Marcio Souza（总裁兼首席执行官）
Yatin Suneja（古根海姆证券）
各位早上好。欢迎参加古根海姆第二届年度医疗创新大会。我们接下来的演讲公司是Praxis。我们这里有几位高管。我们有首席执行官Marcio Souza，还有财务高级副总裁Lauren Mastercolo。非常感谢Marcio和Lauren的到来。我准备了一些问题，我会依次提问，但数量不多。是的，太多了。你为什么不……我的意思是，公司显然有很多事情在发生，我想大多数人只关注一两个资产。你们有更深层次的产品线，但或许你可以用4到5分钟更新一下，在接下来的三到六个月里，我们应该关注哪些关键事项，然后我们再深入每个项目。
好的，我很乐意。再次感谢你们邀请我们来到这里。我觉得有趣的是，Yat，我们的日程安排是三到六个月。这就像是告诉我有多少事情正在发生。这在一定程度上是公司的现状。借此机会，我想谈谈对我们来说超级重要但有时会被忽略的事情。那就是执行。我们首先要对患者履行承诺，当然，对我们所有人来说，推动药物惠及患者也同样重要。
ET（特发性震颤）是当前的焦点。我想以前人们常说“房间里的大象”，现在换了个说法。所以我们会稍微谈谈这个。我相信我们有很多事情正在进行，比如为未来几个月可能提交的NDA（新药申请）做最后的准备。这非常令人兴奋。当然，现在我们必须考虑需要准备哪些关键的商业准备工作，其中一些已经在进行中等等。而且对投资者来说，与FTA（可能指FDA）即将举行的会议也很重要，讨论NDA的总体情况。
因此，关于ET，我们也会讨论Alexa的下一步计划，时间框架类似，因为你提到了三到六个月，这很明显。长期以来，我们认为调节大脑中这个极其重要的通道——比如Cav 3.1、2和3——在其他疾病中也能发挥巨大作用。我们私下讨论过很多次，我认为现在是时候了，随着E3项目（我们内部称为“核心三问题”）取得如此积极和令人瞩目的结果，我们所有人都应该向前迈出这一步。
但显然，从价值角度看，这并非始于ET。如果不受内部合规政策等限制，尤其是在银行业方面（无意冒犯），我认为各部分的总和对每个人来说可能是现在的数倍。原因是当前市场需求远未得到满足。如果有10种治疗特发性震颤的药物，每一种都可能是数十亿美元的资产。我认为最终我们都会意识到这一点，我当然希望如此。
因此，理解接下来三到六个月的重点对我们来说非常重要。然后谈谈公司的其他部分。有一些临床阶段和临床前阶段的药物或候选药物将很快推进。上周我们宣布，我们正全力推进SCN2A和8A项目的Embold试验，我们与药监局就如何更快地将其带给患者达成了良好的共识。这是作为B类互动会议的一部分，但实际上是类似突破性疗法认定的会议，被归类为我们不久前举行的B类会议。
在那之后，我们就同一会议与药监局进行了多次互动，就提交材料的大致内容达成了一致。因此，在第四季度仅剩几周的情况下，我们不仅要在未来几周进行内部分析，还可能在年初提交NDA（如果结果积极的话）。因此，大约三个月后，Praxis可能会提交两份新药申请。我经常被问到的一个问题是：公司做一个NDA就已经够难了，你们怎么能在短时间内提交两个？我们全年都在与FDA进行多次、多方面的互动，从未间断。
我想说，我们对神经科、神经科学办公室，特别是Elixir所在的DN1部门和大多数癫痫药物所在的DN2部门的工作连续性感到非常满意。这种良好的连续性应该能让我们顺利推进。我可以一直说下去，但我还是到此为止吧，因为已经说了很多了。
确实很多了。那么我们集中讨论一下。我们从特发性震颤开始吧。我不想深入数据，因为你已经展示了很多，强调了很多敏感性分析。但我认为对我们和投资者来说，关键是要真正理解你们即将举行的FDA会议的相关性。比如，你们具体要向他们概述或请求什么，以达成共识从而推进提交申请。提交前具体需要做哪些事情。
NDA或BLA会议本应非常枯燥。
好的。
