Jeffrey P. Castelli（首席投资组合官兼基因治疗负责人）
身份不明的参会者
好的，感谢大家参加我们的会议。非常荣幸能与Amicus一起。我叫David Dye，是瑞银（ubs）的生物技术分析师。非常荣幸欢迎Jeff Castelli，他是我们的首席开发官。Jeff，欢迎。
谢谢你，David。很高兴来到这里。
太好了。在我们开始之前，我只想快速宣布一下，任何想扫描屏幕上二维码的人都可以扫描，提出你的问题，问题会显示在我的iPad上，我很乐意接受观众的任何问题。好了，言归正传。Jeff，我们来谈谈Amicus的情况吧。
好的。
对于不太熟悉Amicus的人，让我简要概述一下Amicus。公司的业务是什么，以及过去一年取得了哪些进展。
好的，谢谢。Amicus是一家专注于罕见病的公司。我们致力于寻找同类首创或同类最佳的药物，无论其需求高低。在罕见病领域的生物技术公司中，我们非常独特。我们实际上有三个项目，每个项目都有10亿美元的潜在机会，并且处于不同的阶段。我们拥有强大的潜在财务实力。我们将在今年下半年实现盈利，现金状况良好，但从营收来看，Galafold（用于法布里病）是我们在2016年、2018年获批的首个产品。该产品今年的增长率为10%至15%。
销售额超过5亿美元。有很多诊断方面的有利因素，并且发展空间很大。因此，我们对Galafold感到非常兴奋。我们的第二个产品Palmily out Folda（暂译：帕米利奥福达）的上市处于早期阶段。该产品于2023年获批。今年该产品的增长率为50%至65%，销售额将超过1亿美元。我们对越来越多的真实世界证据感到兴奋。同样，我们认为它最终将成长为一个10亿美元的机会。我们还对最近达成的一项交易感到兴奋，该交易使我们获得了DMX 200和FSGs的权利，这是一种罕见的肾脏疾病。
目前尚无获批的治疗方法。我们拥有美国的权利。这是另一个潜在的重磅炸弹机会，具有非常独特的作用机制，目前处于III期试验阶段。所有这些都基于我提到的财务背景，我们今年的收入将超过6亿美元，2028年有望达到10亿美元，并且如我所述，我们将实现盈利，现金超过2.6亿美元。实际上，我们在第三季度就产生了超过0.3亿美元的现金。因此，有很多令人兴奋的动态，并且有非常强大的财务支柱作为支撑。
非常好。感谢你的概述。那么，从你的产品整体来看，你能否帮助我们了解每个产品的一些关键增长驱动因素，并讨论你对实现业绩指引的信心？
好的。再次回到Galafold，正如我所提到的，Galafold增长的真正驱动力是被诊断并接受治疗的患者数量不断增加。目前，在可治疗的适用患者中，我们约占65%的份额。Galafold是一种精准药物，仅针对由适用突变引起的特定类型的法布里病。在法布里病患者中，这部分患者约占35%至50%，在我们上市时间最长的国家，我们拥有约65%的份额，我们认为在这些国家，我们可以获得85%至90%的份额。因此，Galafold仍有很好的转换机会。
但在像美国、欧洲和日本这样的最大市场，真正推动增长的是被诊断患者数量的增加。法布里病仍然是一种诊断率非常低的疾病。在心脏病学和肾脏病学领域，基因检测的可及性有很多有利因素。美国有8个州正在进行新生儿筛查，覆盖了15%的新生儿。在确定索引患者后，家庭级联检测有很大的机会。法布里病中有待诊断的是迟发性法布里病，这部分患者往往更适合使用Galafold治疗。
