J Arush（首席执行官）
早上好，欢迎参加杰富瑞2025年全球医疗保健会议。我很荣幸现在介绍Metagenomi的首席运营官Jeanne Irish和首席财务官Pam Wapnick。提醒一下，本次演示将持续25分钟。谢谢。
好的，各位早上好。非常感谢大家，很高兴来到这里。
我是J Arush，Metagenomi的首席执行官。很荣幸来到这里。在我们开始之前，请注意本次演示。让我试一下这个。好吗？
请注意，本演示将包含前瞻性陈述。请参考我们最近向美国证券交易委员会（SEC）提交的10-K和10-Q表格，Metagenomi是一家体内基因组编辑公司，利用专有技术为患者开发治愈性基因药物。
我们的成立基于宏基因组学科学，即对从自然环境中回收的遗传物质的研究。
利用机器学习和人工智能来发现和开发一套新型基因编辑工具，这些工具可能能够在人类基因组的任何位置创建任何类型的基因突变。
我们在早期致力于创建能力。如今，我们正将这一先进的发现引擎转化为临床体内治疗管线。
从我们的宏基因组数据库中，我们生成了超过20,000个标志性基因编辑系统，通过这些系统我们提高了编辑精度，扩展了基因组靶向范围和编辑功能。
这超越了CRISPR Cas9，能够有效解决基因驱动的疾病。
我们的新型核酸酶已展示出高效且持久的基因编辑能力，包括基因敲低、大片段基因删除和大片段基因插入，适用于多个临床项目。
我们的新型碱基编辑器在原代T细胞中实现了七个位点的同时编辑，效率高且特异性强，对细胞健康无不良影响。
此外，我们的智能核酸酶和紧凑型编辑系统足够小，可以用AAV包装，以扩大治疗靶向范围；我们的RNA和DNA介导的整合系统利用RNA和DNA模板，实现可编程的基因校正和大片段基因插入。
利用我们的标志性技术，我们专注于最具吸引力的项目，这些项目具有最高的成功概率、未满足的医疗需求以及近期创造价值的潜力。
我们重新调整了资本配置优先级，以专注于这些项目。
我们的现金 runway预计将持续到2027年第四季度。
我们的领先项目MGX001采用在ARBA基因中进行位点特异性登录整合的方法治疗血友病，计划于今年晚些时候与FDA举行IND前会议，并于2026年第四季度提交IND/CTA申请。
在今天的演示中，我很高兴向大家展示我们关于该项目的最新数据。
此外，我们利用MGX001中的基因插入方法来解决其他分泌蛋白缺乏症中未满足的需求。
通过与Inis的合作，我们正在推进心脏代谢适应症的项目，包括TTR和AGT。
我们计划在今年晚些时候宣布更多靶点和开发候选药物，以推动持续增长和长期价值创造。
我们还在探索针对神经肌肉疾病靶点、肝脏疾病靶点（如A180和威尔逊病）的机会。
我们也在继续业务发展（BD）努力，以扩展治疗应用，包括细胞治疗中的应用。
借助我们的技术，我现在将重点介绍我们的领先项目MGX001。
我非常兴奋地分享我们血友病项目中的剂量范围探索研究的最新数据。
我们相信这些数据清楚地支持我们将MGX001推进到临床开发的计划。
在这项研究中，MGX001在非人灵长类动物中展示了治愈性的凝血因子VIII活性。
数据还显示，MGX001的AAV和LNP组件均具有明显的剂量依赖性疗效，除最低剂量外，所有接受治疗的动物都产生了治疗相关的凝血因子VIII活性。
该研究为具有同类最佳治疗潜力的疗法提供了临床剂量方案策略。
这种通过降低变异性来提高疗效的证明是在我们之前公布的项目结果基础上的进一步发展。
我们之前在非人灵长类动物中展示了约19个月的持久凝血因子8活性，并具有令人鼓舞的安全特性，类固醇使用量极少。
此外，MGX001也未显示出可识别的脱靶编辑潜力。
我们项目的竞争优势包括能够内源性产生用于止血调节的凝血因子VIII，并恢复身体自身产生凝血因子VIII的能力。
例如，与双特异性凝血因子VIII模拟物、再平衡疗法相比，由于其作用机制，MGX001有潜力成为儿童和成人的有效治疗方法，儿童及其护理人员将从终身治疗中获益最多。
我们相信MGX001的全部临床前数据在A型血友病领域是极其令人鼓舞且独特的。
这让我们有信心，我们的新方法可能提供一种一次性的潜在治愈性疗法，让患者拥有无血友病的心态。
因此，我想简要概述一下这种疾病和市场情况。
A型血友病是最常见的X连锁凝血障碍，由凝血因子VIII基因的突变导致功能性凝血因子VIII蛋白缺失引起。
