医学博士Amit Etkin（创始人、总裁兼首席执行官）
Andrew Tsai（杰富瑞有限责任公司）
好的，我们将开始下一场会议。我是Andrew Tsai，杰富瑞的高级生物技术分析师，很高兴Aalto Neuroscience的首席执行官Amit Etkin在我身边。欢迎。
谢谢。
那么或许可以花几分钟时间。好的，我们将开始下一场会议。我是Andrew Tsai，杰富瑞的高级生物技术分析师，很高兴Aalto Neuroscience的首席执行官Amit Etkin在我身边。欢迎。
谢谢。
那么或许可以花几分钟时间谈谈Alto的情况，你们试图实现什么目标，然后你们确实有很多项目。那么或许可以带我们了解未来12到24个月我们可以期待的里程碑。那会很棒。
太好了。我们是一家精神疾病药物研发公司，专注于抑郁症、难治性抑郁症、双相情感障碍抑郁症、精神分裂症等疾病，但实际上主要从生物学或生物标志物的角度来研究这些疾病。因此，我们试图了解谁是我们任何一种药物的合适人群，什么是合适的亚群，如何超越典型的临床定义，获得生物学见解，以及了解药物的作用，以便真正确定它们应该如何开发。这些事情在我们领域之前从未从精准医疗的角度真正做过，但在医学的其他领域已经有了很多前景和验证。
我们目前有四种不同的药物处于II期项目的不同阶段，所有这些药物都将在未来两年内公布结果。在认知和精神分裂症等领域有很多令人兴奋的前景，这也是我们下一个公布结果的项目——Alto 101，明年第一季度，目前尚无针对这些领域的治疗方法，精神分裂症患者的认知障碍是疾病的驱动因素，目前尚无确定的治疗方法。还有其他资产，如Alto 207，这是一个最近的项目，现在处于IIb期或即将开始针对难治性抑郁症患者的IIb期试验，目前针对这些患者没有太多替代疗法。
目前只有少数负担沉重、疗效低下的药物。而这是一个很有前景的药物。预计在2027年。在此期间，我们有Alto 300于明年年中，Alto 100于明年下半年。Alto 300是IIb期项目，针对抑郁症的辅助治疗，使用通过脑电图信号定义的生物标志物，该信号可以容易地、大规模地获得，实际上患者可以在自己家中获得。Alto 100是针对双相情感障碍抑郁症患者的IIb期项目，通过认知生物标志物（记忆力测试不佳的生物标志物）来识别特定亚群，在这些患者中，所有患者都使用抗精神病药物治疗。因此，在所有情况下，我们都在寻求影响，在真正高需求的领域寻求影响，并通过生物标志物方法寻求差异化的特征，我认为这与该领域历史上的做法不同。
非常清楚。那么我想花些时间谈谈Alto 207，你们在6月份收购了它。你们从Chase Pharmaceuticals以非常低的预付款获得了它，恭喜达成这笔交易，那么你们为什么能以这么低的价格获得它？或许可以给我们讲讲它最近的历史。
所以或许它并不那么便宜。当你看看礼来与Karuna的交易，那是10万美元的预付款。所以，你知道，不确定我们是否在竞争，但收购该资产的动机有几个方面。首先，多年来，我们一直在研究通过脑电图测量的多巴胺功能增加和减少的生物标志物，并且多年来一直对这种机制感兴趣。这指出我们抑郁症人群中的难治性部分特别富集低多巴胺能表型。因此，策略是你想要增加多巴胺信号，特别是使用多巴胺激动剂。
这与历史上尝试过的其他方法非常不同，后者实际上是围绕增加多巴胺的释放。因此，多巴胺激动剂方法在科学上与我们从Pax D研究中了解到的发现相结合，该研究是一项来自牛津的150名难治性抑郁症患者的研究，在9个英国国民健康服务体系站点进行，显示出巨大的临床疗效信号，在难治性抑郁症患者中的科恩d值接近0.9。是平均抗抑郁药效应量的三倍。这两件事——生物学和多巴胺激动剂部分的令人信服的临床背景——这种固定剂量组合确实推动了这笔交易。
Chase所做的是表明，多巴胺激动剂的主要缺点——在所有多巴胺激动剂中都众所周知——是随着该机制的增强，你会出现恶心和呕吐，这限制了在个体水平上的给药能力，也限制了给药速度，这两个因素对抑郁症都是关键因素。因此，他们在一项固定剂量与昂丹司琼的联合用药中表明，你可以真正减少恶心和呕吐，并比标签剂量快五倍达到更高的目标剂量，并达到令人印象深刻的疗效信号。
因此，他们在一项II期概念验证研究中发现，在抑郁症随机试验中，Madras量表上有8分的差异。所有这些因素与我们与Chase创始人的长期关系相结合，确实使这成为我们和他们现在的正确交易。现在，正如人们所看到的，我认为我们有能力将该项目加速进入IIb期，并很快在27年初进入III期。