因此，所有这些有利因素都集中在法布里病患者中的适用部分。因此，我们感觉第二季度、第三季度表现出色。我们预计Galafold在第四季度将继续保持这种增长势头。转向Palmily（暂译：帕米利），我们刚刚度过了第三季度新患者增加最多的一个季度，而在此之前的第二季度也是新患者增加最多的季度之一，我们预计这种增长势头将持续到第四季度。因此，在美国，随着越来越多使用Nexviazyme（耐而赞）两年的患者（我们确实将其视为美国的关键人群之一），我们看到美国新患者的增加在加速，美国的地理扩张进展顺利。
我们今年已经新增了8个国家，目标是总共新增10个国家。其中一些国家非常有趣。荷兰是欧洲的主要学术中心之一，实际上约有100名成年患者，我们获得了一线治疗资格，将获得其中70%的患者。我们正在顺利地将这些患者转移到Palmily治疗。瑞典最近也获批了，我们在那里也获得了一线治疗资格。在日本，我们刚刚推出了一个非常有趣的动态。当我们进入日本市场时，几乎每个日本患者都已经使用Nexviazyme两年了。
因此，从患者对新替代疗法的累积需求来看，这是一个非常有趣的市场。因此，无论是从机会还是从学习的角度来看，日本都将是一个重要的市场。正如我所提到的，我们预计今年剩余时间将有非常强劲的发展空间。因此，我们对业绩指引也非常有信心。此外，我们继续管理费用和现金，在这方面我们也感觉良好。
是的，这非常好。请帮助我们理解，影响业绩指引上下限的一些关键因素是什么？
好的，可能最大的因素是美国Palmily新患者的增加速度。这可能是最难预测的一个因素，并且在定价方面影响最大。但正如我所提到的，我们对实现业绩指引非常有信心，这可能是使我们业绩上下波动的最大动态因素。但在经历了强劲的第二季度和第三季度之后，我们对今年剩余时间的表现非常乐观。
太好了。让我们来谈谈一些项目。首先是Galafold。诊断增加似乎是一个重要的驱动因素。那么，你目前如何努力增加患者的识别和诊断？
好的，正如我所提到的，新生儿筛查为许多以前未被诊断的家庭提供了很多索引患者。因此，我们正在努力确保医生、家庭拥有进行家庭筛查、级联筛查所需的资源，这是一个很大的机会。另一个机会是，随着越来越多的患者和突变被识别，出现了越来越多具有所谓意义不明变异（VUS）的人群。这些是法布里病突变，目前尚不清楚他们是否会出现症状并需要治疗。
我们开始看到越来越多的数据表明，部分患者确实需要治疗。我们正努力帮助医生了解为什么、如何找到这些患者。当你看到这些常见VUS的机会时，即使你假设只有10%至15%的患者需要治疗，这部分患者的数量几乎与所有其他适用突变患者的数量总和一样多。因此，这是我们的另一项重要举措，即帮助医生和患者了解如何确定VUS患者是否需要治疗以及何时治疗。
明白了。你认为法布里病患者群体和市场的最终真实规模是多少？
好的，多年来这个市场的变化令人惊讶。我们在2016年推出Galafold时，约有5,000名确诊并接受治疗的患者，5,000名确诊但未接受治疗的患者。到今天，确诊并接受治疗的患者已从5,000名增加到12,000名，确诊但未接受治疗的患者从5,000名增加到6,000名。因此，我们看到了巨大的增长。仍然有大量已确诊但尚未开始治疗的患者。从新生儿筛查和高危人群筛查的数据来看，可能仍有超过10万名患者有待诊断。
因此，虽然我们已经达到近20,000名患者，这令人惊讶，但仍有很长的路要走。
明白了。因此，那里有更大的机会。那么Galafold未来的发展方向是什么？你正在做哪些工作，我们应该期待什么样的增长节奏？
好的，正如我所提到的，我们的一个重点是将可治疗适用患者的份额从65%提高到85%至90%。我们将继续新增一些国家，但目前这些国家只是机会的一小部分。我们真正要做的是投资于诊断，确保我们能够开始找到这些患者，治疗应该被治疗的患者，帮助证明这一点，然后，我们可能会谈到这一点。但展望Galafold的发展空间，当然，我们对其在美国的知识产权和一些诉讼感到兴奋，我们认为Galafold有10年以上的发展空间。
