Andrew Tsai（高级生物技术分析师）
John Cox（总裁兼首席执行官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
Sam。好的，我们将开始下一个环节。我是Andrew Tsai，杰富瑞的高级生物技术分析师。感谢大家今天参加。我很荣幸邀请到Dyn的高管团队，今天与我一同出席的有我正右侧的John Cox，首席执行官，以及John右侧的Eric Lucera，首席财务官。欢迎两位。
谢谢。
对于在座不太熟悉Dyn情况的听众，或许可以谈谈你们试图实现的目标、正在开展的工作以及未来12至24个月我们可以期待的里程碑。
好的，很乐意，Andrew，感谢邀请我们。我们将发表一些前瞻性陈述。DYN的成立宗旨是为神经肌肉疾病患者提供功能改善。其建立的基础理念是，如果我们能够使用TFR1受体和FAB这一新型方法靶向基因药物，我们就能够将足够的基因药物递送至肌肉和中枢神经系统，从而在DM1和DMD等疾病中实现实际的功能改善。目前，我们是一家专注于这些疾病的纯神经肌肉疾病公司。
当谈到2026年及今年剩余时间的里程碑时，第一个重要里程碑将是DMD的数据读出，即12月DMD的关键注册性数据。之后我们将进入下一阶段，顺便说一下，我们对此感到兴奋，希望能就此多谈一些。然后我们将进入2026年。
2026年，我们将提交DMD的生物制品许可申请（BLA）。明年第二季度，我们将有两项我认为具有领域定义意义的III期项目，一项针对DMD，另一项针对DM1。坦率地说，我们将组建团队为产品上市做准备。Andrew，我可以告诉你，在过去一年里，我们已经组建了管理团队，以准备上市供应、商业化等事宜。目标是在2027年初推出我们的第一个产品，即DMD产品。我就先说到这里。
好的，所以我认为DMD的数据读出有点悄然而至。很多人可能不太了解这个数据集，但我觉得可以稍微谈谈这个。不过首先，请给我们一些关于Exon 51市场机会的背景。有多少患者？我们知道Sarepta的Exondys药物目前销售额为5亿美元。所以请谈谈你们产品的市场机会，特别是如果它最终能证明优于Exondys的话。
你知道，对于DMD来说，这可能是一个激动人心的时刻。我知道在过去几个月里确实有一些令人失望的情况。基因治疗方面出现了一些挫折。一些最新的裸PMO数据显示，功能方面的益处并未显现。我们的DMD药物Exon 51，正如我所描述的，靶向“关键肌肉”。在这些患者中，我们通过多剂量递增队列显示出了功能改善。如果你看Exon 51的市场，它是DMD中最常见的基因突变类型，患者数量约为1500至1600人。
我们认为大约有400人正在使用Exondys。我们还认为，可能有三四百人已经停用Exondys，原因很简单，功能益处难以看到，而且它需要每周给药。因此，我们确实相信临床医生、患者和患者倡导者正迫切等待一种不仅能产生显著抗肌萎缩蛋白，还能显示功能改善的药物。
除了我们刚才谈到的患者外，可能还有大约七八百名患者除了服用一些类固醇外没有接受任何其他治疗。他们只是认为没有适合自己的药物。因此，我认为这个市场有很大的转化空间，特别是那些目前正在使用Exondys的患者，同时也可以扩展到那些一直在寻找替代方案的患者，这是有道理的。
特别是如果你们确实能显示出更优的抗肌萎缩蛋白水平，并最终实现功能益处。你们对定价有什么想法？大致范围是多少？
我认为现在谈论定价还为时过早，但你知道，我认为大多数人，包括我们会考虑的基准价格是Exondys大约为每位患者100万美元。我的意思是，它是按体重计算的，每位患者100万美元，且疗效非常可疑。所以我会把这作为一个基准。但让我们先看数据，在接近上市时再讨论定价。
明白了。数据将在第四季度公布，随时可能发布。我想如果我没记错的话，你们曾指导在12月公布。
是的，我们是这么指导的。
好的，那么在12月，你们的研究在抗肌萎缩蛋白这一主要终点上的检验效能是怎样的？你们的目标是显示什么，除了功能方面，你们认为需要从根本上实现什么才能说，是的，我们拥有与Exondys截然不同的东西？
是的。这项研究的检验效能是针对抗肌萎缩蛋白较基线的变化。你知道，我认为从监管加速批准的角度来看，历史标准是Exondys，我认为它显示抗肌萎缩蛋白较基线大约改善0.3%。Andrew，你已经看到了我们的数据，在高达20mg/kg剂量时，我们看到平均较基线变化约3.7%。
