Sean Bohen（总裁兼首席执行官）
Clara Dunn（杰富瑞）
好的。各位早上好。感谢大家的参与。欢迎参加我们在伦敦举行的杰富瑞医疗健康会议。我叫Clara Dunn，是杰富瑞的生物技术分析师之一。坐在我旁边的是奥莱玛制药公司的总裁兼首席执行官John Bohen。欢迎您。
谢谢Clara。感谢有机会谈论奥莱玛。
太好了。那么，或许我们可以先请您简要介绍一下奥莱玛、你们的主要资产以及在乳腺癌领域的愿景？
当然可以。奥莱玛是一家专注于为乳腺癌患者提供更好治疗方案的公司。我们通过重点关注乳腺癌的主要亚型来实现这一目标——雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌。这约占乳腺癌病例的70%。这种乳腺癌的主要生长和增殖信号是通过雌激素受体传递的。我们的主要分子PAL Z Estran针对这一信号，它是一种完全雌激素受体拮抗剂，这意味着它能够通过占据受体并关闭其转录活性，从而完全阻断这种生长和增殖信号。
该分子正在进行两项三期关键试验，第一项是Opera01试验，针对二线和三线治疗场景。这是一项单药疗法与单药标准治疗的对比试验，针对的是先前接受CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的患者。该试验的结果将于2026年下半年公布，也就是大约一年后。第二项试验同样在进行中，但进展稍慢，即Opera 02试验，针对一线治疗场景——一线转移性治疗场景。这将是患者被诊断为转移性或晚期雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌后接受的首个治疗方案。该试验采用PAL Z Estran与ribociclib（即Qiskali，一种CDK4/6抑制剂）联合用药，对照组是该治疗线的现有标准治疗方案，即Qiskali联合芳香化酶抑制剂。这项试验将需要更长时间，最早可能在2028年底公布结果，但我们会随着时间推移更新相关信息。基于我们预期会相当快速的入组情况，以及后续事件的累积，我们还有另一项临床资产。
OP 3136，这是一种Cat 6抑制剂，目前正在进行单药疗法以及与内分泌治疗（氟维司群和palazztrin）联合用药的一期试验，目前正在招募患者。在单药疗法中，除乳腺癌外，它还在去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌中进行研究。该试验一期部分的首批结果可能会在2026年上半年末公布。
首先，我想从罗氏的数据开始。昨天，显然大家对这些数据非常兴奋。那么，您能否谈谈这些数据对整个领域以及对奥莱玛意味着什么？
是的，您指的是罗氏关于Ledera试验的公告。我们尚未看到具体数据，我认为还需要几周时间，我想圣安东尼奥乳腺癌大会会首先公布。我认为重要的是要谈谈这项试验的内容。这是一项针对他们下一代抗雌激素疗法Geradestrin的试验，试验场景是中高危辅助治疗场景，采用单药疗法与单药内分泌标准治疗（芳香化酶抑制剂或他莫昔芬）的对比。正如我所说，我们还没有看到数据，但他们宣布试验结果为阳性，Geradestrin在无病生存率方面有改善，并且这是在中期分析时得出的结论。
在这方面有点令人惊讶，因为我们原本预计大约一年后才能听到Ledera试验的消息，但现在昨天就公布了。如前所述，我们尚未看到数据。通常中期分析不会分配太多统计效力，这意味着要达到终点，疗效边界往往会设置得相当高。所以我的推测是试验设计就是这样的，但希望在圣安东尼奥乳腺癌大会上我们能获得更多见解。您问到了影响，我还没说到这一点。所以这里的影响是，这是一个有趣的患者群体——ESR1野生型（即非突变型）雌激素受体内分泌敏感人群。这与我们Opera 02试验中的患者群体非常相似。这些患者尚未表现出对内分泌治疗或内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的耐药性。因此，这表明这些下一代分子在野生型、内分泌敏感的场景中确实具有显著疗效。
您最近还在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了更新的1/2期River Convo数据，显示在ESR突变亚组和ESR1野生型人群中均有活性。那么能否请您详细介绍一下这些数据的关键发现，以及您从ESMO会议上的医生和研究人员那里听到了什么反馈？