因此，我们对此感到非常兴奋。
明白了。好的，让我们现在转向Palmily的上市。随着你期望在全球扩张，你在上市过程中看到了哪些主要的利弊？
好的。今年新增国家对我们来说至关重要。正如我所提到的，我们的目标是新增10个国家。我们已经新增了8个国家，其中一些国家对我们来说是非常大的胜利，比如荷兰和瑞典，我们在那里获得了一线治疗资格。因此，我们正努力继续推进地理扩张，继续专注于美国市场以及使用Nexviazyme两年以上患者的增加。Amicus投资的一个重点是继续关注真实世界数据。我们刚刚开始看到，我们的Propel扩展研究的四年数据显示，第一年观察到的运动功能和肌肉力量的改善在四年内得到了维持。
因此，这表明使用Palmily可以实现改善，尤其是在运动功能方面。看到第三方的一些真实世界数据，例如，一个独立小组在ICIM会议上的精彩报告比较了从Lumizyme（卢米zyme）转向Palmily或从Lumizyme转向Nexviazime的患者的表现，结果表明转向Palmily的患者运动功能有所改善，这是非常不同的。因此，我们对这些新兴数据感到兴奋，这些数据继续支持我们认为Palmily是一款出色的产品。现在，我们正专注于继续地理扩张，继续在美国市场执行计划，并且从知识产权角度来看，我们的上市还处于早期阶段，发展空间很大。
因此，这确实是一个继续执行的机会。
是的。在这方面，你认为美国以外市场对你估计的Palmily全球机会的相对贡献是多少？
好的，目前美国以外市场的贡献在55%至60%之间。我认为随着时间的推移，美国的贡献可能会略有上升。但美国在患者数量和定价方面仍将是Palmily的主要国家。但美国以外市场对我们的增长来说是一个非常重要的驱动因素，即使价格较低，仅从患者数量和新增国家来看也是如此。我还认为，当你查看这些市场时，它们能让你很好地了解我们的发展方向。
英国是我们上市时间最长的国家。由于一些扩展访问计划，我们在英国已经上市三年多了。我们很高兴看到我们在英国的市场份额已经达到40%以上。这让我们对美国和其他国家随着时间推移的最终市场份额有了一个大致的了解。
告诉我们更多关于你目前看到的定价压力，这是来自哪里？
好的。在美国市场，我们实际上没有看到任何定价压力。我的意思是，对于法布里病和庞贝病，我们的产品已经存在其他现有产品，我们的定价理念是为了可及性，比其他产品有一定的折扣或轻微折扣。因此，我们真正专注于可及性，这对我们非常有效，并且我们承诺价格上涨不超过CPI。因此，我认为这种定价方法在美国和国际市场都对我们非常有利。虽然罕见病领域存在很多定价压力，但我想说，我们已经能够将价格保持在一个相当不错的水平。
美国以外市场没有出现显著的价格侵蚀，显然Palmily仍处于上市阶段，但随着我们在欧洲国家的高、低价格组合，我们开始看到价格趋于稳定。
明白了。那么，Palmily从其他疗法转换的动态如何？
从早期上市开始，我们发现在特定国家，Palmily的患者获取比例与潜在患者人群成比例。例如，在美国，现在70%使用赛诺菲产品的患者使用Nexviazime，其他患者使用Lumizyme，我们主要看到美国患者从Nexviazyme转换过来。在其他Lumizyme患者较多的国家，我们看到更多Lumizyme患者转换过来。我还要补充的是，在美国以外市场，我们的标签范围更广，包括初治患者，今年初治患者的数量比去年翻了一番，我们继续在这些初治患者中获得相当不错的份额，这对我们来说也是一个令人兴奋的机会。
