肖恩·博恩（总裁、首席执行官、董事）
身份不明的参会者
好的。早上好，感谢在会议第三天早上8点来到这里的四位勇敢的参会者。以及所有在线参会的人，也谢谢你们。
那么我要谈谈奥莱玛，我们的公司。我是肖恩·博恩，总裁兼首席执行官。奥莱玛的使命是为乳腺癌患者改善治疗选择。
我将谈谈我们在这方面取得的重大进展，重点介绍我们的两个临床阶段项目。
领先项目是Palazzo（帕拉佐）。这是一种完全雌激素受体拮抗剂，其独特之处在于能够完全阻断乳腺癌中由雌激素驱动的生长和增殖信号，并且到目前为止，还能够与我们尝试联合使用的所有其他靶向药物联合使用。
第二个项目目前处于一期阶段，随着我们开始与其他内分泌疗法联合使用，也可视为二期阶段。它是OP3136，一种Cat 6抑制剂。
这是免责声明。相当标准。再次提醒大家，这两个项目，palgestrin（帕格斯群）、palzesteron（帕泽司琼）正在进行两项三期试验。
一项是一线试验，名为Opera 02，最近已启动入组；另一项是二线/三线试验，名为Opera 01。
在一线试验中，我们采用与ribociclib（瑞博西尼）联合用药，对比目前一线转移性ER阳性HER2阴性乳腺癌的标准治疗方案——ribociclib联合AI（芳香化酶抑制剂）。
在二线/三线试验Opera 01中，我们采用单药治疗。这些患者是在一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的患者。在某些情况下，患者可能在转移性环境中接受过另一种内分泌治疗，也符合本试验的入组条件。
本试验的对照药物是氟维司群（fulvestrin）或依西美坦（exomestane）。
正如我提到的，OP3136处于1/2期阶段， monarch疗法的剂量递增正在进行中。尽管已经递增了多个剂量水平，但我们尚未确定MTD（最大耐受剂量）。
我们已经启动了与氟维司群的联合用药试验，并将很快启动与我们的主要药物帕泽司琼（palzesteron）的联合用药试验。
我们正在解决一个重大的未满足医疗需求。今年，美国将有约320,000例乳腺癌诊断病例。其中，绝大多数将是雌激素受体表达阳性（ER阳性）且不表达ERBB2癌基因（HER2阴性）。
因此，ER阳性、HER2阴性约占70%。因此，这不仅代表着非常大的未满足需求，也是一个非常大的市场。大约200亿美元。这不是市场预测，而是用于治疗这种疾病的药物支出金额。
现在，其中大部分市场份额在一线治疗领域。
这并不是因为一线治疗的患者更普遍，实际上一线治疗的患者数量更少。然而，一线治疗的持续时间相当长。目前，AI联合CDK4/6抑制剂的中位无进展生存期（PFS）至少在两年左右，可能更长一些。
不幸的是，二线/三线治疗的患者，这种治疗不是治愈性疗法，因此患者会进展，需要其他疗法。
这里的目标是尽可能长时间地推迟化疗，坚持使用靶向疗法，最好是口服靶向疗法。
我提到的这两种药物都是口服每日 pill，帕泽司琼和OP3136。这部分市场规模约为50亿美元。
现在，这个市场更加复杂，因为它在诊断上分为雌激素受体ESR1突变型（即雌激素受体突变）和ESR1野生型，大约60%为野生型，40%为突变型，然后是3136（指OP3136）。
因此，除了作为完全雌激素受体拮抗剂外，它们的多样性意味着具有关闭雌激素受体生长和增殖信号的分子特性，并非所有SIRD（选择性雌激素受体降解剂）类药物都能做到这一点。
在这个适应症中，药理学具有巨大的重要性。从这个意义上讲，药理学意味着几件事。一是你必须有足够的药物存在，能够一直阻断受体。
这是一种配体调节的转录因子。如果它发出信号，其信号会被大幅放大。因此，你必须有足够的药物存在，能够全天候（24小时/7天）阻断受体。
除此之外，虽然内分泌药物单药治疗是可行且常用的治疗选择，但理想情况是能够与其他靶向疗法联合使用。
因此，内分泌治疗是基础。你不会单独使用其他靶向疗法，而是总是将它们与内分泌治疗联合使用。然而，在药理学上存在一个挑战，其他药物由于药物相互作用或毒性增强，难以联合使用。
而我们在Val Zestrin（瓦尔泽司琼）中没有看到这种情况。
再次强调，真正的机会不仅在于更好的活性，还在于能够在多线治疗中与多种靶向药物联合使用，从而实现差异化。
