Andrew Robbins（首席执行官、总裁、董事）
好的，早上好。感谢各位参加在伦敦举行的杰富瑞医疗健康会议。我是Clara Dunn，杰富瑞的生物技术分析师之一。非常荣幸欢迎Cogent Biosciences的首席执行官Andy Robbins。对Cogent来说，这是非常激动人心的一年，接下来我将把舞台交给Andy，请他为我们做演讲。
非常好。谢谢Claire。很高兴来到这里。感谢邀请我们。我是Andy。我将带大家了解我们最近的一些进展，正如Claire提到的，都是令人振奋的消息，重点可能是我们上周公布的二线胃肠道间质瘤患者PEAK试验结果。但总体上会介绍Cogent的整体情况。
对于那些不熟悉我们的人，Cogent是一家生物技术公司，专注于为突变驱动的罕见病患者群体（存在高度未满足需求）创造、发明、开发新型小分子疗法，并有望很快实现商业化。
我将发表一些前瞻性陈述，因此建议大家查看我们最近的SEC文件，以全面了解公司相关的风险。
这是一张新幻灯片，人们已经向我们指出这是一张新幻灯片。因此，我们正试图根据最近公布的bezuklassinibar（我们的领先药物，一种非常选择性、强效的kit抑制剂，用于胃肠道间质瘤）的三期数据重新定义这一机会。
我认为，二线胃肠道间质瘤对一家生物技术公司来说是一个非常重要的商业机会，尤其是在该领域几乎没有竞争的情况下，这一点可能尚未得到充分认识。
在各个适应症中，Cogent在过去几年中因参与系统性肥大细胞增多症的竞争格局以及在该疾病和胃肠道间质瘤中开发我们的资产而闻名。我们认为，这主要是美国和欧洲的机会，但全球机会超过75亿美元。
提醒一下，在肥大细胞增多症领域，实际上只有一个主要竞争对手，即赛诺菲（Sanofi），其药物名为Avakit（或Avipritinib）。
在胃肠道间质瘤适应症中，实际上没有竞争。二线胃肠道间质瘤的标准治疗是2006年获批的舒尼替尼（Sunitinib），这是最后一个获批用于这些患者的药物。我们将其作为联合用药的一部分。因此，我们是在现有标准治疗的基础上添加我们的药物。目前没有针对二线胃肠道间质瘤患者的推广药物。
现在具体谈谈胃肠道间质瘤。我将深入介绍PEAK试验，这将是我展示自己观点的机会。上周在分析师电话会议上，我们有幸邀请到MD安德森癌症中心的肉瘤科主任作为嘉宾发言人介绍了试验情况。
我们简要回顾一下该适应症患者目前面临的情况。一线治疗中的伊马替尼（Imatinib，格列卫）是一种非常有效的药物，可能是我们行业历史上最著名的药物之一，在一线治疗中效果很好。但不幸的是，大多数患者最终会进展并对伊马替尼产生耐药性。
当他们进入二线、三线、四线治疗时，有三种获批的选择：舒尼替尼（Sunitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和瑞普替尼（Repretinib）。但这些药物都不是我们所说的转移性癌症患者治疗的突破性进展。所有获批药物的中位无进展生存期都在6个月左右或以下，确认缓解率低于10%。因此，这些患者确实在寻找新的治疗方法。
如前所述，舒尼替尼于2006年获批，现在已经是仿制药。二线治疗领域没有新的药物获批。几年前，一家名为Deciphera的公司开展了一项著名的三期试验，但失败了，其药物瑞普替尼（Repretinib）目前获批用于四线治疗。他们进行了一项二线试验，结果显示瑞普替尼在数值上略逊于舒尼替尼。两种药物的中位无进展生存期约为8个月。
因此，当我们设计PEAK试验时，我们旨在证明贝舒克拉替尼（Besuclastinib）与舒尼替尼的联合用药（我认为我们可能会讲到那张幻灯片，它确实涵盖了各种突变）有可能优于舒尼替尼单药治疗。试验结果正是如此。