这大约是Exon 51的PMO所观察到的效果的10倍。因此，对于加速批准，关键在于抗肌萎缩蛋白较基线的变化。基于我们目前看到的数据，我们显然对此感到非常、非常有信心。此外，我们希望看到的是我们之前展示和公布过的功能趋势。包括10米步行/跑步时间、起身时间、NSAA评分、步速第95百分位数等所有指标。
明白了。你提到的3.7%，那是未调整的抗肌萎缩蛋白水平。研究的检验效能是针对未调整的、调整的还是两者？
两者都有。可以是其中任何一种，但两者都包括。很高兴你提出这个问题，但你知道，我们使用未调整值作为保守衡量标准。在该研究中，当根据肌肉含量调整后，我们达到了8.7%。我认为没有人见过Exon 51有这样的数字。请记住，这只是在六个月时的数据。这些男孩在六个月时进行了活检。但如果进行建模，抗肌萎缩蛋白的半衰期约为三到四个月。因此，随着时间的推移，预计抗肌萎缩蛋白水平会显著提高。但即使在六个月时，这也是一个很好的起点。
在安全性方面，这也是我非常关注的一点，如你所知，在1-40mg/kg剂量队列中，你们确实观察到了一些严重不良事件（SAEs）。或许可以谈谈这些是否确实与药物相关？其次，在正在进行的关键研究中，在盲态下是否观察到任何异常情况？
是的。你提到的安全事件发生在2024年夏天的40mg较高剂量组。自那以后，我们没有再观察到此类事件。当时这是严重的事件。我们对此进行了彻底调查。我们无法排除药物因素。我们不能确定地得出结论是由于药物引起的，但也无法排除。
因此，情况就是这样。在今年3月的AT MDA会议上，我们再次提供了安全更新。当时已有近1000剂量和超过70患者年的数据。我们将在12月的更新中提供另一次安全更新。如果有任何我们认为重要的情况，我们会已经讨论过了。但我们将在12月提供全面更新。
好的，美国以外的监管机构如何看待你们的项目？例如，你们如何在欧盟或日本获得药物批准？在I期试验中你们看到了什么？
我们非常希望能尽快将这些药物带给欧洲以及包括日本在内的世界其他地区的男孩们。从基本情况来看，为了设定预期，欧洲对于有条件上市许可的标准往往更高。因此，我们假设需要进行完整的III期试验。顺便说一下，我们计划在明年启动该III期试验，因为我们的DMD BLA无论如何都需要一项确证性试验。你知道，我们也将与欧洲和日本的监管机构进行沟通。
在12月看到数据后，这些沟通将会更加有意义。但我们的基本情况是，这些地区需要完整的III期试验。
好的，你们在I期试验中也评估了大量功能终点。在你们看到的数据中，哪些是你们最兴奋并寄予希望的？或者说，在这些指标中，你们对哪些的前景更乐观？
嗯，听着，我认为我们感到兴奋的点与这些患者及其家人认为最有意义的点密切相关。该领域中一个非常重要的指标是起身时间。如果你关注这些患者的病程，当父母第一次注意到他们的儿子有问题时，孩子大约几岁，他们注意到孩子比其他孩子更难从地板上站起来。疾病就是这样被发现的。当孩子达到大约5秒才能从地板上站起来时，医生就知道病情恶化是不可避免的。
特别是对于Exon 51患者，当起身时间达到8秒时，他们坐轮椅的速度会非常快。因此，起身时间是一个极其重要的衡量标准。该数据的趋势非常、非常重要。另一个特别突出的指标，尤其是当你提到EMA时，是欧洲的步速第95百分位数。
这个指标的优点是在该领域已得到充分验证。欧洲已接受其作为终点，甚至将最小临床重要差异（MCID）定义为0.1米/秒。你可能注意到，在我们20mg/kg剂量组六个月的数据中，虽然数据集较小，但我们已经超过了0.1这一数值。该指标是通过在这些男孩的脚踝上佩戴加速度计，持续几周来测量的。因此，它不是主观的。也是非常、非常重要的衡量标准。
好的，祝数据读出顺利，这似乎将为确证性试验设计、美国以外的监管框架等提供更多清晰度。但现在转向DM1，你们在第三季度 earnings中最近宣布由于入组问题略有延迟。具体发生了什么，你们如何解决？
是的，你知道，在我们的 earnings电话会议中，我们提到了两件事。一是我们在DMD方面进展顺利并执行良好。我们还提到，在DM1注册性扩展队列的入组方面出现了延迟。坦率地说，对此我们感到失望。这是一个延迟，比我们原计划的年底完全入组60名患者的注册性扩展队列（Achieve试验）要延迟。该队列的入组将延长至次年第一季度末。这就是延迟情况。我要提到的是，我们将在第一季度启动III期试验。