因为一线治疗显然使用的是CDK4/6抑制剂。在当前情况下，是Qiskali（即ribociclib，瑞博西尼），基于其观察到的生存获益。但我们知道，这种情况会随着时间的推移而演变。
还有其他公司，我们目前没有这样做，正在测试药物试图在一线治疗中取代CDK4/6抑制剂。但如果患者进展，你会希望更换为另一种靶向疗法，要么基于突变（如PI3K/AKT），如果没有这些突变，则更换为更广泛作用机制的药物，如Cat 6抑制剂。
但你会一直继续使用内分泌治疗。
最近，我们在上个月的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）会议上展示了一些数据，这些数据来自我们的瑞博西尼联合帕泽司琼的二期试验。
我们通过这项试验要做几件事。最明显的是支持这样一种基本原理：在一线Opera 02试验中，瑞博西尼联合帕泽司琼将优于标准治疗方案瑞博西尼联合AI。
你可以这样理解，左侧是一些初治患者，你可以看到我们的中位PFS为15.5个月，这在该情况下是前所未有的。
其中包括一些在转移性环境中的初治患者。因此，这些患者往往会表现得相当好。事实上，这些患者的数据尚未成熟。
成熟数据来自右侧面板，即先前接受过CDK4/6抑制剂联合AI治疗（在某些情况下是两种CDK4/6抑制剂）后进展的患者。
通常，这些患者会接受氟维司群或另一种内分泌治疗。在这里，你再次看到了显著的治疗获益——12个月。我会向你展示其他药物在这种情况下的表现。
标准治疗是一项名为Maintain的试验，该试验是在先前接受CDK4/6抑制剂治疗后，使用瑞博西尼联合氟维司群或依西美坦。
该试验中观察到的PFS获益为5个月。因此，远不到我们所观察到的一半。
其他较新的SIRD类药物表现更好，但最多也只有7或8个月。
我们还按野生型和突变型进行了分组，以向你展示我们不仅在混合人群中超过了这一标准，在各个单独人群中也是如此。
当你考虑Opera 02试验时，可以这样想：在Opera 02中，我们让药物有更好的机会延长PFS，因为我们从一开始就进行治疗，这样当ESR1激活突变或任何其他耐药机制出现时，帕泽司琼就会存在。
耐药机制不仅会出现，而且会存在足够长的时间，使这些克隆生长，并在影像学研究中表现为新的肿瘤或肿瘤大小增加，从而导致疾病进展。
因此，我们在那里获得了12个月的PFS。顺便说一下，在一线治疗中，要证明你确实为这些患者带来了额外获益，标准是6个月。
因此，如果能够将当前约2年的PFS延长至30个月以上，医生、监管机构、支付方将会认可你，并改变他们的标准治疗方案。我们认为我们有能力做到比这更好。
现在我们按ESR1基因（编码雌激素受体的基因）的突变状态进行了分组，我们无法将其与其他数据进行比较，因为没有人做过这样的研究。
在左侧，你会看到CDK突变亚组，我们获得了14个月的PFS，很明显，帕泽司琼能够消除这种耐药驱动因素，并完全阻断生长和增殖信号。这就是为什么你会看到这种非凡的获益。
但我们看到，即使在野生型情况下，我们也非常有说服力地超过了我们的目标。
现在，CDK4/6抑制剂治疗后进展的野生型患者与一线治疗中占绝大多数（95%左右）的野生型患者在生物学上有很大不同。
因为在一线治疗中，患者都是内分泌敏感的。在这种情况下，患者已经接受过一种或两种内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗后进展。因此，他们已经进化出其他非雌激素受体突变的耐药机制，但仍然回到相同的作用机制——CDK4/6抑制剂，并添加了更好的内分泌药物。
在帕泽司琼的案例中，我们在9个月时获得了显著的获益。
这种跨试验比较存在所有风险，但这在一定程度上显示了该领域其他药物的表现。Maintain试验在底部，正如我提到的，PFS为5个月。
新一代SIRD类药物表现更好，但最多也只有7或8个月。
第二/三线治疗的目标是尽可能长时间地推迟化疗，坚持使用口服靶向疗法，延长无进展生存期，为这些乳腺癌患者保持生活质量。
在这种情况下，这类患者更多，因为正如我提到的，转移性乳腺癌治疗不幸仍然无法治愈。因此，患者会进展。
这个市场规模为50亿美元，而不是100-150亿美元，部分原因是治疗持续时间较短。