是的，我们确实看到了一些结果。我们公布的是与ribociclib联合用药的二期数据，而这种联合用药正是Opera 02试验中测试的方案。然而，正如我提到的，Opera 02试验针对的是一线治疗场景，即95%可能为内分泌敏感且野生型的患者群体。而我们在ESMO上公布的数据是针对接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，这是野生型和突变型的混合群体，并且其中的野生型群体也有所不同，因为他们已经表现出相对的内分泌耐药性。所以我们能够展示的结果相当有趣，这确实是在该场景中观察到的最佳数据。总体而言，我们观察到ESR1突变型患者的无进展生存期约为一年，稍好一些，约为14个月。而在ESR1野生型患者中，我们观察到了超过9个月，接近10个月的无进展生存期。这与迄今为止公布的数据相比非常有利。在同一场会议上，罗氏公布了Avera试验的数据，即依维莫司联合氟维司群，他们在野生型患者中观察到约5.5个月的无进展生存期，在突变型患者中观察到9个月，但对照组显示的是5.5个月。因此，他们的疗效仅在突变型患者中体现，而即使在突变型患者中，我们观察到的疗效也比他们更好。
希望我刚才听清楚了。在ESMO会议上，您刚才提到了罗氏的另一个相关数据集。能否分享一下您对该数据集的看法，以及是什么让您的药物能够在两种人群中都显示出活性？
是的，这是个很好的问题。我想罗氏可能在隔壁房间开会，所以他们可能不想让我现在谈论这个。我之前在罗氏工作过。PAL Z Estran与许多下一代SIRD分子的区别在于，它是一种完全雌激素受体拮抗剂，而SIRDU不是，Peptogestrin不是，罗氏的分子Geradestrin是完全雌激素受体拮抗剂。然而，他们无法维持推荐的二期剂量（100毫克/天），之所以将剂量降至30毫克，是因为在与palbociclib联合使用时观察到心动过缓。Palbociclib是他们一线治疗中的联合CDK抑制剂。在Persevera试验（他们与palbociclib联合使用的一线试验）中。而我们能够以全剂量（90毫克）与多种分子（palbociclib、ribociclib，这是Opera 2试验中的方案，alpelisib、依维莫司）联合使用。我们正在测试辉瑞的CDK4分子atormaciclib，并且即将与我们的Cat 6抑制剂OP3136联合使用。因此，对雌激素受体生长和增殖信号的完全抑制，既来自于这种完全雌激素受体拮抗剂的特性，也来自于更高的暴露量和受体占有率。
显然，罗氏也计划在2026年第一季度公布他们的一线数据。那么能否谈谈这些数据的影响，以及对奥莱玛可能有什么意义？
是的，我认为Ledera数据对Persevera试验和我们的OPERA试验都有积极影响，因为它们都针对野生型内分泌敏感人群。我认为重要的是要考虑我们在一线治疗场景中看到的机会。目前全球CDK4/6抑制剂市场约为150亿美元，我们预计到2030年（我们开始获得数据并可能上市的时间），这一市场可能会增长到150亿至200亿美元。这是一个非常大的市场机会，存在巨大的未满足需求。正如我提到的，Persevera试验（一线）和辅助治疗场景都是针对野生型内分泌敏感人群。罗氏表示，他们有充分的理由相信Ledera试验增加了Persevera试验成功的可能性。我们认为，基于您提到的ESMO数据（在接受一种或两种先前CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者中，无进展生存期超过一年），我们Opera 2试验的成功概率非常高，而六个月是该领域的基准。另一种分子在该领域的概念验证进一步增强了我们的信心。
好的，希望我刚才听清楚了，因为噪音有点大。那么，回到您的关键试验，单药治疗试验的结果很快就会公布，可能是明年。能否帮助我们定义明年的成功标准是什么，以及有哪些因素支持您的信心？
是的。我以为刚才安静了一会儿，但现在我确信隔壁是礼来的会议。Opera 01试验研究的是接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的患者。正如我提到的，这些肿瘤已经表现出内分泌耐药性。肿瘤产生耐药性最常见的机制是什么？它们会突变雌激素受体并将其激活，这就是ESR1突变亚群。我们知道这类药物在该亚群中已确立活性。
