Joshua Pinto（总裁）
Helen Rubinstein（投资者关系负责人）
Julian Pino（Stifel Financial Corp）
开始吧。非常高兴能在我们的医疗健康会议上与野村团队相聚。我叫Julian Pino，是Paul Matisse团队的成员，今天与Josh Pinto总裁和投资者关系负责人Helen Rubinstein一起出席。非常高兴你们能来。Josh，如果你能概述一下Neumora的情况，包括你想强调的所有内容以及公司目前的状况，那就太好了。非常感谢。
当然。Julian，感谢你邀请我们。现在是Neumora非常激动人心的时刻。展望未来12个月，我们的四个主要临床阶段资产将有多达六项临床数据读出，我们几周前在研发日上刚刚公布了这些信息。我或许可以从一些早期临床项目开始，然后按预期顺序介绍。NMRA215是我们的NLRP3抑制剂，几周前在研发日上，我们公布了在DIO模型中具有同类领先的减重数据，这确实凸显了NMRA215是首个不仅在整个研究期间，而且在诱导阶段都显示出类肠促胰岛素减重效果的NLRP3抑制剂。
因此，考虑到DIO模型与临床减重之间的高度相关性，我们非常兴奋能在2026年第一季度将该项目推进到临床，并能在2026年底前在单药治疗和联合治疗环境中提供人类临床概念验证数据。对于NMRA511项目，我们也在阿尔茨海默病躁动患者中快速推进1b期研究，预计在今年年底左右获得结果。提醒一下，这是一项信号探索性、随机、双盲安慰剂对照研究，旨在评估NMRA511与安慰剂在八周内的效果。
主要终点是Cohen-Mansfield躁动量表（CMAI）从基线到第八周的变化。我们的第三个 franchise是M4PAM franchise。在研发日，我们宣布，在过去几个月里，NMRA898作为我们第二个进入临床的M4PAM已启动临床研究。此外，NMRA861已于2026年7月进入临床。我们对这个 franchise有强烈的信心，认为毒蕈碱类药物的抗精神病益处确实是由M4受体驱动的，而适当靶向M4受体，我们认为PAM方法是正确的途径。
因此，在这个 franchise中，我们正在推进两个分子，并计划在2026年年中通过1期Sadmad研究的数据提供 franchise更新。最后是我们最先进的项目Nivacoprant，这是我们的高选择性κ阿片受体拮抗剂。我们正在继续推进Coastal 2和3研究，并按计划在2026年第一季度公布Coastal 3的结果，2026年第二季度公布Coastal 2的结果。Julian，所有这些都由我们稳健的资产负债表提供资金支持。我们上周宣布，第三季度末资产负债表上的资金超过1.7亿美元，这为我们提供了直至2027年的现金跑道。因此，我们的运营计划得到充分资助，以开发并交付我们刚刚概述的所有六项临床催化剂。
太棒了。这是一个很好的概述。我想按顺序依次讨论会很棒。从NLRP3开始。知道外面有很多其他项目，显然有一些非常有趣的减重数据，你展示了这些数据。是什么让你如此兴奋，并让你有信心它也能在人类中显示出一些减重效果？
是的，当然。Julian，我认为首先我们需要看模型。DIO模型中观察到的减重效果与临床中观察到的减重效果之间存在高度相关性。最近《自然》杂志的一篇文章表明，相关性可能高达0.9或更高。因此，有大量证据研究多种机制，表明这些数据是可以转化的。所以我认为这是给我们信心的第一点。第二点是，从减重角度看，我们的数据相对于同类其他NLRP3抑制剂有何差异化。基于我们的研究和其他NLRP3赞助商的研究，很明显，最终必须在中枢神经系统（CNS）中达到IC90浓度，才能释放这种机制的全部减重潜力。