显然，如果你有一种更有效的疗法，能够延长治疗持续时间，你就有潜力增加你的药物在这个市场中的规模。
这就是我们展示的数据，以支持Opera 01试验。这是单药治疗数据。这是几年前在ESMO的一个口头会议上展示的。
我们再次按突变状态进行了分组。不幸的是，我们主要在投资者（而非研究人员）中看到，我们的两个最大受众群体中，有一半希望将所有这些新一代内分泌疗法归为一类。
这是一个错误。原因是数据表明它们并非都相同。特别是，帕泽司琼在野生型情况下一直显示出活性。
这是其他药物所不具备的。最近的是罗氏的Avera数据，即依维莫司联合他们的新一代SIRD类药物Giredestrant，该数据显示在ESR1突变亚组中与依维莫司联合使用有显著获益，但在野生型亚组中没有观察到PFS获益。
而我们在这里看到的是，我们在两种情况下都看到了活性。现在，在ESR1突变人群中，你看到了更多的活性。在二线/三线人群中（无论是否接受过化疗），我们获得了7.3个月的PFS。
这与Emerald试验中患者的治疗效果相当，该试验导致了Orserdu（elasidan）的获批。他们在该人群中观察到4个月的PFS，而对照组为2个月。
有趣的是，在野生型情况下，我们看到了5.3个月的PFS。因此，再次证明了这种野生型活性，正如你刚才从瑞博西尼联合用药的二期数据中看到的那样。
Opera 01试验正在进行中，入组情况非常好。你将在明年下半年获得该试验的数据。
该试验旨在专门测试这些问题。没有意向性治疗分析，这是一个探索性终点。主要终点是突变型和野生型患者的PFS，因为这确实是获得更广泛标签的监管途径。
这也是肿瘤学家、处于这种特定情况的患者最感兴趣的问题，即如果我是野生型进展患者，我是否有口服选择。
与一线治疗相比，这里的标准相对较低。PFS改善2个月将导致获批和使用。这正是Orserdu试验中观察到的情况。这也正是VIRTAC2试验中地托咪酯（deptogestrin）观察到的情况。在Lunestra和第三号试验中观察到的情况也是如此，所有这些情况都只在ESR1突变情况下观察到。
现在，这是一个很大的亚组，占患者的40-50%。但这意味着 remaining 50-60%的患者没有口服内分泌治疗选择。这就是我们试图解决的问题。
因此，再次强调，在跨试验比较的警告下，这显示了各种试验中单药治疗的效果。你可以看到，对照组的PFS约为2个月，而新药组约为4个月。
我们在突变型情况下看到了7.2个月。对于那些野生型患者，没有任何改善，从2或3个月到2或3个月。而我们看到了5.5个月。
我们将很快对此进行测试。正如我所说，明年下半年。显然，这是一个很大的范围。我们认为，今年晚些时候或肯定在明年年初，我们将能够为大家进一步细化这一点。
基本上是因为入组情况非常好，我们将能够更好地预测数据读出时间。
我应该补充一下，对于一线试验ALPRO 02，数据读出时间在更大程度上取决于进展率。1000名患者将相对较快地入组。但正如我提到的，对照组的中位PFS为24-25个月。因此，你需要长时间观察患者。他们确实从标准治疗中显著获益。
不幸的是，对于Opera 01试验的患者来说，情况并非如此。正如你在这里看到的。该试验的时间线在很大程度上取决于入组情况。对照组表现相当差。大多数患者（约一半）实际上会在第一次评估（第8周）时停止治疗。
因此，我们真的可以根据入组时间线预测数据读出时间。
显然，随着关键试验数据将在大约一年内读出，我们正在准备商业化。我认为我们在突变型患者中的成功概率非常高。我们在野生型患者中的成功概率，我会说高于一般水平。
因此，我们需要准备好进入这些重要的市场。仅突变型患者在美国市场就可能约为20亿美元，加上野生型患者群体，市场规模可达50亿美元左右。这部分是由于每年的发病率。我们现在正在进行商业规划。
生产流程已经建立，能够支持上市。上市显然不会在明年，但最早可能在2027年。
再次强调，这是一种口服每日给药的药物。服用非常简单。与氟维司群不同，后者需要两次大剂量、疼痛的肌肉注射，而这只是一种口服每日 pill。
因此，在一线治疗中，改变标准治疗的方法是将一种口服每日 pill（AI）替换为另一种口服每日 pill（帕泽司琼），同时给予你一直想给予的CDK4/6抑制剂，即瑞博西尼。