基于我们二期数据中该人群7.3个月的无进展生存期（而其他药物仅为四五个月），我们认为凭借我们的完全拮抗作用以及更好的暴露量和占有率，我们有真正的机会做得更好。这将在Opera 02试验中进行测试。此外，我们试验的设计不是研究意向治疗人群，而是分别研究ESR1突变型和ESR1野生型人群。这才是相关的，监管机构和处方医生都会这样看待。在ESR1野生型人群中，我们将是唯一能够展示单药疗效的公司。基于二期数据中观察到的5.5个月（请记住，迄今为止没有人在该人群中观察到任何活性），我们认为我们有很大的机会实现该场景所需的至少两个月的无进展生存期延长。
好的，希望我听清了这部分。那么，突变型和野生型人群在监管考虑中是否具有独立的统计效力？
由于我们将两者都作为主要终点，因此统计设计确保了对这两个人群都有足够的效力。
好的。那么转向您的一线联合用药试验Opera 02，选择联合用药伙伴的 rationale是什么？显然，目前市场上有三种获批的CDK4/6抑制剂。
是的。我们首先研究了palbociclib（IBRANCE）的联合用药，并公布了相关数据，该联合用药在全剂量下耐受性良好，无毒性增强。与此同时，我们与诺华合作研究ribociclib，而此时整个标准治疗格局开始发生变化。这种变化是由于MONALEESA试验以及PALOMA试验、MONARCH试验公布了生存数据，而只有ribociclib在三项试验中均显示出具有统计学意义的生存获益，绝对生存获益约为一年，这对患者来说显然是非常显著的获益。因此，标准治疗正在向Kisqali（ribociclib）转变，在新开始治疗的患者中尤其如此。因此，我们决定优先考虑ribociclib联合用药，而非palbociclib联合用药。当然，Opera 2试验得到了我们与诺华正在进行的临床试验合作供应协议的大力支持，诺华为该试验提供所有ribociclib。
您还与辉瑞就CDK4抑制剂达成了另一项临床试验合作供应协议。能否也谈谈这项合作，以及是什么促成了这项合作？
是的，我认为合作的驱动力对双方来说是不同但互补的。先从我们的角度来看，我们一直在关注PAL Z Estran的潜在生命周期。目前标准治疗是CDK4/6抑制剂，我们为此做好了充分准备。问题是接下来会是什么？我们确实认为辉瑞的CDK4选择性分子atormaciclib有潜力改变这一标准治疗格局。其理论基础是，通过剔除CDK6并降低中性粒细胞减少症（他们已证明能够做到这一点），可以更强烈地靶向CDK4，从而可能获得更好的疗效。他们最近在ESMO上公布的数据虽然样本量不大，但在这方面看起来相当有趣。因此，对我们来说，思考PAL Z Estran的生命周期将走向何方是很有意义的。对辉瑞来说，多年来他们一直对下一代内分泌治疗表现出兴趣，他们之前与AstraZeneca有合作，但该合作已终止。现在，他们的主要资产atormaciclib正与PAL Z Estran联合使用，后者已显示出良好的联合用药特性。我们希望展示与atormaciclib的联合用药效果，目前入组正在进行中，合作相关数据将于明年上半年公布。我们非常希望，根据观察到的结果，这可能会产生另一个一线试验机会，以将生命周期延长至新的标准治疗。
由于您在一线联合用药和二线治疗场景都有关键试验，能否谈谈奥莱玛在乳腺癌这两个场景中的具体市场机会？
好的。正如我之前提到的，一线治疗场景目前的全球市场机会约为100亿至150亿美元，我们预计随着时间推移，这一数字可能会有所增长，主要原因是要取得成功，必须具有更长的无进展生存期，也就是说患者将接受更长时间的治疗，这必然意味着市场规模会更大。二线和三线治疗场景，我们认为仅在美国就有约50亿美元的市场机会。目前，在ESR1突变型患者（占40%至50%）中已有几种获批药物，我们认为这部分约为20亿美元的机会。而野生型患者群体目前没有任何获批药物，这正是我们明年下半年Opera 01试验结果公布后有机会进入的市场，从而可能获得整个50亿美元的机会。
我还想简要谈谈您的Cat 6抑制剂。能否给我们介绍一下您的Cat 6抑制剂的背景，以及它与辉瑞的Cat 6抑制剂有何不同？我们最近也看到了他们公布的一些数据。