明白了。那么，2025年剩余时间以及进入2026年，我们应该期待Palmily的收入节奏如何？
好的，今年还剩两个月，正如我所提到的，基于第二季度到第三季度的增长势头，我们预计第四季度将继续保持，因此我们对业绩指引的实现感到非常有信心。明年的业绩指引我们还没有提供，但我们认为今年让尽可能多的患者使用药物显然为2026年的良好表现奠定了基础，我们最近进入的许多国家以及新增的所有患者，虽然今年可能不会产生很大影响，但确实为明年的增长奠定了基础。
明白了。
好的。Jeff，你提到了知识产权。你能详细介绍一下Galafold的知识产权，以及Palmily最近的一些知识产权和解情况吗？
好的，这是我们收到很多问题的一个领域。正如我所提到的，Galafold有很长的发展空间。我们的专利保护将持续到21世纪30年代。我们有超过40项列入《橙皮书》的专利。去年有三家仿制药公司提交了申请，分别是Teva、Lupin和Aurobindo。去年我们与Teva达成和解，日期为2037年1月。Lupin采取了暂缓措施，这意味着他们受审判结果的约束。对于Aurobindo，我们实际上进行了完整的审判。审判刚刚在9月初进行。
我认为我们对审判的描述是，我们在进入审判时非常有信心，退出审判时更加有信心。我们认为我们处于非常有利的地位。话虽如此，下一步将是来回的审后简报，这将在12月中旬解决。根据其他审判的情况，我们预计法官审查大约需要四到五个月的时间。因此，我们预计明年下半年会看到审判结果。
好的。那么，最惠国待遇（MFN）和潜在关税对商业业务有什么影响？
好的。从关税开始。取决于最终结果，对美国来说，2025年的影响实际上可以忽略不计。Galafold的商品成本总体较低。因此，无论关税最终如何，对Galafold的影响都不会很大。我们在欧洲生产Galafold。庞贝病产品今年如果有关税，影响会更大。我们已经将大部分库存费用化，因此实际上不会受到关税的影响。明年可能是影响最大的一年。我们正在将生产从中国无锡转移到爱尔兰无锡。
我们目前预计，爱尔兰的关税总体上会更低，这也是我们启动这一转移的部分原因，以及地缘政治安全考虑。转移正在进行中。我们在欧洲已获得批准。我们正在寻求FDA在明年初的批准，明年全年我们将开始将供应从中国转移到爱尔兰，到2027年，供应将主要来自爱尔兰。因此，明年关税会有一些影响，主要由可能性驱动，但在我们的财务指标范围内是非常可控的。
从长远来看，我们认为这是一个相当温和且可缓解的影响。MFN的影响更难判断。我们的前首席执行官John Crowley担任Bio的主席、Bio的首席执行官。我们的首席执行官Brad Campbell积极参与了与机构和政府的许多事务。因此，对于政府行政部门。我们目前的观点是，如果MFN有任何变化，可能会像我们在其他提案和政策中看到的那样，对罕见病有豁免。
因此，如果是这样的话，MFN对Galafold或Palmily的影响可能非常小。如果有影响，最有可能是对医疗补助人群。目前，医疗补助人群约占Amicus销售额的5%。因此，这部分销售额会受到一些影响，但如果发生这种情况，也是相当可控的。但我们认为罕见病豁免可能更有可能。
明白了。让我们谈谈DMX 200。Jeff，从很高的层面来看，你能谈谈为什么引入DMX200以及为什么是FSGS吗？
好的，我们对与Dimerix的合作以及获得DMX200的美国权利感到非常兴奋。我刚刚从ASN会议回来，直接来到这里，罕见肾病领域有很多热点，最近在IgAN和其他疾病方面有一些新的上市产品，而且我认为每个人都认为FDA对将蛋白尿作为主要终点用于批准的路径更加清晰。因此，与Dimerix合作是我们进入罕见肾病领域的机会。它与法布里病相邻，也就是说，肾脏病学家是法布里病的治疗者之一。