明白了，谢谢。你们在9月、10月与FDA会面讨论该项目。你们具体需要讨论什么，FDA具体认可了什么？
是的。所以我们希望解决几个问题。一是对于IIb期，在设计上是否有其他需要考虑的事情，以最好地定位它来解决疗效问题？实际上没有什么需要做的。所以这很棒。IIb期现在按计划于26年上半年启动。为此做的准备工作非常顺利。实际上，正因为如此，我们提前了时间表。目前主要是生产药片并将其稳定性保存足够长的时间。
我们问他们的另一件事是，当我们为III期做准备时，有哪些关卡？III期项目的限速因素是什么？他们归结为两件事。一是毒性研究，以桥接至慢性毒性，这是开放标签扩展和最终ICH暴露指南所需要的。另一个是昂丹司琼的I期剂量范围研究。换句话说，在固定剂量组合中，你可以使用多少昂丹司琼，仍然可以覆盖恶心效应？这两件事我们可以立即做，并且正在做。
因此，这为III期项目的交错启动加速开辟了可能性。因此，不是在28年某个时候，即IIb期结果公布和II期结束会议之后，现在我们可以提前，并指导到2027年初，我们将在26年底就该I期数据和毒性数据与FDA进行互动，以做好准备。但这种加速，我的意思是，对于一个可能在几年后进入临床的项目来说，显然非常有吸引力，将我们的NDA时间线至少提前了一年。我们抓住了这个机会，并确实以这种加速的方式推进207项目。是的。
明白了，谢谢。在2026年上半年开始II期之前，你们还需要完成或结束什么？我想你提到了稳定性测试。
是的，目前只是CMC（化学、制造和控制）方面的工作。
好的。那么一切都准备好了。那么你能谈谈IIb期的设计吗？你们将如何为研究提供动力？研究规模有多大？有多少个组？
是的。所以IIb期将相对简单。1:1随机化，一个目标剂量的药物。药物本身是滴定的。我们滴定它时考虑了几个因素。一是当然这里的目标剂量，我们会更多地说明它在哪里，但它高于先前研究中使用的剂量。还有滴定的性质，旨在让人们至少达到我们认为的最低有效剂量，让所有人都达到那里，然后将人们推到最高剂量。
但这种滴定实际上是在药物与安慰剂的1:1随机化中进行的。一个目标剂量。这将是一项为期八周的研究。随着我们最终确定并准备启动试验，我们将更多地说明该八周治疗的设计要素。它看起来或多或少像一个普通的设计。
它实际上旨在支持注册，因此在这方面相当直接。这可能与III期略有不同，我们预计可能需要不止一个剂量。所以这是疗效剂量，我们可能会在III期研究另一个较低剂量，以再次确定那个下限在哪里。因为FDA通常希望有剂量范围部分，这在IIb期中不是必需的。
好的，很有趣。那么随着II期数据的进行，可能在2027年，III期可能在2027年初开始，也许可以说是“有一定风险”。
有一点风险，没错。
但是会是两项III期研究，还是一项III期研究？
你认为只是一项III期研究。所以这里的目标是让IIb期支持注册。
那么2027年IIb期结果的继续/终止阈值是什么？是2分吗？安慰剂调整后2分足够吗，还是你们希望看到更高的数值？
是的。所以我们显然总是希望看到更高的数值。对吧。从历史上看，普拉克索的效果量非常大。所以即使你看最古老的随机试验，大约1到1.5毫克的剂量，这是看到疗效的剂量，科恩d值仍然为0.5。而这些患者的标准治疗（无论是艾司氯胺酮还是抗抑郁药或抗精神病药）约为0.25至0.3。包括Chase自己的研究在内的更高剂量的研究中，科恩d值为1.1，平均剂量为4.1毫克。
所以那里有相当多的疗效。所以，你知道，Chase的研究在抑郁症的II期概念验证研究中，在蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）上发现了8分的差异。所有这些因素与我们与Chase创始人的长期关系相结合，确实使这成为我们和他们现在的正确交易。现在，正如人们所看到的，我认为我们有能力将该项目加速进入IIb期，并很快在27年初进入III期。
因此，与抗精神病药相比，该药物具有更好的耐受性，抗精神病药会带来慢性代谢影响、运动障碍、迟发性运动障碍等，或者艾司氯胺酮，耐受性差且给药负担重，即使在难治性抑郁症人群中2分的差异也会很棒。但显然这里的目标是超过2分的差异。