在二线治疗中，你可以避免大剂量注射，而给予口服每日 pill。
这是Cat 6，有趣的作用机制。辉瑞的项目已经验证了这一点。辉瑞目前正在进行其Cat 6抑制剂的三期试验。他们在与氟维司群联合使用的情况下显示出显著的疗效。
像所有靶向药物一样，它不单独作为单药治疗，而是与内分泌药物联合使用。
我们所做的是开发了一种更有效、更具选择性的Cat 6抑制剂。Cat 6是一种表观遗传靶点。你所做的是改变多种蛋白质上赖氨酸的乙酰化。
但我们主要关注的靶点是组蛋白。当你不乙酰化组蛋白时，染色质保持紧密包裹状态。这些生长和增殖基因的启动子难以接近。因此，它们的转录下降，基因表达下降，因此你在某种程度上是在加倍抑制这种转录生长和增殖信号。
因此，这种初始增殖抑制的应用场景将是CDK4/6抑制剂治疗后进展的情况。有趣的是，我们最初会将OP3136与氟维司群联合使用，以显示其潜力。但我们看到的真正潜力来自临床前数据，其中OP3136+帕泽司琼，实际上辉瑞的分子+帕拉佐（Palazzo），在疗效上显示出显著的增强，既有GAT6抑制剂关闭转录的作用，也有最佳的雌激素受体拮抗剂完全关闭雌激素受体介导的信号的作用。
因此，我们今年剩余时间的重点是执行。明年上半年，我们将展示我们的第一批OP3136数据。
我认为，仅基于这个项目，我们的股价可能被低估了，但显然在今年下半年，我们将获得帕泽司琼的第一个关键试验数据读出。
有机会在单药治疗中同时覆盖突变型和野生型亚组。产品批准和上市申请将。我们希望我们能在2027年上市，具体取决于审查时间线。
再次强调，2028年，我们稍后会细化，但这是一线Opera 02试验最早可能的数据读出时间。我们希望在此期间，我们也能执行OP3136的第一个关键项目，然后根据Opera 02的数据读出时间，补充申请将很快跟进。
再次非常感谢大家早起了解奥莱玛、帕泽司琼和OP3136。
那么我将接受提问，我想如果你愿意，可以在线提问。在座的各位，请发言。
是的。
那么明年我们将。
没错。正确。
那么基于什么。我的第二个问题是，你们卫星的方式是什么。
很好。好的。是的，我要重复一下问题。第一个问题，然后我会尽量记住第二个问题。但我可能会问你。
第一个问题是关于明年预计读出的另外两个新一代SIRD类药物的试验，即Persevera和Serena 4。
提醒大家这些试验是什么。Persevera是一项一线试验。我展示了一些来自Girodastrin（吉罗达司群）的数据。
Avera是来自Girodestrin（吉罗达司群）的数据，显示在野生型或突变型亚组中具有良好的效果。抱歉，是在二线治疗中与依维莫司联合使用的数据。吉罗达司群来自罗氏。
Persevera试验看起来非常像Opera 02，或者可能反过来。不同之处在于它使用的是palbociclib（帕博西尼）作为CDK4/6抑制剂。它设计于几年前。当时，帕博西尼占据主导地位。瑞博西尼的生存数据尚未公布。
因此，该试验是帕博西尼联合AI对比帕博西尼联合吉罗达司群。我们被告知，当Avera数据公布时，罗氏更新了他们的时间线。
稍微推迟了一些，我们被告知将在第一季度读出结果。因此，问题是，我们如何看待该试验的潜在结果？
我认为Persevera试验中的吉罗达司群到目前为止显然没有显示出与帕泽司琼相同的活性。Axillera二线/三线试验失败了。我认为它在突变型患者中失败主要是由于研究设计问题。有相当明确的证据表明在野生型患者中有效果。但在突变型患者中没有显示出太多效果。
吉罗达司群有一个问题。这涉及到你的第二个问题。问题是它与帕博西尼联合使用时毒性增强。
因此，我们一开始就说，这是我们推荐的二期剂量，100毫克。我向你展示了药代动力学幻灯片。如果你使用100毫克的吉罗达司群，其暴露量比我们低几倍，但仍然是最高的，是Tyradeserin（泰拉司群）。
如果你给予100毫克，它实际上看起来与帕泽司琼非常相似。而且它在分子层面是一种完全拮抗剂。是一种非常有效的分子。问题是当你降低三倍剂量时，你就超出了能够一直抑制受体的范围。
他们在突变型患者中显然有令人信服的活性。我认为仅这一点就有合理的可能性驱动疗效，因为突变型患者占40-50%，且对突变型患者的效果非常显著。
