60名患者结束时，我们早些时候说过我们也会在美国增加一些研究中心以扩大容量。
我想说我们错过了两件事。一是一些美国以外的研究中心没有能力增加额外的患者。换句话说，他们招募了五到六名患者，从制剂和药房人员配置以及其他方面来看，他们确实达到了容量上限。我们可以做一些事情，而且我们一直在做，以帮助每个研究中心。但从那以后，我们在欧洲增加了两个研究中心来扩大容量。新的患者，新的研究中心，他们非常兴奋与我们合作。
我希望我们能早点做到这一点，但实际上我们在夏天认为，夏季几个月入组进展有点慢。入组会加快。这是一个容量问题。然后在美国，我们发现实际上运营上需要更长的时间来启动这些研究中心。我们原以为会早点启动两个研究中心。我们现在有两个研究中心已经启动并正在入组，我们还将增加两个研究中心。所以纠正措施是扩大容量，并处理一些运营问题。然后我们作为管理团队坐下来，与整个临床运营团队和我们的CRO一起讨论，未来几个月的入组情况会如何？所以我认为2025年第二季度初的指导我们非常有信心，这给了我们一些调整空间，但我认为我们仍然有一个有竞争力的时间表。
明白了。根据我的理解，该研究目前入组率约为50%。你们实际上会在美国入组多少患者？
我不知道。对于Achieve的加速批准试验，我们从未说过必须有美国患者。我们会有美国患者，但这不是数量或比例的问题。这完全是容量问题。所以这将取决于哪些研究中心入组最快。我们将看看有多少患者。所以我们将有来自全球的患者，但也会有来自美国的患者，但没有特定的必须达到的数量。
鉴于注册队列的重点是VHAT。欧洲和美国在基线VHAT方面是否有根本差异？我相信你们希望将其保持在基线8到10秒左右。
嗯，基线对于VHAT很重要，但这也是我们对纳入排除标准非常严格的原因。所以欧洲、美国的排除标准实际上所有研究中心都是相同的。你会记得，在Achieve试验中，多剂量递增试验，多达56名患者，我们的基线约为9.2秒。这是一个很好的水平。现在我们将注册扩展队列的数量扩大到60名，采用相似或相同的纳入排除标准。我们预计基线数据会相似。
明白了。VHAT对剪接变化敏感。一些医生和你们竞争对手的项目有传言说，由于VHOT变化很快，患者可能会功能揭盲。这对项目来说是好事还是坏事？
嗯，我们没有将此视为项目的风险。你必须。医生必须在每个时间点都知道基线。VHAT在基线时因患者而异。所以我认为我们没有看到或担心这是一个纵向问题。
MD high似乎是你们非常独特的东西。你认为这有多可重复，并且可以纳入标签吗？
所以我认为确定标签上会有什么还为时过早。我们显然必须与FDA一起审查。加速批准的好处是，你不必在这些各种措施上有统计学意义，才能将它们纳入标签。现在，我认为提高MD high，我们真的很喜欢这个患者报告结果。我的意思是，它很全面。在6.8毫克/公斤队列中，我们的MD high总分显著改善。但同样有趣的是，有一个中枢神经系统相关患者结局的子量表，六个子量表。
我们在6.8毫克/公斤队列中看到这些改善了约40%。这是一个非常大的变化。现在，我们期望未来，其中一些是患者出现中枢神经系统问题的数量的函数。我们将看看情况如何。在第三阶段，我们将真正深入研究中枢神经系统方面。但我们看到的潜在中枢神经系统益处的信号对该领域非常重要，因为许多这些患者，这是他们最大的问题。我会提醒你，我们的FAB技术可以到达中枢神经系统。我们有各种各样的动物数据显示大脑中的深度穿透。如果这些数据成立，这对临床医生和患者群体将非常重要。
你提到了FDA，Dyne也在启动第三阶段研究。这些讨论进展如何，你认为主要终点会是什么？
提醒一下，我们两个项目都有突破性疗法认定，并且是最近获得的。所以我们有机会，并且通过突破性疗法，我们有机会与FDA进行对话。对我们来说，将第三阶段作为我们所谓的“领域定义性第三阶段”，选择一个实际上具有临床意义、跨越或代表疾病异质性的终点，这是非常重要的。我们喜欢使用加速批准部分作为快速推进的方式，早期创建一组强大的数据，并使用VHAT作为中间临床终点，但然后进入第三阶段，真正开始评估中枢神经系统和许多其他具有临床意义的特征。
我们不打算将手部肌强直作为第三阶段的主要终点。我们的首席医疗官Doug Kerr正在根据他到目前为止看到的数据，研究什么是有意义的临床终点。我认为我们最终会采用类似时间功能测试的东西。这些是FDA喜欢的类型，并将其与寿命、生活质量和其他对患者非常重要的特征相关联。这是我们为DM1领域定义终点和第三阶段真正应该是什么样子的机会。
鉴于Harvest研究数据可能要到明年第三季度才能获得，这是否会给Dyn带来一些运营或战略挑战？
因为他们的数据不可用？
是的，我的意思是，如果VHAT数据看起来非常好，这将是你们DM1研究的一个去风险事件。对吧。
嗯，我不认为有任何。首先，Avidity目前没有入组，但我知道他们已经完成了。我们将在美国和全球建立第三阶段的运营和临床研究中心。该领域的患者数量确实很多。所以我们的临床运营应该有足够的需求。所以我认为我们不依赖任何VHAT数据会影响我们。坦率地说，除了一个简单的早期监管终点外，对这些患者重要的是其他特征，比如中枢神经系统，能够从椅子上站起来，能够以更正常的身体方式进行日常功能。手部肌强直不会定义这一点。
目前的指导是，抱歉，你们的注册数据在2027年初，如果入组更快，你认为这个时间线现在可以提前到2026年吗，还是仍有待观察。
嗯，让我们坚持第一季度的指导，但我会告诉你我们正在尽最大努力快速推进。
Eric，既然你也在台上，我们一直在努力解决的一个问题是关于成本结构的讨论。我知道我们从患者数量的角度讨论过这个问题。你们的患者数量与Avidity完全相同。这是否充分解释了费用差异？
这是部分原因。我认为从宏观角度来看有很多因素。如果你只是想想我们现在想做什么，我们正准备推出两种药物，并且正准备启动两项第三阶段试验。所以如果你抽象地考虑，这相当于四种产品。如果你退后一步说，你是怎么做到的？我们是在加速批准下进行的。我们的数字经常与另一个竞争对手进行比较。例如，看看DMD，我们入组的患者更多，随访次数更多，做的测试更多，这本质上会推高CRO成本。
当你看DM1时，这又是另一个加速批准项目。当你比较我们用药的患者数量与我们的一个竞争对手时，几乎相同。所以我们的一些竞争对手比我们成立更早。所以我们将这些成本压缩到更短的时间内，患者数量相同，随访次数更多，数据点更多。所以从数学上讲，你最终的成本结构看起来很高。但我想说，最近一些公司的融资，我认为更接近我们的消耗率。
好的。不幸的是，我们时间到了。希望我能再问几个问题，但我们改天再聊。非常感谢，祝好运。
谢谢。
谢谢。