这确实是一种不同的策略，该资产对机制有很多验证，并且在某种意义上是独特的，所有其他增加多巴胺水平的药物如抗精神病药，没有一个直接驱动多巴胺信号，这只是从我们的一般知识来看。对吧。它是抑郁症的一个非常重要的靶点。
非常清楚，谢谢。III期将于2027年第一季度开始，假设该研究的数据可能在2028年，还是接近2029年？
我们尚未开始研究，因此很难预测。但我认为28年在这一点上是合理的假设。
所以最终这可能会在2029年上市。
是的。我们不会涉及具体日期，但无论我们谈论的是29年还是30年或其他时间。
明白了。一切都在加速，而且很快。好的。你在准备发言中提到，你们在Alto采用这种生物标志物方法。你们在这项研究中使用的是什么生物标志物？是的，确切地说。
所以，你知道，这里的策略有点不同，因为由于效果量大，你不必根据生物标志物预先选择人群。而且，我们知道难治性抑郁症人群已经富集了低多巴胺能状态，这由我们也知道的生物标志物反映，从我们之前为ALTA 100项目与FDA的讨论中，FDA的标准（逻辑上是合理的）是如果药物在一般人群中有效，它将在一般人群中被标记。即使你有一个完美的反应生物标志物，如果你不必使用生物标志物，它将被标记为一般人群，并带有识别更好反应者的富集标记。
这是我们预计在这里采取的策略，通过在IIb期和III期中预先指定生物标志物作为补充分析，这对于其他资产会有所不同。例如，我们认为Alto 100的情况是，你必须使用该生物标志物才能发现疗效。它不会在一般人群中起作用。在那里，它更像是标签所需的伴随诊断，但最终这是一个让数据说话的案例。即使药物显示1.0类型的效果量反应，你仍然会得到一个在临床试验部分识别一些富集的生物标志物。
你认为，在我们转向你们的其他管线资产之前，我们能否期待你们在2026年进行更多的VD交易，寻找新资产或更多资产，或者你认为你们的规模合适？
我的意思是，目前我认为我们的规模相当合适。我们专注于眼前的事情，但我们一直在思考，你知道，机会是什么？因为我们有一个差异化的洞察引擎，通过我们正在做的生物学。我们有一个内部数据科学团队，不断研究新想法和新方法，我们不想错过像207这样的机会。
非常好。那么说到这里，同时，你们有精神分裂症认知障碍（CIS）的结果将在2026年初公布。或许可以带我们了解该化合物的研究设计，以及你们继续推进的继续/终止阈值是什么？
是的，所以精神分裂症相关认知障碍（CIS）是疾病的驱动因素。正如我之前提到的，目前尚无治疗方法。因此，改善这些患者的认知能力及其功能的机会是巨大的。但问题是，正如我们所知，过去所有事情都因各种原因失败了。其中一个原因很简单，开发没有通过仔细的基于生物标志物的生物学方法降低风险。因此，了解你需要在大脑中移动什么才能产生影响，你需要在早期研究中显示什么才能知道你朝着正确的方向前进，然后给药并根据该生物学找到对药物反应更好的个体。
这是我们在这里做的第一件事。所以我们发现，我们查看了过去与精神分裂症相关的所有生物标志物，将它们相互比较，发现一种称为theta反应的生物标志物在患者和对照组之间最具区分性，并且与认知的相关性最好，然后将该发现前瞻性地复制了两次，以表明这是一致的最佳生物标志物。因此，这一概念是针对精神分裂症认知的替代标志物，表明它与动物也相关。然后我们发现在一项大型I期研究中，40人交叉设计研究，即每个人都是自己的对照，接受药物和安慰剂，ALTA101（一种PDE4抑制剂，长期以来被认为可以改善认知）实际上在健康人中单次给药即可改善该脑电图生物标志物和认知本身，并且两者相互关联。
换句话说，通过改变脑电图，你会得到认知改善的相关指标。这告诉你你正在参与对患者有意义的正确目标。你已经获得了认知改善的证据，这为II期概念验证试验奠定了基础。该概念验证试验的主要结果指标是脑电图测量值——theta反应。如果该指标显著变化，药物将进入IIb期。如果我们也看到认知改善，这些是次要结果。你知道，我们在该试验中对精神分裂症患者给药10天，可能还不够，但如果确实看到了，那将是更好的结果。
这当然是一个上行情景，会让我们更兴奋地将药物推进到IIb期。我们做的另一件事是将该药物从口服制剂改为透皮制剂，减缓其吸收，这基本上解决了与PDE4抑制剂相关的全类副作用，即恶心、呕吐和腹泻，这确实产生了很大的不同。你可以获得更高的剂量，显然长期耐受性更好。因此，将所有这些因素结合起来，对这一结果公布有很多期待，对这一患者群体有很大的潜力，但当然，关于什么是好的、什么是伟大的，以及如何通过渐进式生物学风险降低来推进药物，然后将其纳入长期IIb期试验，该试验将同时关注认知改善和功能改善，有很多谨慎的考虑。