这是按计划进行的。延迟的原因，我认为有两个方面。一是在Achieve试验中，我们通过多剂量递增队列入组了多达56名患者。所有这些剂量递增都是通过9个美国以外的站点完成的，执行情况良好。我们曾假设，当我们说再增加60名患者（几乎是之前的两倍）时，我们可以继续在每个站点增加入组，并且它们能够保持良好的入组速度。一些站点遇到了一些容量问题，我的意思是他们需要更多护士、药房人员等。
我们一直在解决这个问题。我们本应该更早发现这个问题，但我们正在努力解决。我们还在欧洲增加了两个站点来应对容量问题。我们还表示，我们将在今年晚些时候在美国增加一些站点，以更快地达到60名患者的入组目标。这比我希望的多花了大约一个月时间。这些只是一些基本的运营问题，例如合同签署时间比预期长。现在我们在美国有3个站点，在欧洲又增加了2个站点，总共达到14个站点，我认为这解决了问题。现在我们对新的时间表充满信心。
明白了。你们在10Q文件中披露，60名患者的入组已完成50%，是吗？
我们即将达到50%。这就是我们的情况。
好的，所以我们正在推进。关于研究设计本身，你们在6月将主要终点改为VHOT（六分钟步行试验），原因是入组问题。那么具体发生了什么，你们如何解决？
是的，你知道，在我们的 earnings电话会议中，我们提到了两件事。一是我们在DMD方面进展顺利并执行良好。我们还提到，在DM1注册性扩展队列的入组方面出现了延迟。坦率地说，对此我们感到失望。这是一个延迟，比我们原计划的年底完全入组60名患者的注册性扩展队列（Achieve试验）要延迟。该队列的入组将延长至次年第一季度末。这就是延迟情况。我要提到的是，我们将在第一季度启动III期试验。
这是按计划进行的。延迟的原因，我认为有两个方面。一是在Achieve试验中，我们通过多剂量递增队列入组了多达56名患者。所有这些剂量递增都是通过9个美国以外的站点完成的，执行情况良好。我们曾假设，当我们说再增加60名患者（几乎是之前的两倍）时，我们可以继续在每个站点增加入组，并且它们能够保持良好的入组速度。一些站点遇到了一些容量问题，我的意思是他们需要更多护士、药房人员等。
我们一直在解决这个问题。我们本应该更早发现这个问题，但我们正在努力解决。我们还在欧洲增加了两个站点来应对容量问题。我们还表示，我们将在今年晚些时候在美国增加一些站点，以更快地达到60名患者的入组目标。这比我希望的多花了大约一个月时间。这些只是一些基本的运营问题，例如合同签署时间比预期长。现在我们在美国有3个站点，在欧洲又增加了2个站点，总共达到14个站点，我认为这解决了问题。现在我们对新的时间表充满信心。
明白了。你们在10Q文件中披露，60名患者的入组已完成50%，是吗？
我们即将达到50%。这就是我们的情况。
好的，那么回到研究设计本身，你们在6月将主要终点改为VHOT（六分钟步行试验），我想你们的终点是六个月。你们预计安慰剂组会有很大变化吗？
例如，在进行检验效能和统计分析时，我们采取了保守方法。因此，我们没有假设安慰剂组有显著变化。我们采取了多项措施，在统计上采取相当保守的方法。这也是我们将样本量增加到60名的原因之一。回想一下，我们之前是32到48名。我们将其一直增加到60名。因此，它不依赖于安慰剂组的某种负面变化。
明白了。关于主要终点，我记得你们基于MMRM（混合效应模型重复测量）和非MMRM调整进行了主要终点分析。具体是什么分析方法？
嗯，我们会同时进行两种分析。是的，我们会同时做。所以我们有不使用MMRM的假设，但MMRM显然有助于调整基线因素。
好的。为了能够在此时提交加速批准，VHOT必须具有统计学显著性。那么，包括剪接在内的任何次要终点是否只需显示趋势就可以了？例如。
因此，加速批准（AA）的期望是你有一个具有统计学意义的主要终点。VHOT是我们为AA检验效能的终点，FDA总是可以行使其判断力。他们曾在没有统计学显著性的情况下批准过药物。但我们的检验效能是针对统计学显著性的。我们也为剪接校正的统计学显著性检验效能。这是该领域非常重要的指标，因为它确实涉及疾病的核心病理生物学，或者说它告诉你是否针对疾病的核心病理生物学，然后期望是在其他功能指标上看到趋势。我们过去已经看到了这些趋势，这也是我们预期的。事实上，将样本量增加到60名，不仅满足了我刚才描述的统计学要求，而且我认为这让我们有更高的概率在多个功能指标上看到趋势。