因此，从推广角度来看是合适的。存在巨大的未满足需求，目前没有获批的治疗方法。FDA的路径更加清晰。正如我所提到的，DMX200具有非常独特的作用机制。它靶向单核细胞驱动的巨噬细胞在受损组织（如肾脏）和FSGS等疾病中的损伤。因此，我们对其作用机制、未满足需求感到非常兴奋。仅美国就有超过40,000名患者。我们认为，即使市场渗透率适中，这也是一个潜在的重磅炸弹产品，解决了重大的未满足需求。所有这些都是在我们能够将其纳入财务战略的背景下进行的，即利用我们核心业务产生的现金投资于创造价值的新项目或机会。
这是一个预付款3000万美元，在III期数据阳性之前无需额外付款的项目，我们可以自己为其提供资金，并且我们认为这为我们提供了获得一种非常令人兴奋的新药物的机会，该药物在高度未满足需求的领域具有很大的造福所有利益相关者的机会。
是的，你提到了3,000名患者。你能给我们更多关于FSGS市场的细节吗？
好的，FSGS估计有40,000名患者。这是一种罕见的肾脏疾病，有多种潜在病因。原发性FSGS似乎是由某种循环因子驱动，损害肾脏。有APOL1相关FSGS，使肾脏更容易受到损害。最终，所有FSGS都是由足细胞或肾脏损伤引起的。这种损伤导致炎症，导致肾脏其他部分不得不更加努力工作，承受更多的血流动力学压力，从而导致更多的损伤、更多的炎症、更多的压力。因此，这是患者陷入的一种潜在病理循环。
我们真正希望通过DMX200解决的是打破这些患者中单核细胞-巨噬细胞驱动的炎症。Trevir公司的Felspari（非奈利酮）在IgAN中获批。他们的PDUFA日期在1月中旬，这将是基于其数据集的批准，该数据集是蛋白尿并得到GFR支持。这与我们从FDA听到的以及我们的项目计划非常一致。因此，我们认为FSGS最终有很多不同的机制导致疾病。我认为未来会有多种药物获批并用于不同类型的患者或不同的组合。
但能够解决单核细胞-巨噬细胞驱动的炎症是非常令人兴奋的，这确实是许多疾病的关键部分，而目前的疗法并没有很好地解决这一问题。
因此，Trevir比你领先一点，你如何考虑你的商业战略或开发战略以与他们竞争？
我们实际上认为这在该领域与其说是竞争，不如说是协同。正如我所提到的，有很多不同的疾病机制。因此，我认为你会看到某些药物对一些患者非常有效，但对其他患者无效。然后你可能会看到这些患者对另一种疗法反应更好。因此，我认为，第一个产品获批，开始让市场更好地跟踪患者，为后续产品铺平道路，在某些情况下，像Galafold和Palmily一样，作为另一种药物进入市场实际上对我们来说是一个很好的市场切入点，有时第二个进入市场并不是坏事。
话虽如此，我认为FSGS未来会有多种药物获批，我们认为该领域的所有参与者实际上都是互补的。他们中没有一个真正解决DMX200所针对的单核细胞-巨噬细胞方面。
所以它实际上是在解决潜在疾病的关键驱动因素之一。
我想说，无论最初的损伤是什么，它都会导致一系列反应。皮质类固醇通常作为一线药物使用。一些患者有反应，但大多数没有。血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）用于帮助管理血压，降低一些压力，这对一些患者有帮助。像Felspari这样的药物添加内皮素抑制，对特定患者群体有帮助。补体抑制剂可能对一些患者有帮助，而巨噬细胞-单核细胞炎症将对那些这是关键问题的患者有帮助，我们认为这是相当一部分患者，不是所有患者，但足以让我们认为它将带来很多益处，当然在商业上也有很多机会。