因为——我知道最近有些公司的经历让人们记忆犹新——这些会议对某些公司来说变得一点也不枯燥。但它们本应是程序性的，我称之为“枯燥”。意思是，你已经到了这样一个阶段：之前有很多程序性或其他方面的协议，你去见药监局，实际上就是在核对一些事项。这个清单可能很长，也可能非常短。我认为我们处于较短的那一端，特别是因为我们在过去一年左右的时间里向药监局提出了很多问题。
因此，对我们所有人来说，核心问题是当前的数据包——包括三项主要研究——是否足够。第一项是探索性研究（Essential 1），我们在美国100多名患者中进行了为期8周的前瞻性研究，观察到药物优于安慰剂，这是产生假设的研究。那么，Essential 3项目中对假设的验证是否足以支持提交NDA，这是本次会议的真正主要问题。也就是说，该数据包是否构成了足够的有效性证据，使药监局能够做出批准决定。
其他问题大多是程序性的，比如：完整的药理学数据包是否符合你们的审查要求。所以更多的是审查方式的问题，而不是是否足够的问题，还有其他一些零散的事情。这就是问题的核心。
关于假设，我想你们已经向我们提出了四个假设，对吧？我认为你们向FDA做的陈述也是类似的。如果我错了请纠正我。FDA会告诉你们或指导你们他们倾向于哪个假设吗？在这四个假设中，你们是否已经就其中一个达成共识？
2023年6月，发生了两件事（或者说100件事，但我想强调两件），我认为这对本次讨论非常重要。一是我们确定了什么构成有效性的实质性证据。核心3项目中进行的两项研究就是其中的一部分。当然，在类似的会议（比如期末会议）上讨论这个也很重要。
这不仅关乎最终落笔的内容，还关乎药监局是否理解未被满足的需求，是否理解这是首个进入III期的项目。双方都有责任。我们希望研究设计得当并成功。我现在想明确一点，之前可能没有明确说过：即将召开的会议和上次会议的参会人员是同一批人。我认为在当今时代，这一点非常重要。
该部门的人员连续性非常好，尤其是神经科和神经科学办公室，特别是Elixir所在的DN1部门和大多数癫痫药物所在的DN2部门。这种良好的连续性应该能让我们顺利推进。但我们当时讨论的其实是假设一和假设二。我认为令人难以置信的是，我们在Essential 3中设计的研究能够测试其他假设，这会让药监局更加放心。效果的可重复性一直是个大问题。你看相关综述，他们会问：我们能否在研究Y中复制研究X中观察到的效果？通常这个问题的产生是因为患者人群可能不同、研究中心不同、时间不同、合并用药不同。
所以我们能够在这里做到这一点是很棒的，因为这有助于决策制定。监管机构并非想损害美国公众，恰恰相反，他们是想保护我们。因此，FDA的使命非常重要，我完全支持——确保这些药物对我们有帮助。这正是他们在这里努力做的事情。因此，当你为这个决定带来更多确定性时——我们相信我们带来了很多确定性——这会有所帮助。但如果我可以这么说的话，锦上添花的是，回顾Essential 1的数据，结果也是一致的。因此，有多项连续研究基本上显示了相同的结果。当然，这非常有帮助。
我的意思是，FDA通常都会这么做，对吧？当你给他们数据时，你基本上是在让我们的工作更容易，说“嘿，看，这里有四种可能的情况”，而且实际上可能还有更多的观察角度。
是的。
好的，那么你们什么时候会向我们沟通？你们需要等会议纪要吗？帮我们理解这个“50亿美元的问题”。
你是说翻倍吗？当前的差额。这就是我的意思。额外的50亿美元问题。有……我知道公司倾向于说“让我们先做这个，然后再看另一边”。我们知道我们在这方面更具前瞻性。对吧。这里有两种主要情况，我先从最可能的情况说起。最可能的情况是，我们会在会议前收到3分钟的问题答复（我知道在座各位都不陌生），他们会说“请在会议中讨论A和B”，然后在会议中讨论A和B。