明白了。是否有必要延长研究时间，比如九个月或十二个月，以确保结果，还是你们确定六个月就能看到效果？
我们认为60名患者的样本量是有意义且稳健的。你知道，我补充一点，Andrew，该60名患者是注册性扩展队列的药物组与安慰剂组3:1比例的患者，为期六个月。我们还有50多名，即56名患者通过多剂量递增队列接受了6.8的注册剂量。因此，将这50多名患者加上3:1比例的药物组患者，你会发现提交给FDA的整体数据包括了超过100名接受药物治疗的患者，这不是一个简略的加速批准数据包。这是非常可观的患者数量。因此，我们对将要生成的整体数据集感到满意。
好的，明确一点，FDA是否要求你们入组美国患者？这是否是你们开始在美国设立站点的原因？
明确地说，情况并非如此。从来没有过这样的要求。我知道有些人想知道是否有美国患者入组。是的，有，但设立美国站点的动机确实是为了能够快速增加患者入组。
作为后续问题，如你所说，确证性研究将于明年第一季度启动。主要终点会是什么样的，具体来说？研究规模有多大，持续多久？任何相关信息都将有所帮助。
嗯，我们的首席医疗官Doug Kerr将很快公布细节。我先简要预览一下，我认为这将是一项具有领域定义意义的III期试验。我认为DMD和DM1的试验都是如此。我是认真的。你知道，我们将VHOT作为中间临床终点。对于这种异质性强且具有主要中枢神经系统成分的疾病，我们不认为单指手部肌强直（这是该疾病的症状）是III期试验中具有临床意义的主要终点。它不会是我们III期试验的主要终点。
相反，主要终点将基于我们已经生成和正在生成的数据，例如时间功能测试（5次坐立试验、10米步行/跑步试验等），这些测试我们可以清楚地证明对患者具有临床意义，并且还与患者报告结果相关。
你能谈谈你们成为市场第一的愿望吗？这对你们来说重要吗，还是你们愿意耐心等待成为市场第二？或许可以谈谈你们DM1项目的战略。
当然。我认为我们的战略一直相当一致。你知道，我们开始得比可能成为第一的竞争对手晚，但我们采用了第二代靶向部分，即FAB，我们认为这将随着时间的推移带来差异化。我们认为它在几个方面具有差异化。一是中枢神经系统递送，二是剪接，你需要足够的剪接来影响疾病的异质性，三是潜在的安全性。因为使用FAB，我们试图避免阻断TFR1受体和避免贫血。
这在该领域是常见的问题。基于此，我们寻求加速批准以尽快进入市场，同时后续提供我们认为具有差异化的数据。这使我们能够相对于竞争对手快速进入市场，同时也使我们能够随着时间的推移以极具差异化的产品概况进入市场。我相信你可以找到很多类似的例子，在这种需要培育的市场中，快速追随者能够随着时间的推移在市场中取得非常、非常好的表现。
或许再问一个问题。显然你们的竞争对手被收购了。或许可以谈谈大型制药公司对你们公司的战略兴趣，你们是否收到了意向，以及你们是希望保持独立运营还是愿意被收购？
嗯，我会发表几点评论，然后我会让我的伙伴也说几句。但听着，我不会过多评论战略意向。我的意思是，这家公司一直以来都受到其他公司的关注。该平台具有吸引力。但公司的策略是，我们确实相信我们即将拥有两款可能商业化的资产。
这些资产在商业化方面有很多协同效应。你知道，我以前也处于这种情况，你知道，如果存在战略兴趣，你总是会寻求做对股东最有利的事情。但我认为最好的做法是，我们专注于如何加速这些项目，并作为一家独立公司为股东创造真正显著的价值。目前是这样。
Eric，请讲。
是的，我认为我们不仅在过去25分钟讨论的DM1和DMD方面有巨大机会，而且在我们尚未讨论的一些其他产品方面也有机会。特别是DMD，一旦我们公布数据并有望降低平台风险，还有其他三个或四个外显子我们可以针对，这可能使总可寻址市场（TAM）增加两倍，且风险较低。
此外，我们还没有谈论FSHD，但这也是我们关注的方向。因此，关于任何战略交易，显然我们需要做对股东最有利的事情。但除了DM1和DMD之外，我们还有很多增长空间，围绕肌肉疾病建立一支资本效率高的销售团队，专注于100个中心，成为一家独立且成功的公司。
非常好。我就问到这里。非常感谢你们的更新，祝一切顺利。
谢谢。
谢谢大家。