你认为有一个目标，也许是最严重的人群？在你能够立即靶向的人群的严重程度方面有什么差异吗？
好的。从III期人群来看，我们针对的是原发性或遗传性FSGS患者，尽管接受皮质类固醇、ARBs治疗，蛋白尿仍高于1.5克/克。坦率地说，这些是最需要治疗的患者。不幸的是，这是当今FSGS患者中的很大一部分。这正是我们用DMX 200靶向的患者群体。我们认为，许多患者无法通过当前治疗降低蛋白尿的原因之一是单核细胞-巨噬细胞炎症是一个重要因素。因此，这部分患者更有可能对DMX200有反应。但在某种程度上，你是在针对更严重的患者，他们确实最需要治疗。如果患者通过标准治疗管理良好，那么他们可能不会考虑新的治疗方法。但正如我所说，不幸的是，目前FSGS患者中很多人的蛋白尿仍然很高。
能否介绍一下MDX200的开发计划？关于临床试验设计、潜在数据读出时间线和商业化有什么想法？
好问题。我们对Action 3研究的入组进展感到非常兴奋，目前入组已超过90%。我们计划在年底左右完成入组。在随机分配到DMX 200或安慰剂之前，有一个短期的ARB稳定期。因此，明年初我们将看到最后一名患者被随机分配。然后是两年的试验，因此顶线数据将在两年后公布。入组进展非常顺利。Dimerix最近宣布，我们还完成了利用Parasol组和数据的分析，这些数据与Action 3的基线参数相匹配。
该数据表明，与Parasol数据中Felspari和FSGS的情况类似，1年和2年的蛋白尿变化对进展至终末期肾病有很好的预测作用。因此，这一数据集对我们非常有帮助，我们目前正在与FDA敲定两年的终点，以及对关键终点进行样本量重新估计的计划。然后，我们的计划是，一旦完成，一旦方案最终确定，完成样本量重新估计，看到1月份Felspari的PDUFA结果，我们希望与FDA讨论，基于这些数据，是否有机会基于一年的数据获得加速批准。因此，我们肯定会进行这样的对话。我们一直谨慎地表示，我们的基本情况是两年。希望FDA将在1月份基于两年数据批准首个FSGS治疗药物。但话虽如此，我们从Parasol看到的数据表明，一年的蛋白尿对结果有很好的预测作用。因此，我们当然想进行这样的对话。
明白了。这很有帮助。FDA对终点的看法有什么变化吗？监管方面有什么收紧吗？
没有。到目前为止，FDA都按时回应，这很好，即使在政府停摆期间也是如此。到目前为止，他们的回应非常及时，并且在行动上没有任何变化。显然，1月份Trevir的结果将非常有启发性。但除此之外，到目前为止，我们看到FDA按时开展业务，没有任何意外。
很高兴听到这个消息。好的，最后一个问题。在未来12到18个月内，FOLD有哪些主要的催化剂值得我们关注？
好的，从Galafold开始，继续增加患者和收入增长，由诊断驱动。我认为Galafold的知识产权将是一个重要的催化剂，我们将在明年上半年看到结果。对于Palmily，再次关注第四季度的表现，在强劲的第二季度和第三季度基础上继续增长。我们预计将继续公布Palmily的真实世界证据。我们对即将在2月份世界会议上公布的一些摘要感到兴奋。
对于Palmily，我们还将关注儿科项目。我们预计明年年中青少年晚发性庞贝病（LOPD）群体将获得首个标签扩展。因此，我认为这也是我们的一个催化剂。然后是DMX200，显然是完成入组并宣布这一消息。然后在上半年更新关于潜在加速批准对话的情况。最后，继续执行财务计划。
非常好。谢谢你，Jeff。我想我们的炉边谈话可以结束了。谢谢你，Jeff，参加我们的会议。
谢谢你，David。
大家保重。