在我们的DIO研究中，这显然是我们的目标，我们通过NMRA215的目标剂量实现了这一点，在整个24小时内达到了IC90浓度。这得益于我们同类最佳的中枢神经系统穿透药理学特性。我们是一家彻头彻尾的神经科学公司，当我们开始探索NLRP3炎症小体潜力的旅程时，我们非常专注于开发具有同类最佳中枢神经系统穿透性的新型化学系列，最终释放减重潜力以及在神经退行性疾病和其他中枢神经系统疾病中的潜力。Julian，基于我们看到的数据，我们认为其他一些NLRP3抑制剂无法在大脑中达到IC90浓度，这就是为什么我们看到它们在外周标志物（如心血管标志物或炎症标志物）上有一些令人兴奋的益处，但尚未看到其他NLRP3抑制剂通过研究产生临床减重效果。
是的，这完全有道理，我认为这绝对是一个令人兴奋的假设，希望在今年的数据中得到证实。我想知道，Ventix的数据没有显示出任何效果，你是否感到惊讶，或者基于他们的穿透率和暴露量，这对你来说是否合理？
是的，当然。看到他们在CRP等心血管生物标志物上看到的一些降低，这非常令人兴奋。我认为这继续验证了这是一种类别效应。我们在NodThera的研究中也看到了心血管生物标志物的改善，他们也未能实现临床相关的减重。因此，我们认为Ventiq研究的数据清楚地表明，外周心血管生物标志物的改善可能是减重方面的类别效应。坦率地说，我们并不感到惊讶。如果你看他们的DIO研究，根据他们网站上的公司演示文稿，他们在DIO研究中显示了约2%的减重。
因此，如果你认为该模型具有高度可翻译性，你不会期望在临床中看到任何减重效果，这是我们的信念，最终也得到了证实。所以我们并没有真正期望看到减重效果。我认为这一切都回到药理学上，我们认为要实现减重，在大脑中达到IC90浓度是绝对至关重要的，这正是NMRA215能够做到的。我们认为其他赞助商没有有效实现这一点。
好的。我知道这些数据比较新，但考虑到你计划的开发路径，首次人体研究将会是什么样子，我们什么时候可以期待减重方面的概念验证疗效数据？
当然。我们将在第一季度启动研究时公布非常具体的研究设计。但我认为你可以期待的是一个相当传统的早期肥胖研究设计，与其他肥胖赞助商最近所做的一致，我们将通过SAD和MAD研究进行剂量递增，最终我们希望在2026年底前提供12周的人类单药治疗以及与GLP1联合使用的减重数据，也就是我们完整的临床人类概念验证。
太棒了。我想，在潜在的下行情况下，比如肥胖结果未能转化，你是否仍然有兴趣将NLRP3作为心脏保护剂来追求，或者它在治疗范式中还可能适合其他什么地方？
是的，我们从根本上相信，考虑到我们在一些综述论文中看到的以及之前DIO结果转化的荟萃分析，肥胖和减重数据应该能从DIO模型转化到临床。但Julian，如果它们没有转化，我认为我们仍然完全期望NMR215具有我们从其他NLRP3抑制剂中看到的所有外周益处。我们在外周和大脑中都达到了远高于IC90的浓度。基于我们的DIO生物标志物数据，我们显示出肝脏健康的改善、心血管指标的改善以及胰岛素敏感性的改善，我们认为我们绝对应该能够在临床中保留这些外周益处，因为它们是类别效应。
在那种情况下，我们可以为该分子寻找不同的前进路径。我认为总体而言，我们对NLRP3抑制剂的看法是，我们首先将其指向哪里？在我们看来，除非证明并非如此，否则那就是肥胖。但还有许多其他领域它可能适用，无论是更广泛的心血管疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病，这就是为什么我们在Neumora一直在研究一系列分子。如果有其他分子更适合不同的适应症，我们也在开发一些后续化合物。
太棒了。现在想谈谈V1AR项目。你预计在年底前会有结果公布，对吗？你能简要回顾一下这里的生物学理论以及正在进行的AD躁动研究的设计吗？