因此，我认为罗氏将其成功概率定为50%是合理的。我认为这个范围是合理的。因此，他们有合理的可能性在Persevera试验中取得成功。
我们希望他们成功，因为所有投资者都会想，等等，帕泽司琼看起来更好。它与瑞博西尼联合使用，这是医生无论如何都想给予的药物。这将非常好。无论Persevera试验结果如何，这都是事实。但人们会想把它们归为一类。
因此，我们相当乐观。我认为数据支持这一点。我的意思是，他们是这么说的。我认为这是相当可信的。看他们的数据，我们也有同样的感觉。
Serena 4试验，这么说吧，与阿斯利康的Camazesserin（卡马泽司群）的试验设计非常相似，这是一种毒性非常大的分子。是这类药物中毒性最大的。因此，他们的剂量无法超过75毫克。
现在，如果你去看我们的数据。最底部的氟维司群旁边的那个，就是gammaztirant（伽马泽司群）。所以这是有问题的。
再次强调，更多的治疗选择对患者是有益的。我们希望它能成功。我们认为Turvetserin（图尔维司群）有更好的机会。阿斯利康目前预测Serena 4试验将在下半年读出结果。
被问到的下一个问题是关于我们的心动过缓发生率。我们的心动过缓发生率在低个位数范围内，而且无论你是否给予药物，发生率都相同。
因此，我们一直给予全剂量。我们不降低剂量。我们的剂量是90毫克，你会看到我们也研究了120毫克。暴露量相同，而且比其他任何药物都高得多。
因此，发生率在低个位数百分比。是一级。我们没有观察到与瑞博西尼联合使用时QT间期延长的增强。
这是一个大问题。瑞博西尼比帕博西尼更难联合使用，显然心动过缓发生率是罗氏降低剂量的原因，不是作为单药治疗。他们使用100毫克时耐受性相当好。但在与帕博西尼联合使用时，他们通过未知机制观察到心动过缓增强。
因此，心动过缓对我们单药治疗或联合治疗来说都不是什么大问题，我应该说。到目前为止，在全剂量下，我们与帕博西尼、瑞博西尼、阿培利司、依维莫司联合使用。这些数据我们尚未公布，但我们可以公布。但都已完成。联合使用效果良好。正如我提到的，我们正在进行与我们的Cat 6抑制剂OP3136的联合用药试验。
有趣的是，我们将很快开始与辉瑞的CDK4选择性分子atoraciclib（阿托拉西利布）的剂量递增和联合用药试验，这是我们最近宣布的一项合作。我们将能够生成数据，可能不会公开，但我们和辉瑞会在明年上半年获得。
是的，非常感谢你的提问。我还有一个关于明年Cat 6更新的快速问题。是的，这是一个令人兴奋的新资产和靶点。你对这些数据有什么期望？
是的，这将主要是一期数据。因此，主要是单药治疗和单药剂量递增数据。因此，将分享非常清晰的药代动力学、耐受性数据，提醒你辉瑞分子观察到的主要毒性是一种不常见的毒性（对于表观遗传靶点而言），称为粘膜炎（Visquesia）。这会给患者带来不适。但往往不是剂量限制性的。
他们观察到的另一种毒性是血细胞减少。因此，从血细胞减少的角度来看，我们希望通过排除Cat 5和Cat 8来在一定程度上减轻这种毒性，我们将有数据分享这一点。
单药疗效并不是那么令人印象深刻。在乳腺癌中，缓解率在个位数，高个位数。我们将展示我们的数据。
有趣的是，我认为人们会发现有趣的是，我们的单药治疗不仅仅针对乳腺癌。我们确实有ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，但我们也有去势抵抗性前列腺癌和肺癌患者，因为我们在临床前观察到这些适应症中有活性。我们在卵巢癌中也观察到了很好的活性。那里的标准治疗非常复杂，我们决定如果我们决定进入该领域，会推迟。
但我们确实有另外两种组织学类型的患者，所以我们也会展示这方面的数据。
氟维司群联合用药的数据正在进行中，对吧？我们尚未确定MTD，但我们已经进行了足够的剂量水平。辉瑞展示的是在乳腺癌中缓解率在高个位数。但当他们与氟维司群联合使用时，缓解率上升到。
因此，这方面的数据还为时过早，因为联合用药试验刚刚开始，但我们会展示我们所拥有的数据。我认为我们还不会有太多帕泽司琼联合用药的数据。
这才刚刚开始。所以，五个月或六个月的时间并不长，但我们会展示我们所拥有的数据。
好的。还有其他问题吗？我没有看到在线有问题，那么。
好的，谢谢大家。祝大家会议余下的时间愉快。