这非常常见，可以说是常规操作。因此，如果是这种情况，我认为应该等待会议纪要反映会议内容，形成书面记录。顺便说一下，这不会改变我们刚才讨论的任何时间表——举行会议、获取纪要并在第一季度提交，这是我们的基本情况。现在还有另一种情况。在这种情况下，你需要再等几周才能听到我们的立场。另一种情况是，在Embold的突破性疗法会议上就发生过，药监局同意了我们提出的所有立场，并且会有书面沟通，表明“同意，同意，同意”。
法规规定，这种情况下应该取消会议。我不是说我们要取消会议，我只是说法规是这么规定的——既然所有事情都已达成一致，就没有开会的必要了。这种情况发生的概率较小，但影响很大。在这种情况下，会议纪要基本上就是会前的意见，我们可能会就此发表声明，甚至可能会完整披露这些意见，让大家都能看到。
好的，那么会议将在未来四周左右举行。
要确切确定事情的发生时间总是很困难。回顾日历，感恩节那一周肯定不行，圣诞节那一周也不行。从现在到年底只有这么几周了。
好的，我想快速谈谈市场机会，因为随着我们做更多的研究，与更多专家交流，似乎这是一个巨大的市场机会。请帮我理解你们的看法。即使是你们确定的20万名患者，也意味着1000万美元的市场。那么我们应该如何看待——哪些是最容易触达的患者？有多少患者被确诊？如果可以的话，也请谈谈定价，不是具体定价，而是大致范围。
好的。在如此重视行为经济学的领域，华尔街似乎在自己的偏见面前落后了。问题在于，当你审视这个市场并应用合理的假设时，它的规模会变得非常大。美国有700万特发性震颤患者。我们对患者层面的细节了解到，至少有200万患者在积极寻求治疗。我们先说到这里，先不考虑更多。看看美国以外的市场，我第一次这样说，其价值约为美国市场的30%。
请记住这一点。对市场的非常保守的渗透率。如果我们使用一个相当合理的类比，比如Ingrezza（缬苯那嗪），当然，如果你看看Nanocrine和Teva，再看看运动障碍（不是原发性、继发性等少数情况），你会问一个合理的价格折扣是多少。我会让你决定什么是合理的。我们认为25%到50%的折扣是合理的。然后考虑第一年、第二年、第三年非常合理的渗透率。
我挑战在座各位或其他任何人，算出的峰值销售额低于100亿美元。我认为问题在于，当你看到这样的数字时，你的大脑会立刻说“不可能”，而不是相信数学——所有科学的鼻祖。但你需要相信。如果再加上30%的美国以外市场，我们谈论的是130亿到150亿美元，这就更难让人相信了。但这就是实际的市场规模。我认为是时候我们开始忽略自己的偏见，开始接受和适应实际的假设了。
好的，那么你们需要什么？显然，第一，你们什么时候能够提交申请？第二，你们在商业方面做了哪些准备，因为现在就需要开始准备了。
哦，是的，是的，是的。我们真诚地感谢在座各位中支持我们上次融资的人。其中很大一部分是我们需要建立基础设施来获取……我想说“患者”，但不是把患者当作商品。我的意思是进一步了解这些患者。在这方面，我们的优势是，Essential3的招募活动是基于商业理解的。大多数公司（无意冒犯）是通过关键意见领袖（KOL）来了解市场，但那不是真正的市场。对吧。当你招募研究患者时，你可以采取不同的方法，我们就是这样做的——询问市场是什么。因为我们已经预见到如何扩大市场，如何更好地了解这些患者。我们之前公开宣布，我们的数据库中有超过20万名患者。
是的。
凭借我们现有的现金支持进行投资，我们相信在产品上市前，数据库中的患者数量可以达到约100万。回到我们刚才讨论的数学问题。如果在前三个月渗透其中的10%患者，那么前六个月到一年的年化销售额就已经达到10亿美元。所以我们正在做很多这样的工作。当然，我们也在加强商业团队。幸运的是，我们很多人（包括我自己）都有过多次药物上市的经验。
因此，我们有基本的了解，并在此基础上进行建设。你问提交申请的时间。我们的理念是，在收到FDA反馈的当天就做好准备。当然，总会有一些小的调整。因此，你可以期待我们在第一季度做好准备。