是的，当然。Julian，加压素系统被认为可以调节应激反应、焦虑以及躁动。有大量的临床前文献强调加压素系统如何与躁动有关。我们也看到过人类研究，如果你给健康个体鼻腔内施用加压素，会驱动躁动和/或攻击性行为。因此，加压素系统与躁动之间存在明确的相关性。在我们的临床前研究中，我们运行了一种称为人类威胁测试模型的实验，在该模型中，你将猕猴暴露于它们不认识的人类面前，这会在这些猴子中引发焦虑、躁动、攻击性行为反应。
我们发现，如果你在测试前施用511，你会明显看到这种行为的显著减少。因此，在非人灵长类动物模型中，我们已经显示出改善这种行为的能力。还有其他V1A赞助商，如Azovan，他们在亨廷顿病易怒等患者人群中进行了研究，并能够证明临床益处。因此，我们认为有大量的临床前、临床以及我们分子的实验证据支持推进到阿尔茨海默病躁动的研究。关于我们正在进行的研究，这是一个两部分研究。
A部分是在健康老年患者中进行的多剂量递增研究，以确认老年患者的药代动力学（PK）和安全性耐受性与健康正常成人一致。我们在研发日展示了数据，确认其在老年人中是安全的，并且PK适合推进。我们目前正在进行该研究的B阶段，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的八周研究，我们将评估NMRA511相对于安慰剂在Cohen-Mansfield躁动量表（CMAI）上的效果，这是AD躁动的注册终点。我们非常兴奋能在年底左右公布这些数据。
明白了。
我想提醒一下研究设计的几个要点。该研究没有针对统计学显著性进行功率计算。因此，正如Josh所说，这确实是一项信号探索性研究，我们旨在了解511对这些患者可能有什么作用。除了CMAI，我们还包括了一些其他终点，不仅关注患者的严重程度指标，还关注医生对患者躁动的看法以及家庭护理人员的体验。因此，这将让我们全面了解患者周围所有利益相关者对躁动的体验。
明白了。这一切都有道理。在回到对结果的预期之前，你从其他已在临床中测试的V1AR中了解到了什么，这些对你们的项目有什么影响？
是的，当然。Julian，当我们思考和分析这类药物时，有两种产品我们认为在我们之前出现并显示出在减少阿尔茨海默病痴呆患者躁动方面的益处。一种是Recsalti，已被批准用于治疗阿尔茨海默病躁动。在他们的研究中，Rexulti在CMAI上显示出约20分的变化，安慰剂组有十几分的反应。他们研究了包括门诊环境中的轻度至中度患者以及住院环境中更严重患者在内的各种严重程度。Axome公司正在开发velody用于治疗AD躁动，在他们的研究中，CMAI上的活性药物组反应在低两位数左右，安慰剂组也类似。
他们已经能够生成一个数据包，准备提交给监管机构。在我们看来，该项目的价值主张是，其安全性和耐受性特征似乎比我们从recsalty看到的有所改善，同时能够证明AD躁动症状的改善。基于215的早期证据，我们认为它甚至可能比velody具有更好的耐受性。因此，我们认为，如果我们看到215在活性组的数据与velody的数据在相似范围内，这应该给我们信心来考虑该分子的开发路径。
明白了。这有道理。我想，作为一项两部分研究，信号探索性研究，考虑到从小队列到大型随机研究结果的可翻译性，你能说些什么？
是的，当然。当你从早期阶段扩展到后期阶段时，任何研究都需要考虑这一点。特别是在神经精神病学中，你实际上是从可以管理安慰剂反应的小型研究转向更具挑战性的大型研究。我认为我们在这里要寻找的只是信号的 magnitude，然后思考它如何扩展到未来的大型研究，然后我们将在大型研究中设置适当的控制措施，例如我们去的研究中心数量、研究中心的质量，以及我们在Coastal项目中实施的其他措施，以改善安慰剂反应，例如安慰剂对照提醒脚本或其他元素。明白了。
而且可能比velody耐受性更好。你能提醒大家该药物的一些常见不良事件是什么，老年患者可能对哪些副作用更敏感？