美国约有26,500名血友病患者，全球约有50万名患者。
除了重度A型血友病患者的自发性颅内出血外，患者还面临终身关节和肌肉出血的风险，导致累积性关节损伤。
重要的是，出血风险已被证明与可测量的凝血因子VIII蛋白活性程度高度相关。
我很抱歉，当前A型血友病的一种治疗方法是凝血因子8替代疗法，通常需要每周数次体内输注，具体取决于产品。
这些疗法给患者带来了很高的负担，包括耗时的治疗准备、静脉通路问题以及治疗方案的依从性挑战。
一类新的药物是双特异性抗体模拟物，它模拟缺失的凝血因子VIII凝血蛋白的功能。
这种药物能有效让患者的凝血因子VIII活性维持在轻度血友病水平，平均为15%的人类凝血因子VIII活性，但仍有突破性出血事件的持续风险。
基因治疗类别是为了治愈A型血友病而出现的，但众所周知，改进的A型血友病基因治疗在患者接受度方面一直存在困难。
我们认为这是由于多个问题：高度变异性导致疗效缺乏可预测性、长期使用皮质类固醇的高风险，以及一些患者观察到的疗效持久性丧失且没有重新给药的机会。
最后，血友病不仅给患者及其家庭带来治疗负担，还带来巨大的医疗成本。
据估计，当前治疗每年的费用在565,000美元至750,000美元之间，按此计算，终身平均成本为1800万至2400万美元。
而MGX001作为一种持久的一次性治疗选择，可以消除零星出血事件的负担及其相关后果和成本，可能为患者和大型医疗系统带来重要的价值主张。
现在让我介绍一下我们的MGX001。
其作用机制是作为研究性基因编辑疗法，它是一个由AAV和LNP药物产品组成的双组分系统。
AAV递送无启动子的凝血因子VIII供体DNA模板。
LNP递送我们的新型基因编辑货物。
基因编辑试剂在白蛋白基因的第一个内含子中进行高效且特异性的切割，凝血因子8供体DNA通过肝细胞中存在的自然修复机制在切割位点插入。
整合的凝血因子VIII基因由天然白蛋白启动子表达，在低整合率下产生治疗相关水平的凝血因子VIII表达。
在我们的临床前项目中，我们进行了两项重要研究，一项是最近的剂量范围探索研究，另一项是早期持久性研究。
非人灵长类动物剂量范围研究的主要目的是确定AAV和LNP组件的潜在安全有效剂量，以指导GLP毒性研究和未来的临床研究。
在这项剂量范围探索研究中，编码人凝血因子VIII基因盒的AAV以5E11至4E13 VG/kg的剂量给予六个队列，随后单次给予我们优化的LNP，剂量分别为0.2、0.6或2毫克/千克。
每只动物在给予AAV和LNP剂量前仅接受单剂量的皮质类固醇。
在我们的持久性研究中，我们使用了早期优化程度较低的AAV、LNP和编辑货物组件，并在今年初完成了该研究。
我们给三只猴子注射了2E13 VG/kg的AAV和1.0毫克/千克的LNP。
该研究使用单一凝血因子VIII基因以避免免疫反应，并能够评估持久性。
我们对剂量范围探索研究的结果感到非常满意，在该研究中，我们不仅看到了剂量依赖性的凝血因子VIII活性，还能够在非人灵长类动物中确定最低有效剂量和最佳剂量。
首先，什么是有效范围？A型血友病治疗有一个广泛的治疗窗口，即正常凝血因子VIII活性的15%至150%。
一般来说，15%的凝血因子VIII活性足以将大多数（但不是所有）患者的出血率降低到每年少于一次。
普遍认为理想范围是50%至150%，因为这是正常人的水平。
凝血因子水平超过150%会增加血栓事件的风险，因此不超过该水平至关重要。
因此，我们将在这里展示两张图表。
左侧图表显示了固定LNP剂量为0.6毫克/千克时的AAV剂量反应。
右侧图表显示了固定AAV剂量为5E12 VG/kg时，LNP剂量从0.2毫克/千克到2毫克/千克的剂量反应。
从图表中可以看出，凝血因子VIII活性表现出AAV和LNP的剂量依赖性。
在左侧图表中，研究确定1.6E12至5E12 VG/kg为最佳AAV剂量范围，平均凝血因子VIII活性约为50%。
这正是我们在两组中想要达到的水平。
在这些组中，所有动物的凝血因子8活性均超过15%，八只动物中有五只的凝血因子8活性达到50%或以上。
右侧图表的LNP剂量反应也确定0.2毫克/千克为最低有效剂量。
在该组中，所有四只动物的凝血因子8水平约为15%。