让我们快速浏览一下。从总体来看，在美国和欧洲，每年的流行病学数据非常相似。大约有6,000名新诊断患者。在美国和欧洲，约有12,000名胃肠道间质瘤患者。几乎所有这些患者都是kit驱动的胃肠道间质瘤，约85%。几乎所有这些患者都接受标准的伊马替尼作为一线治疗。
再次强调，伊马替尼非常有效，为一线患者提供了长期的治疗持续时间。但不幸的是，每年约60%的患者会产生耐药性，通常是在ATP或激活环结构域（外显子13、14，然后是外显子17、18）出现继发性耐药。伊马替尼不能抑制这些突变。因此，患者的肿瘤会继续生长，他们需要新的治疗方法。
如前所述，舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞普替尼这些药物对帮助这些患者有一定或适度的效果，但患者会快速轮换治疗线，平均治疗持续时间约为六、七个月左右。
如果你想知道为什么会发生这种情况，并查看所有可能驱动胃肠道间质瘤生长的不同突变图谱，会发现其异质性非常高。有些患者的肿瘤由一种突变驱动，其他患者的肿瘤同时由多种突变驱动。
因此，这里真正需要的治疗方案是能够覆盖所有突变的药物。如果你看底部，唯一全绿的一行当然是贝舒克拉替尼与舒尼替尼的联合用药。
贝舒克拉替尼是外显子17/18的强效抑制剂。它不作用于外显子13/14。因此，我们需要舒尼替尼作为合作伙伴，因为索坦（Sutent，舒尼替尼商品名）对外显子13/14非常有效。当你将两种药物联合使用时，就能实现全突变覆盖。
我们的试验相对简单。大型三期癌症研究。入组了略超过400名患者，按1:1随机分配，接受舒尼替尼单药治疗或舒尼替尼联合贝舒克拉替尼治疗，两组舒尼替尼剂量相同。主要终点是无进展生存期，还有多个次要终点，当然还有安全性和耐受性。
你可以在幻灯片9上看到基线特征和患者人口统计学数据。这非常代表典型的二线胃肠道间质瘤患者群体，两组之间非常平衡，与Intrigue试验等在性别、年龄、体能状态、入组地区等方面非常相似。因此，我们认为这是一项设计良好的研究，能够代表该患者群体。
现在来看更有趣的幻灯片。我认为在这项研究开始时，人们的预期是贝舒克拉替尼联合舒尼替尼可能比舒尼替尼单药略好，是否具有统计学意义还不确定。但我们的试验结果却大不相同。
去年我们参加了CTOS（结缔组织肿瘤学会）年会，与数十位顶尖的胃肠道间质瘤专家会面，他们称这些数据具有革命性意义，一旦获批，将成为新的标准治疗，每个患者都应立即接受这种治疗。
这里的Kaplan-Meier无进展生存期曲线很早就开始分离，并在整个曲线中保持分离。联合用药组的中位无进展生存期估计为16个半月，而舒尼替尼单药组为8.3个月，联合用药组在数值上显著优于单药组。
如果你将Intrigue试验的曲线叠加在舒尼替尼单药组曲线上，会发现舒尼替尼单药治疗的曲线在两项研究中几乎相同，这很好地复制了舒尼替尼单药治疗的预期效果。
风险比为0.50。你可以从两个角度理解：这表明联合用药组患者的疾病进展或死亡风险降低了50%，或者说联合用药使舒尼替尼的疗效翻倍。
另一个非常令人惊讶的是，如前所述，上周在CTOS会议上，专家们描述说，在这种疾病中，他们并没有真正将其视为一种能产生缓解的疾病。对于这些疗法，更多的是疾病稳定，即患者的肿瘤能在多长时间内不生长，而不是有多少患者的肿瘤会缩小。
看到这些数据后，他们开始改变看法，联合用药组的缓解率接近50%，远高于预期。这让他们非常兴奋，因为这给患者带来了希望——接受联合治疗后，他们实际上可以在扫描中看到肿瘤缩小，这正是癌症患者想看到的：我体内的这个东西正在因为我服用的这种创新药物而消失。