是的。我认为，到目前为止，我们的数据表明NMRA511项目和产品非常安全。当考虑老年人群时，不仅要考虑不良事件（AEs）的耐受性，还要考虑给药频率和 pill burden。我们知道，老年患者往往需要服用多种药物来控制多种疾病。因此，考虑到511，根据目前的配方，它看起来是一种每日两次（BID）的产品。我们可能会考虑通过配方调整使其成为每日一次（QD），但与velody相比，它不仅可能在副作用特征上有改善，而且在老年人群中，velody可能需要每日两次或三次（TID）给药。因此，我们认为我们在 pill burden方面甚至会有优势。
这有道理。是的，特别是老年患者每日三次给药可能真的很有挑战性。太好了。从战略角度来看，是否所有选择都有可能，比如自己推进到随机安慰剂对照研究、合作、对外授权。你是如何考虑的？
是的，在这一点上，我认为我们已经设置好所有四个项目都度过了关键的转折点，并正在走向下一个转折点。正如我们概述的，在未来12个月内，这四个项目将有六项临床数据读出和催化剂。它们都得到了充分资助，因此我们正在努力勤奋地执行运营计划，以提供高质量的数据。然后Julian，关于我们下一步对这些项目做什么，我们真的会让数据自己说话。我认为我们的团队绝对有能力将其中任何一个项目一路推进到底。
在我们的融资历史中，我们已经展示了筹集大量资金的能力。因此，我认为我们将谨慎地前进，不仅为分子，也为患者和股东寻找最佳的前进道路。
太好了。现在想换个话题，谈谈M4PAM franchise。最新情况如何？也许你可以简要介绍一下是什么让M4PAM与其他一些毒蕈碱化合物不同。
是的，当然。就我们对毒蕈碱类药物的看法而言，我们坚信M4是该类药物抗精神病益处的驱动受体。我们认为靶向M4的最佳方式是通过PAM方法，而不一定是选择性激动剂方法，因为我们认为这样可以更选择性地靶向M4，并可能减少现有的不良事件。因此，基于我们在该类药物中看到的所有临床前和临床证据，以及我们的一些团队成员在该领域20、30年的经验，我们从根本上相信M4是正确的方向。
关于Neumora的最新更新，我们在10月底的研发日宣布，我们的第二个M4PAM，NMRA898已进入临床，此外，NMRA861是我们下一代M4PAM中的第一个，于今年7月进入临床。我们真正希望从这类药物中带来的是我们认为的下一代M4PAMs。我们认为第一代M4PAM的优化方向是中枢神经系统穿透，并有能力高度穿透大脑，以充分释放该化合物的潜力。
正如我们在一些幻灯片中展示的，我们确实认为一些第一代M4PAM，如imraclutine，在真正驱动强大的中枢神经系统穿透的机会方面存在根本的药理学缺陷。
显然，关于Imraclobine在两项后期研究（Cerebell和Abbvie）中失败的原因有很多理论。你认为是什么导致了失败？我们能从中学到什么？是药物特性相关，还是执行方面的问题？很想听听你的想法。
是的。我不会具体猜测失败的原因。但我会谈谈在该项目开发过程中我们看到的数据，这些数据导致我们转向并优化898和861以实现高中枢神经系统穿透。几年前，我们看到一篇关于Imraclidine的人类PET受体占据数据的文章。在那篇文章中，如果你将剂量从15毫克加倍到30毫克，外周血浆浓度加倍，这是你希望从具有线性剂量比例的药物中看到的。
但中枢神经系统受体占据没有任何增加，这使我们相信该化合物存在明显的脑饱和效应。当我们开发和设计898和861时，我们一直希望确保我们的化合物能够充分表征其中枢神经系统暴露潜力，以确保我们克服我们认为Imraclidine存在的局限性。为了做到这一点，我们还在相同的试验中与Imraclidine进行了头对头比较。我们已经证明，NMRA861和898能高度渗透到大脑中，而Imraclidine在临床前细胞试验中似乎处于是否具有大脑穿透潜力的临界点。