是的，这里要归功于辉瑞，他们确实是第一个在临床中针对这一靶点的公司，并真正验证了Cat 6这一靶点。Cat 6是一种表观遗传靶点，我们的分子名为OP3136。相似之处在于，我们的分子和辉瑞的分子都靶向Cat 6a、Cat 6b和Cat 7。在辉瑞达到的暴露量下，他们的分子还会抑制Cat 5和Cat 8。我们已经减少了这方面的抑制作用，在我们的临床前模型中，我们认为这对疗效并不重要，但可能会导致毒性。这里的毒性主要有两种形式：味觉障碍（味觉改变），这对患者来说是不便，但不是剂量限制性的；以及血细胞减少症，这可能是剂量限制性的，显然也会限制潜在的联合用药。我们希望通过减少对Cat 5和Cat 8的抑制，能够在一定程度上减轻这种毒性。这是一个临床问题，我认为明年上半年末我们公布数据时，将能够对此有所了解。
需要补充的是，所有靶向药物都与内分泌治疗联合使用，不会单独使用。目前辉瑞使用的标准内分泌治疗是氟维司群，这是一种大容量注射剂，我们知道它的活性有限，主要是由于其较差的药代动力学和生物利用度。我们的临床前数据表明，包括辉瑞分子在内的良好靶向药物与最佳内分泌药物联合使用时效果更好，而PAL Z Estran显著增强了这种活性。现在，辉瑞和我们是唯一能够进行Cat 6抑制剂与PAL Z Estran联合用药的公司，目前1/2期试验的入组正在进行中。
关于您提到的明年的数据，能否帮助我们设定预期？我们明年应该从这些数据中看到什么？
是的，主要是一期剂量递增数据。目前进展顺利，有很多关注，入组情况良好，我们尚未确定最大耐受剂量。因此，您将看到药代动力学数据、一些初步的单药疗效数据，以及多个剂量水平的安全性数据。这也涉及到您之前问到的差异化问题，特别是血细胞减少症。我认为在氟维司群联合用药方面，我们可能会有一些数据公布。我们如何进行联合用药，可能会有非常早期的疗效数据和早期队列的PAL Z Estran联合用药数据，我认为这才刚刚开始，可能数据相当有限，后续更新会有更多数据。但我认为药物特性和早期耐受性将会非常良好。
那么我们应该如何看待Cat 6抑制剂的整体机会，以及您是否会考虑其他适应症？展望未来，在一期数据之后，您计划以多快的速度推进该项目？
好的，我将分为两部分：雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌和其他适应症。对于雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，这是一个已验证的靶点。辉瑞的分子与氟维司群联合使用，在接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的患者中，观察到约38%的缓解率，这是令人印象深刻的。我认为我们会等待PAL Z Estran联合用药的安全性和初步疗效数据，因为这可能是一个显著的差异化因素——能够与PAL Z Estran联合使用。这将引导我们做出决策：您会将其定位在何处？转移性乳腺癌的治疗目标是尽可能长时间地推迟化疗，理想情况下，通过口服靶向治疗来实现，因为这对患者的生活质量非常有益。PAL Z Estran是一种每日口服药物，3136也是一种每日口服药物，因此有机会实现这一目标，用于接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者。在单药治疗部分的试验中，我们还测试了另外两种肿瘤类型：去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌，因为我们在临床前疗效模型（不是小鼠异种移植模型）中观察到这些肿瘤类型有活性。我们将在一期试验中观察是否产生信号，以决定是否继续在这些领域研究。显然，对于前列腺癌，联合抗雄激素治疗的方法将与乳腺癌中联合内分泌治疗的方法非常相似；对于非小细胞肺癌，我们还不太确定联合用药方案。我们在卵巢癌中也观察到了活性，但那里的标准治疗非常复杂，因此我们选择不纳入，但如果我们走出乳腺癌领域，这可能会成为3136生命周期中的一部分。
太好了。明年有很多令人兴奋的里程碑，我们都非常期待。非常感谢John的参与，也感谢所有听众今天的参与。对于噪音问题表示歉意，希望大家在会议的剩余时间里过得愉快。