此外，即使在一线使用伊马替尼治疗胃肠道间质瘤时，完全缓解也非常罕见。我们在13名患者中观察到完全缓解，即肿瘤完全消失，这也让正在治疗这些患者的研究人员感到极度兴奋。
转向安全性和耐受性概况，情况越来越好，试验结果越来越令人鼓舞。舒尼替尼单药治疗已使用20年。世界各地的胃肠道间质瘤医生都知道如何使用舒尼替尼，了解其优缺点。
当然，如果联合用药的耐受性没有舒尼替尼相关的问题会更好，但我们需要其对外显子13/14的活性。在开发出能作用于外显子13/14的新药之前，我们将继续与舒尼替尼合作。
但我们的数据显示，在两组中，将贝舒克拉替尼与舒尼替尼联合使用时，耐受性或安全性信号的叠加效应非常小。
你可以看幻灯片12的底部，舒尼替尼单药治疗组的剂量减少率仅略有上升，而联合使用贝舒克拉替尼后，剂量中断率在两组患者中仅从4%略微上升到7%。
有趣的是，我认为在后续幻灯片中可以展示，停药的一些关键原因或最常见原因可能是在研究时对两种试验药物的情况不了解而做出的决定。
贝舒克拉替尼和舒尼替尼联合用药最常见的停药原因可能是中性粒细胞减少。但下一张幻灯片（幻灯片13的不良事件表）显示，中性粒细胞减少的发生率：舒尼替尼单药治疗组所有级别为34%，联合用药组所有级别为34.8%，3级中性粒细胞减少发生率在联合用药组为15%。
这表明，将贝舒克拉替尼与舒尼替尼联合使用并没有增加中性粒细胞减少的风险。
因此，有了这些数据，并且上周与研究人员交谈后得到证实，我认为当医生看到联合用药组患者出现中性粒细胞减少时，不太可能停用贝舒克拉替尼。没有证据表明联合用药会增加舒尼替尼单药治疗的中性粒细胞减少风险。
因此，我认为在现实世界中，停药率将从7%下降到更低水平。现在我们有400名患者的数据集，证明添加贝舒克拉替尼确实没有带来太多额外的安全风险。
我想指出三点，我们已经多次讨论过：与贝舒克拉替尼相关的靶向不良事件是无症状且可逆的转氨酶升高（AST、ALT）。我们在所有试验中都观察到了这一点。
第二是白发增多，这是作用于野生型kit的靶向效应。
第三是味觉改变，即患者感觉咸味食物的咸味变淡，这也是野生型kit的靶向效应。
这三种不良事件确实是贝舒克拉替尼最常见的不良反应，除此之外，贝舒克拉替尼相关不良事件的发生率显著下降。
因此，作为一种非常选择性的kit抑制剂，不抑制其他激酶，不穿透中枢神经系统，我们认为我们的药物在各个方面都具有非常有吸引力的安全性特征。
关于更高级别的（3级及以上）不良事件，幻灯片14的 tornado图显示，橙色柱状图（舒尼替尼单药组）的3级不良事件发生率与绿色柱状图（联合用药组）非常相似。
在中线两侧的柱状图大小上，只有转氨酶升高这一项绿色柱状图明显大于橙色柱状图。可以看到，10%的患者出现3级转氨酶升高。
但如果你看右下角的项目符号，会发现12%的患者需要进行剂量调整，其中大多数患者继续治疗。只有1%的患者需要停药，这些患者在停药后转氨酶水平均立即恢复到基线值。
在转移性癌症患者群体中，这不会限制处方。我可以大胆地说，在非晚期肥大细胞增多症人群中，我们使用的剂量是600毫克（是该人群研究剂量的6倍），该研究结果表明，转氨酶波动的治疗指数非常宽。
有几个案例研究我认为非常有趣。这两名患者都是我们研究中接受联合治疗的患者。第一名患者达到完全缓解。底部的柱状图显示其肿瘤缩小，最终CT扫描显示肿瘤完全消失。他们已经接受治疗26个周期，即超过两年，目前仍处于完全缓解状态，情况良好。
第二名患者的目标病灶缩小了80%，目前已治疗38个周期，即超过三年，仍处于深度缓解状态。