如果我们看看被从大脑中泵出的 liabilities，这是基于一些PGP酶转运蛋白，我们知道898和861被从大脑中泵出的 liability 非常低，而Imraclidine有中到高的泵出潜力。因此，即使该化合物进入大脑，也会被泵出，在我们看来，这可以解释他们在人类受体占据研究中看到的一些饱和挑战。
明白了。非常有趣。考虑到你的1期项目将进入首次人体研究。是什么给了你信心，你将能够做到，或者你是否决定如果数据支持，会推进两者，还是会在两者之间选择？在数据出来之前，你是如何考虑的？
是的，我认为现在我们的想法是，我们可能会选择一个领先资产，要么是861，要么是898，用于急性精神分裂症，这将是第一个适应症，因为这是目前临床验证的适应症。但还有一系列其他适应症，你可以进入其他神经精神适应症、神经退行性疾病等。因此，拥有两种化合物的好处是，我们可以在开发早期进行一场最佳竞赛，看看当它们首次进入人体时，是否有任何东西将这些分子区分开来，导致我们选择其中一个。
如果它们看起来非常相似，我们可以考虑开发多个分子的franchise，用于不同的适应症，最终需要不同的商业产品和潜在的定价。
我想，一般来说，在毒蕈碱领域有一些挫折，你们处于1期阶段。是什么给了你对整个类别以及参与其中的信心，以及考虑到日后进入市场时的差异化路径？
是的。我认为给我们对这个靶点和类别信心的是，有几十年的证据支持毒蕈碱在一系列中枢和外周疾病中的作用。当我们看这类药物时，你会看到Kabenfi已经显示出积极的数据并重复了这些数据。我们看到Imraclidine在早期阶段有积极数据，但在后期研究中没有重复，以及Neurocrine有一些积极信号。我们知道，在神经精神病学领域，当今世界上一些领先的重磅炸弹药物在获得积极结果之前，曾多次在3期研究中失败。因此，在神经精神病学中，我们并不真的将首次3期研究视为对类别或机制的否定。
很多时候，正如我们所看到的，这可能归结为执行挑战。因此，Julian，我们认为有如此多的证据支持M4S和毒蕈碱在治疗精神分裂症中的作用，这确实给了我们很大的信心。
是的，我认为这有道理。很多失败的研究不会出现在FDA标签中。对吧。所以我想人们往往会忘记这一点。太好了。关于毒蕈碱的讨论非常棒。最后，想听听CORA项目的最新情况以及你想强调的其他任何事情。
是的，当然。正如我们在今年早些时候根据Coastal One数据所评论的，我们做了很多改变，以最终确保我们将合适的患者纳入患有慢性重度抑郁症的研究中。我们引入的一些措施是与麻省总医院、ctni、SAFER小组合作，让他们帮助审核患者的筛选信息、既往病史和处方史，并对患者进行专有访谈，以确认麻省总医院的临床精神病学家认为该患者确实患有重度抑郁症（MDD）并且适合该研究。
这正如我们所希望的那样发挥作用。我们看到筛选失败率显著提高，并且没有看到Coastal One中出现的基线患者特征异常。因此，我们内部建立了信心，认为这正在发挥应有的作用。我们还使用了VCT数据库来帮助识别可能具有职业性质的患者，无论是参加其他MDD研究还是其他非MDD临床试验，这些患者可能不适合我们的患者人群。我可以说，这个工具排除了许多原本会进入研究的患者。
因此，我们觉得这两项措施都在发挥我们希望它们发挥的作用。Coastal 2和3都按计划在2026年上半年进行各自的结果公布。
明白了。非常令人兴奋。我想，关于Neumora，你认为一年后甚至几年后Neumora会是什么样子？
是的，我认为，我们现在正处于一个关键阶段，今年我们花了很多时间重新调整管线，设置了到2026年的催化剂。最终，Julian，我认为Neumora在2026年底将回到公司最初的起点，我看到2026年的Neumora将成为一家真正的大型神经科学公司。
太棒了。好的，我们可以结束了。非常感谢Josh和Helen。这非常棒。
太好了，谢谢。