我们还确定0.6毫克/千克为最佳剂量，平均凝血因子8水平达到49%。
重要的是，对于潜在的永久性疗法，即使在显著高于最佳剂量的AAV和LNP剂量下，也没有动物超过人类可接受的最大安全水平150%。
我们认为这提供了强大的安全边际。
这些数据支持我们以固定AAV剂量和LNP剂量递增进入临床的意图，从而简化临床试验设计。
在我们的早期持久性研究中，如前所述，我们使用了早期优化程度较低的基因编辑货物和AAV版本。
该研究显示，三只接受治疗的动物的凝血因子VIII表达稳定长达19个月。
如中间的柱状图所示，第12至19个月的平均凝血因子VIII活性与第3至6个月相比没有变化，表明每只动物的凝血因子VIII表达随时间保持稳定。
重要的是，如右侧柱状图所示，凝血因子8活性水平与基因整合频率以恒定比例相关。
对于基因编辑疗法，基因毒性是一个独特的安全方面，因为在基因组中除目标位点外的其他位点进行编辑有可能带来安全风险。
当使用行业标准方法（包括计算机预测、生化发现和细胞内编辑）来识别MGX001基因编辑组件的潜在脱靶位点时。
我们在相关原代细胞（在本案例中是肝细胞）中使用饱和和超饱和剂量的血友病基因编辑系统评估了所有这些潜在的脱靶位点。
即使在最高的超饱和剂量水平下，也未观察到经过验证的脱靶编辑。
其他评估也未显示出易位或AAV整合富集的证据，除了在白蛋白的目标位点。
我们选择A型血友病作为主要适应症的原因是，它符合我们追求具有明确生物学机制、清晰临床开发和监管路径的疾病适应症的战略。
A型血友病是一种单基因疾病，具有明确的疾病生物学特征。
它还有一个明确的生物标志物，即血液中循环的凝血因子8活性水平。
此外，治疗具有广泛的治疗窗口。
正如我 earlier 解释的，鉴于血友病药物开发的丰富历史，从IND到BLA，有一套完善的临床前模型和监管机构熟悉的临床试验设计。
而且非常重要的是，有一个强大且知情的患者倡导网络，这对于教育、临床试验招募以及最终新疗法的采用至关重要。
我们MGX001的作用机制旨在为所有年龄段的患者提供持久的治愈性方法，尤其是儿童，他们将获得最大的收益。
随着这些研究的完成，提供了非人灵长类动物的治愈性凝血因子VIII活性和持久性数据，我们有望在今年晚些时候举行监管会议，并计划在2026年第四季度提交IND和CTA，随后在2027年启动临床试验。
我想重申我对我们的MGX001开发候选药物的热情，我们相信它具有同类最佳的治疗潜力。
MGX001作为研究性基因编辑疗法，其作用机制是由AAV和LNP药物产品组成的双组分系统。
如果我们将凝血因子VIII基因切换为其他治疗基因，同时保留药物产品的所有其他组件，我们能否将这种方法扩展到其他分泌蛋白缺乏症治疗中？
在小鼠概念验证研究中，我们实际上通过多种构建体设计实现了目标蛋白的正常循环水平。
我们计划在非人灵长类动物中展示概念验证，并扩展这种方法的适用性。
我们对与INS的合作进展也感到非常满意，在合作中，我们提供基因编辑专业知识，而INS则提供深厚的疾病知识、靶点验证以及心脏代谢适应症方面的专业知识，我们正在心脏代谢领域进行合作。
心脏代谢市场是一个价值数十亿美元的市场，作为合作的一部分，我们的第一阶段包括四个靶点，我们有望在今年晚些时候宣布更多的合作靶点。
除了我们已经披露的TTR和AGT之外，我们还有望在今年晚些时候从我们的合作中宣布第一个开发候选药物。
总体而言，我们对我们的合作以及在这些靶点上取得的进展感到满意。
2025年对我们来说是富有成效且令人兴奋的一年，正如我刚才分享的，我们所有的管线项目都取得了重大进展。
我们已经实现了治愈性和明确的剂量依赖性凝血因子8活性，为我们的领先项目MGX001提供了临床剂量方案策略。
我们还计划在今年年底前实现几个额外的里程碑，包括为领先项目MGX001举行IND前监管会议，在非人灵长类动物中实现概念验证，以验证位点特异性大片段基因整合在分泌蛋白缺乏症中的广泛适用性，以及从我们与Ironis的合作中命名更多靶点并宣布开发候选药物。
展望未来，我们公司的重点将是推动我们的领先项目MGX001和其他临床前项目走向临床，2026年和2027年将迎来监管提交和临床试验启动的里程碑。
我们的努力得到了一支充满动力的管理团队的支持，他们拥有药物开发的良好记录，并热衷于为患者创造变革性药物。
非常感谢大家。