当我们计算患者的治疗持续时间时，指出在234名随机分配到联合用药组的患者中，73名患者仍在接受治疗，治疗持续时间至少为16个月。我们不知道他们将接受治疗多长时间。
但我们做了一些预测，幻灯片17中间部分显示，我们估计平均治疗持续时间至少为19个月。
这可能会因为两个原因而延长。第一，我们还不知道这73名患者的最终治疗持续时间。上述两个案例研究显示治疗持续时间显著超过19个月。
第二，在我们的研究中，不允许进展后治疗。对于有多个病灶的胃肠道间质瘤患者，当一个病灶达到进展阈值时，患者就会退出研究。
在现实世界中，对于有多个病灶或局部进展的患者，上周与研究人员交谈时，他们表示，如果患者在接受18个月有效治疗后出现进展，他们不太可能立即停用贝舒克拉替尼和舒尼替尼，可能会继续使用，尽管在临床试验中这将被视为正式进展。
因此，总结一下PEAK试验，回到这些令人印象深刻的数据：16个半月的中位无进展生存期，我认为没有人预料到这么高的数字。近50%的客观缓解率，也清楚地证明了联合用药的高度活性和协同作用。
疾病进展或死亡风险降低50%，至少19个月的平均治疗持续时间（这是转化为商业应用的关键指标，即患者平均接受治疗的时间）。
我们还指出，我们已经有一个扩展使用计划。该计划过去已经建立，目前仍在运行，美国的患者现在可以免费获得贝舒克拉替尼和舒尼替尼的联合治疗。因此，在过去七、八天里，我们听到了很多关于这方面的反馈，这是可以想象的。
我们也按计划提供了指导，我们计划在2026年上半年提交PEAK试验的新药申请（NDA）。我们表示，到明年1月初的Other Banks会议时，我们可能能够将其细化为上半年更具体的时间框架。
PEAK试验的完整数据集也将在2026年上半年的主要医学会议上提交（假设被接受）。因此，关于基因型、亚组分析、亚组表现、缓解持续时间等所有次要终点的问题，我们将在该医学会议上提供更多信息。
我确实想谈谈这个问题，因为它一直有些令人困惑，但也非常新颖和令人兴奋，尤其是对投资界和卖方社区来说，即胃肠道间质瘤的机会有多大？
我认为在这项试验之前，人们将其视为Cogent肥大细胞增多症故事的次要机会，现在我认为人们正在重新思考这一点，尤其是考虑到治疗持续时间的平均值。
你可以在左侧看到，有很多来源估计，美国和欧洲每年约有12,000名新诊断的胃肠道间质瘤患者。分布大致各占50%。其中约85%的患者有kit突变作为驱动因素。其他15%是PDGFR、SDH缺陷等。
在一线接受格列卫（伊马替尼）治疗的患者中，约60%每年会产生耐药性。这使得幻灯片18左下角显示，每年约有6,000名患者可在二线治疗中接受治疗。
再次强调，标准治疗是20年前获批的仿制药。没有其他竞争对手针对二线患者。
你可以在美国中部的圆圈中看到，其他kit抑制剂的基准定价。瑞普替尼（Repretinib，商品名Kinlock）刚刚获批用于胃肠道间质瘤四线治疗，每月 wholesale acquisition cost（WAC，批发收购价）为44,000美元。
Avakit（Blueprint开发、后被赛诺菲收购的药物）的批发收购价略低于每月41,000美元。
然后你会看到我认为对患者来说可能是本演示中最令人兴奋的图表：过去，即使在最近的全球三期试验中，研究人员对Intrigue试验的入组速度非常快，对该研究感到兴奋，预期患者在二线治疗中服用药物的时间约为8个月，然后产生耐药性。
现在有了我们的药物，16个半月的无进展生存期和至少19个月的平均治疗持续时间，真正改变了二线胃肠道间质瘤的动态，以及我们能在二线治疗中防止患者产生耐药性的时间。