非常清楚。最近你们将数据公布日期从2025年下半年略微推迟到2026年初，因为你们在新闻稿中证实了这一生物标志物，究竟是什么导致了这一延迟？
所以这更多的是试验的机制问题，以及假期即将到来，试验涉及每天在诊所更换贴片，人们不喜欢在感恩节和圣诞节等节日来诊所。所以这有点像，你知道，小的变化。但你提到的事情，即我们在精神分裂症患者中对该脑电图生物标志物的第二次前瞻性复制，完全独立的样本，在该案例中，是多年来在德克萨斯大学入院并稳定下来然后接受评估的人，非常真实的世界人群。
再次，theta反应在患者和对照组之间显示出最佳区分，并且与认知的相关性最好。除了在该领域工作了很长时间的人之外，很难低估复制的罕见性以及每次都能看到复制的罕见性。这给了我很多信心和对这一生物标志物结果的兴奋。
非常好。那么我们将等待2026年初的数据公布。之后不久，你们有阿戈美拉汀资产的重度抑郁症（MDD）数据公布。或许可以谈谈你们对该化合物的兴奋点，它是什么，是什么让你们有信心它会成功。
所以这是阿戈美拉汀Alto 300。它是一种具有独特机制的抗抑郁药。它刺激褪黑素受体并阻断5-HT2C受体，其结果是增加多巴胺水平。该药物在欧洲和澳大利亚被批准作为抗抑郁药，作为单药治疗，未在美国批准。因此，这是一个以美国为重点的新化学实体（NCE）策略。实际上，有两件事特别促使我们开发这种药物。一是作为抗抑郁药，与其他所有药物相比，它的耐受性确实更好，与抗精神病药相比，正如我们之前讨论的，抗精神病药带有所有这些慢性代谢和运动障碍以及其他耐受性副作用。
因此，我们正在开发该药物作为辅助治疗。比较组是抗精神病药物治疗。但我们还在一项大型IIa期研究中发现，并前瞻性地复制，我们通过机器学习建立的脑电图生物标志物可以预测该药物的结果。并且这与安慰剂相比是特异性的。因此，这使我们能够选择那些患者。大约一半的抑郁症患者具有该生物标志物。然后，尽管该生物标志物是基于机器学习经验性识别的，我们能够回过头来理解其原因，并在动物和人类研究中将该脑电图生物标志物与药物的作用机制联系起来。
本质上，该生物标志物反映高5-HT 2C张力或低多巴胺能张力，而药物实现的是相反的效果。因此，这很好地结合在一起——一种能够解决实际临床需求的药物，以及通过机制上有意义且通过机器学习得出的生物标志物找到合适患者的能力。这是2026年年中IIb期研究的重点。因此，如果结果积极，它将进入III期项目。显然有很多理由对此感到兴奋，坦率地说，对2026年感到兴奋，因为这一年将有很多不同的结果公布。
你们在这项研究中做的一件事是在今年早些时候进行了中期分析。是今年早些时候吗？
今年早些时候。这是漫长的一年。
是的。独立委员会建议增加患者数量。从该建议中，我们可以推断出你们或该药物可能看到的疗效差异是什么？
是的。所以我们进行中期分析的动机（我们通常不这样做）实际上是为了消除我们大约一年前在Alto 100项目中发现的站点级执行风险，我们在盲态病例审查中删除了四个站点的数据，在中期分析中发现存在药物信号，并支持继续研究，略微增加样本量，基本上将科恩d值从0.45调整为0.4。总体而言相当相似。最终样本量为200名生物标志物阳性患者。但或许更重要的是，这确实是由ALTA 100试验的见解驱动的，该试验指出每个人的开发项目中常用的某些类型的站点带来了很多“职业患者”，我们已经完全改革了我们的试验要求。
因此，对于所有试验，我们要求医疗记录、药房记录、基础抗抑郁药的血液或尿液测量、 sponsor资格审查。我们引入了AI工具来分析访谈，所有这些都是内部开发的，以真正提高对站点正在发生的事情的执行严谨性。然后听说大型制药公司和生物技术公司也效仿我们，因为我们公开了100项目结果的来源和我们的解决方案，老实说，看到人们采取这种方法我感到很振奋，药物不应该因为这些原因而失败，我们已经看到这提高了所有项目中患者的质量，我认为在这一点上，诚实地说，应该问每个人为什么我们不在整个领域都这样做——正确执行至关重要。明白了。
非常清楚。那么该研究的数据公布将针对200名生物标志物阳性患者。
正确。
好的，非常好。非常感谢你给我们提供最新情况。
我的荣幸。
未来一两年有很多事情要做，希望能取得巨大成功。
感谢。谢谢。
好的，谢谢大家的收听。