好的。我想转到另一个资产，实际上是liturgine（可能指Embold项目药物），不管你信不信，我认为在讨论ET时，很多焦点都集中在了拉莫三嗪上，但现在我认为焦点主要在ET和liturgine上。显然，我们也会讨论vomitrigine。你们获得了突破性疗法认定。现在你们与FDA会面，FDA同意进行中期分析，70%的患者数据。那么为了进行中期分析，你们必须有信心，是什么推动了这一点？
是的，这是一个提前的中期分析。我想澄清这一点。通常，中期分析在早期成功的概率较低，后期较高，而我们反过来了——我们在第一次数据分析时就有很高的成功概率（4%的alpha值）。基于我们对药物先前效果的了解，这让我们非常有信心，FDA也同样有信心。我们就此与他们进行了广泛的讨论。我们在所有关键要素上达成了一致，目的是基于该数据提交NDA。
这非常重要。因此，如果该研究在4%的alpha水平上呈阳性（即p值等于或小于0.04），那么研究将被宣布为阳性，研究结束，我们将其作为SCN2A和8A的有效性实质性证据。这能给我们带来什么？首先，让患者获得药物——市场上目前没有任何替代方案。其次，当然，优先审评券（PRV）仍然有效，这很重要。任何非稀释性现金来源对我们和我们领域的其他公司都很重要。但如果是这样的话，可能会在2026年上市。如果时间上有一些灵活性，即使是2027年初，这也是一件大事。当然，我们感到有信心，但也买了“保险”——以防最终读数在1%的水平上出现问题。
好的。这个患者群体有多大？我最近更新了我的假设，但很想听听你对这个特定市场以及最终扩展到更广泛的发育性癫痫性脑病（DEEs）的看法。
好的，当然。有多种看待方式。周末我读了很多关于其他罕见病的分析师报告，我发现……比如，SCN2A或MPS2的市场规模是Denali的20倍，顺便说一下，那是我推出的第一个药物。当人们看到这个，说美国有250名患者可以使用这种药物时，很多人会立刻想到……我认为人们非常需要接受这是一个巨大的机会，停止编造借口，在模型中使用这些小数字。
这就是为什么我今天用如此直截了当的方式说这些。美国有5000名患者，没有替代方案。这不是一个替代市场，而是一个渗透市场。我们谈论的最低范围是上市时5亿美元。最可能的情况是，SCN2A和8A的市场规模超过10亿美元。在我们的23秒（或20秒）时间结束前，还有两件事：Emerald研究的招募情况非常好，如果有一家公司不应该怀疑招募能力，那就是我们。
有很多证据表明，在提交第一个NDA后不久，我们就会得到这些结果，甚至可能同时。总体来看，当你把最初NDA的机会加起来，这实际上与ET的低端机会非常相似。
是的。
当你把这个放入模型时，你知道会发生什么，因为你可能已经修改了模型来包含这一点。因此，我认为既然这已经非常接近，我们应该更多地关注重新平衡。
我认为定价也更接近孤儿药，取决于你如何打开更广泛的DE市场与SCN2A市场。好的，我们还有大约三分钟。Power 1已经完成了，对吧？但我们将在AES（美国癫痫学会）上获得Radian的数据，我想这是你们第一次分享全身性患者的数据。你能告诉我们应该期待什么吗？有多少患者的数据会被分享？
我们将在那里讨论三到四个相关要点。一是初始队列的37名患者，现在第二个队列的60多名患者与初始的37名患者一起。每个人心中的问题肯定是：结果是否一致？我们是否看到与之前一致的效果？这个问题将会得到解答。我认为第二个问题是：全身性患者的结果是否与我们看到的一致？美国约有30万名全身性癫痫患者，这也很重要。
最后一个原本不在计划中但我们加入的要点是：根据Power 1和Power 2的暴露数据，我们对Radian的效果有什么预测？大概范围是什么？三周后在亚特兰大，期待与各位见面。
确实是三周后。好的，我想就这些。我们甚至还没谈到你们的ASO（反义寡核苷酸）管线或平台。但下次再谈吧。今天非常好。
总是很有趣，Yatin。谢谢。
非常感谢。谢谢。忙碌的时期，这很好。今晚见。
今晚见。