如果你根据屏幕上的数字计算，仅在美国和欧洲，二线胃肠道间质瘤的机会就超过40亿美元。
再次强调，如果获得优先审评，我们有望在2026年底获批。因此，距离我们在一个40亿美元的癌症市场（无竞争）获批大约还有一年时间。
在结束演讲之前，我确实想谈谈这个问题，因为它一直有些令人困惑，但也非常新颖和令人兴奋，尤其是对投资界和卖方社区来说：我们还有一项关键试验将在几周内公布结果。
这就是APEX研究，针对晚期系统性肥大细胞增多症。这是一项单臂试验，研究150mg贝舒克拉替尼的疗效，该剂量在这些患者中达到了IEC 90类型的目标暴露水平。
APEX试验将公布约60-70名患者的新数据。这些患者是晚期系统性肥大细胞增多症患者，包括肥大细胞白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症或伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症三个亚组。
该患者群体的当前标准治疗是我提到的赛诺菲的Avakit（avipritinib）。Avakit在其临床相关剂量（200毫克）下是一种非常强效的药物。但碰巧的是，由于它是一种泛激酶抑制剂（即非选择性激酶抑制剂），并且能大量穿透中枢神经系统，因此给这些患者带来了很多副作用和问题。
根据说明书，Avipritinib的水肿发生率为80%（口腔周围和外周水肿），40%的认知障碍（由于其中枢神经系统活性），25%的3级全谱系血细胞减少（包括最重要的血小板减少症）。
他们的临床试验中有22名患者出现颅内出血。在该患者群体中研究的剂量下，不良事件导致的死亡率为5%。
我们尚未获得该试验的数据，下个月会公布。但我们要如何具备竞争力？他们的缓解率在50%左右，因此我们希望在试验中达到相当的缓解率。
再次强调，他们的药物在该剂量下非常强效，但耐受性不佳。因此，我们试图在试验中达到相同的疗效，然后为患者提供耐受性良好的版本。
因此，我们希望展示更低的水肿发生率、更低的高级别血细胞减少发生率、极低或无认知障碍（我们的药物不穿过血脑屏障），以及极低或无（可能无）颅内出血。
因此，我们认为，如果我们能达到这一特征，患者将面临两种药物的选择：两种药物在控制疾病方面同样有效；一种药物可能会导致死亡并带来许多耐受性问题，另一种则不会。这正是我们下个月希望实现的药物特征。
好的，再次回到主题，我认为人们仍在适应Cogent这一机会规模的新现实。再次向本次电话会议上的投资者强调，在非晚期胃肠道间质瘤和晚期肥大细胞增多症领域，我们看到的全球机会（当我说全球时，指的是美国和西欧）超过75亿美元，其中胃肠道间质瘤无竞争，肥大细胞增多症有一个竞争对手。
如果获得优先审评，这三个适应症都可能在2026年在美国获批。因此，在一年内，我们可以在所有这些患者群体中实现药物商业化销售，前提是与监管机构的互动积极。
我认为另一个未被充分认识的是知识产权方面，如幻灯片20底部所示。我们的化合物专利加上正常的Hatch-Waxman延期将保护我们到2038年底。
此外，如果你关注我们的动态，就会知道我们必须重新配制这种药物，并与一家CDMO合作，开发出一种 proprietary（专有）方法，显著降低剂量和药片负担，并实现其他四家CDMO无法复制的暴露量。
因此，由于我们认为在技术上无法匹配这种生物等效性，加上该制剂的待批专利，将保护该资产免受仿制药竞争，直至2043年底。
因此，贝舒克拉替尼在这些适应症中的独占期将长达17年，竞争非常有限。
好的，我想我将准时结束演讲。感谢大家的关注，期待线下交流。非常感谢。